Основные виды действия сердечных гликозидов

• Положительное инотропное действие (увеличение силы сердечных сокращений).

• Положительное тонотропное действие (снижение размеров дилатированного сердца).

• Отрицательное хронотропное действие (снижение частоты сердечных сокращений).

• Отрицательное дромотропное действие (снижение проводимости в проводящей системе сердца).

• Положительное батмотропное действие (повышение возбудимости волокон Пуркинье и кардиомиоцитов).

Механизм положительного инотропного действия СГ связан с блокадой фермента Na⁺/К⁺-АТФ-азы. Сердечные гликозиды связывают SH-группировки Na⁺/К⁺-АТФ-азы, что приводит к повышению концентрации Na⁺ в кардиомиоцитах. Увеличение концентрации внутриклеточного Na⁺ приводит к снижению выхода Са²⁺ из кардиомиоцитов. Кроме того, повышение содержания Са²⁺ в цитоплазме является результатом активации выхода Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума и входа через потенциалзависимые кальциевые каналы цитоплазматической мембраны. Увеличение концентрации внутриклеточного Са²⁺ приводит к увеличению сопряжения актина и миозина и повышению силы сердечных сокращений. Сердечное сокращение становится более сильным и более коротким, что, однако, ограничивает использование СГ при митральном стенозе.

При этом следует отметить, что мощное положительное инотропное действие СГ развивается при использовании достаточно высоких доз (для дигоксина > 0,375 мг/сут), что потенциально опасно из-за риска развития интоксикации и является предиктором отрицательного влияния на прогноз больных с ХСН.

Механизм отрицательного хроно- и дромотропного действия СГ связан, в основном, с активацией парасимпатической нервной системы. В результате увеличения силы сердечных сокращений кровь во

время систолы с большей силой выбрасывается в аорту, что приводит к активации барорецепторов дуги аорты и рефлекторной активации центров блуждающего нерва. Следствием этого является снижение ЧСС и проводимости атипичных волокон сердца. Кроме того, не исключается и прямое ваготоническое действие СГ. Отрицательный хронотропный эффект сдерживает применение СГ при выраженной брадикардии и при недостаточности клапанов аорты (увеличение перегрузки сердца объемом).

Механизм положительного батмотропного действия также связан с блокадой Na⁺/К⁺-АТФ-азы. В результате в волокнах Пуркинье и кардиомиоцитах увеличивается содержание Na⁺ и Ca²⁺, что приводит к снижению трансмембранного потенциала и критического уровня деполяризации. Поэтому медленная диастолическая деполяризация быстрее достигает критического уровня и возникает внеочередное сокращение - экстрасистола. Этот эффект проявляется преимущественно в субтоксических дозах СГ или при гипокалиемии или гиперкальциемии.

СГ усиливают и укорачивают систолу, удлиняют диастолу. Результатом положительного инотропного действия будет увеличение сердечного выброса, ударного и минутного объемов, уменьшение конечного диа- столического давления. Снижается выраженность застойных явлений, за счет улучшения гемодинамики почек увеличивается диурез.

При ХСН положительное влияние СГ обусловлено не только и не столько положительным инотропным действием, а прежде всего экстракардиальными эффектами (понижение активности САС и РААС, нормализация барорефлекторных механизмов регуляции сердечной деятельности). Чаще всего препаратом выбора при ХСН является дигоксин, обладающий оптимальными фармакодинамическими свойствами и достаточно полно оцененный в клинических исследованиях.

Согласно современным представлениям, дигоксин должен применяться в малых дозах - до 0,25 мг/сут, а при массе тела более 80 кг - до 0,375 мг/сут, когда он действует преимущественно как нейрогормональный модулятор и оказывает слабое положительное инотропное действие, не провоцируя развитие нарушений сердечного ритма.

При наличии почечной недостаточности суточная доза дигоксина должна быть уменьшена пропорционально снижению клиренса кре- атинина (в этом случае возможно применение дигитоксина). У пожилых больных суточные дозы дигоксина должны быть снижены до 0,0625-0,125 мг (¹/₄-¹/₂ таблетки в сутки).

При мерцательной аритмии дигоксин является средством первой очереди благодаря его способности снижать атриовентрикулярную проводимость и ЧСС.

Для контроля эффективности и безопасности применения препарата необходимо перед каждым последующим изменением дозы про- водить ЭКГ-исследование. В случае появления признаков передозировки в качестве поддерживающей дозы выбирается предыдущая.

Основные сведения по фармакокинетике СГ представлены в табл. 3.7.

Показателями оптимально проводимой терапии СГ является субъективное улучшение состояние пациента, уменьшение размеров за- стойной печени и отеков, увеличение диуреза, повышение толерантности к физической нагрузке.

Наибольший клинический эффект сердечные гликозиды оказывают у больных с ХСН при низкой фракции выброса (менее 25%), больших размерах сердца (кардиоторакальный индекс более 55%), неишемической этиологии ХСН. Хороший результат достигается при комбинировании сердечных гликозидов с β-адреноблокаторами, при котором лучше контролируется ЧСС, снижается риск развития опасных для жизни желудочковых аритмий и уменьшается опасность обострения коронарной недостаточности.

Длительное применение сердечных гликозидов может привести к их передозировке вследствие кумуляции, особенно у женщин. Этому может способствовать ряд факторов:

1. Гипокалигистия, наблюдающаяся при миокардитах, ИБС и

ХСН.

2. Гипокалиемия, развивающаяся при ХСН, применении диуретиков и глюкокортикоидов.

3. Почечная и печеночная недостаточность, приводящие к нарушению биотрансформации и элиминации СГ.

4. Одновременное применение адреномиметиков (дофамин, адреналин, эфедрин), ингибиторов фосфодиэстеразы (теофиллин), антикоагулянтов (гепарин), противоаритмических средств (хинидин, дифенин), β-адреноблокаторов.

5. Уменьшение размеров функционирующего миокарда (острый период ИМ, миокардит, кардиомегалия).

Интоксикация сердечными гликозидами проявляется целым рядом симптомов. Со стороны ЖКТ могут наблюдаться тошнота, рвота, боли в области эпигастрия. Эти проявления связаны с прямым раздражающим действием препаратов на слизистую оболочку ЖКТ и активацией дофаминовых DA2-рецепторов триггерной зоны. Со стороны сердца может быть брадикардия, атриовентрикулярная блокада, желудочковая экстра-

Таблица 3.7.Фармакокинетика сердечных гликозидов, применяемых при хронической сердечной недостаточности

Примечание:* - при внутривенном введении; ** - при пероральном применении.

систолия. В токсической фазе возможно появление политопных желудочковых экстрасистол на фоне тахикардии, изменение вольтажа ST.