Тест рисования часов пациентки А., 70 лет

МРТ головного мозга: лакунарный инфаркт в области скорлупы слева в подострой стадии, множественные «старые» лакунарные очаги с двух сторон в подкорковых базальных ганглиях и внутренней капсуле, перивентрикулярный лейкоареоз. Умеренная диффузная церебральная атрофия.

Диагноз: ишемический инсульт в бассейне левой средней мозговой артерии. Синдром постинсультной сосудистой деменции легкой степени выраженности.

В приведенном случае о синдроме деменции свидетельствуют полифункциональный характер когнитивных нарушений (нарушения памяти, регуляции деятельности, обобщений), неполная самостоятельность пациента в повседневной жизни. О сосудистой природе деменции свидетельствуют формирование данного синдрома в первые несколько месяцев после инсульта, а также нейропсихологические особенности имеющихся расстройств, а именно преобладание нарушений лобного характера (расстройства регуляции произвольной деятельности, поведенческая неадекватность) над нарушениями памяти. Данные МРТ также свидетельствуют в пользу сосудистой этиологии нарушений: имеются последствия ранее перенесенных инфарктов мозга, лейкоареоз, церебральная атрофия носит диффузный характер. Детальный расспрос родственников свидетельствует, что когнитивные нарушения имелись до инсульта, однако были выражены в меньшей степени. Вероятно, острое нарушение мозгового кровообращения привело к декомпенсации ранее существовавшего когнитивного дефекта.

Смешанная деменция

Под смешанной деменцией (СмД) понимается деменция, развивающаяся при сочетании сосудистого и первичного дегенеративного (чаще альцгеймеровского) поражения головного мозга. Впервые данное состояние было описано в 1960-х годах как «сенильная смешанная деменция». В дальнейшем коморбидность и взаимоотношения сосудистого и дегенеративного поражения головного мозга у пожилых пациентов с деменцией многократно обсуждались в литературе. В последнее время термин СмД подвергается критике и предлагается использовать название «болезнь Альцгеймера с цереброваскулярным заболеванием» [7, 32, 38, 39]. Однако и он не совсем точен, так как могут быть сочетания и других нейродегенеративных заболеваний (например, деменции с тельцами Леви, болезни Паркинсона и др.) с цереброваскулярным заболеванием.

На сегодняшний день установлено, что острая и хроническая сосудистая мозговая недостаточность не только приводят к формированию СоД, но и являются факторами риска дегенеративного процесса. С другой стороны, деменция, развивающаяся на фоне сосудистой мозговой недостаточности, часто имеет нейродегенеративную или смешанную природу. Многочисленные исследования свидетельствуют об увеличении риска развития БА после инсульта или транзиторных ишемических атак [2, 30, 35]. Было установлено, что риск возникновения постинсультной деменции выше у тех пожилых больных, у которых до инсульта отмечалась атрофия медиальных отделов височных долей [7, 35]. Кроме того, у пациентов, перенесших транзиторные ишемические атаки, последующее снижение когнитивных функций достоверно коррелирует со степенью церебральной атрофии, но не с наличием клинически «немых» инфарктов на МРТ.

Несмотря на длительное время, прошедшее с момента первого описания СмД, ее дефиниция продолжает оставаться противоречивой. Существуют несколько методологических подходов к определению данного вида тяжелых когнитивных нарушений. Согласно мнению ряда специалистов [38], смешанный характер деменции может обсуждаться только в случае сочетания выраженного сосудистого и выраженного дегенеративного поражения головного мозга, каждое из которых в отдельности достаточно для постановки диагнозов БА и СоД соответственно. По мнению других экспертов [29], СмД представляет собой клинически манифестную БА с сопутствующей цереброваскулярной патологией независимо от вклада последней в формирование клинического синдрома деменции. Третья группа авторов [34] предлагает называть смешанной такой вариант деменции, который формируется в результате взаимодействия дегенеративного и сосудистого процесса; при этом каждый в отдельности патологический

Рис. 3.3. Взаимосвязь БА и цереброваскулярного заболевания.

процесс не выражен в той степени, чтобы самостоятельно вызывать деменцию. С нашей точки зрения, термин «смешанная деменция» применим в тех случаях, когда в формировании когнитивных нарушений принимают участие как нейродегенеративный, так и сосудистый процесс. При этом клинический анализ выявляет качественные особенности когнитивных и других нервно-психических нарушений, характерные как для дегенеративного, так и для сосудистого заболевания. При сочетании БА с сердечно-сосудистыми заболеваниями, не формирующими доказанных клинически значимых сосудистых когнитивных нарушений, можно говорить о БА с цереброваскулярными расстройствами (инсультом, хроническими нарушениями мозгового кровообращения) (рис. 3.3).

Эпидемиология. Данные о распространенности СмД существенно варьируют в зависимости от выборки пациентов, методов исследования и используемых диагностических критериев данного патологического состояния. Однако не вызывает сомнения, что СмД относится к наиболее распространенным этиопатогенетическим вариантам деменции в пожилом возрасте.

Прижизненно до 10–15 % деменций в пожилом возрасте диагностируются как СмД. В то же время, по данным морфологических методов исследования, распространенность СмД еще более велика. Согласно результатам клиникоморфологических сопоставлений, выполненных в конце 1990-х — начале 2000-х годов в странах Северной Америки и Западной Европы, у 50 % пациентов с прижизненным диагнозом БА при аутопсии выявляются признаки цереброваскулярной недостаточности. Распространенность цереброваскулярного поражения при БА достоверно превышает встречаемость сосудистой мозговой недостаточности у недементных пациентов, которая, по данным тех же исследований, составляет около 33 %. У пациентов с прижизненным диагнозом СоД признаки нейродегенеративного процесса встречаются еще более часто — до 77 % случаев. На основании приведенных данных высказывается мнение, что СмД может быть ведущей по частоте встречаемости формой деменции в пожилом возрасте [16, 22, 28].

Механизмы формирования СмД. Столь высокую распространенность СмД невозможно объяснить случайным сочетанием двух заболеваний. По мнению большинства исследователей, не следует рассматривать СмД как результат параллельного и не зависящего друг от друга развития БА и сосудистой мозговой недостаточности. Высокая коморбидность двух самых распространенных нозологических форм деменции обусловлена общностью факторов риска и некоторых патогенетических механизмов БА и СоД [30, 31].

Общие факторы риска БА и сосудистой мозговой недостаточности:

• пожилой и старческий возраст;

• носительство гена апоЕ4;

• артериальная гипертензия;

• атеросклероз;

• ишемическая болезнь сердца;

• кардиальные аритмии;

• гиперлипидемия;

• гипергомоцистеинемия;

• курение;

• ожирение;

• гиподинамия.

Как БА, так и цереброваскулярная недостаточность развиваются преимущественно в пожилом и старческом возрасте, который является самым сильным фактором риска указанных заболеваний. Одновременное наличие нескольких заболеваний у пожилого человека не исключение. Напротив, среднестатистический пожилой человек имеет от 3 до 5 хронических заболеваний. Однако высокая коморбидность БА и цереброваскулярных расстройств объясняется не только возрастом пациентов. Указанные патологические процессы объединяют также общие генетические факторы и связь с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Общим генетическим фактором риска БА и цереброваскулярной недостаточности является аллель апоЕ4 [17, 29, 30]. Данный патологический ген достоверно чаще встречается у пожилых больных с БА по сравнению со здоровыми сверстниками. Частота встречаемости аллеля апоЕ4 также выше у больных с ишемической болезнью сердца, атеросклерозом. У гомозиготных носителей по данному аллелю вероятность развития острой кардиальной ишемии в 9 раз превышает среднестатистическую. Установлено также, что наличие апоЕ4 в несколько раз увеличивает риск развития деменции после инсульта. В работе L. Bronge и соавт. [17] было показано, что у гомозиготных носителей по апоЕ4 отмечается более массивное поражение глубинных отделов белого вещества, выявляемое при МРТ головного мозга, чем у людей с другим генотипом.

Артериальная гипертензия в среднем и пожилом возрасте является доказанным фактором риска развития БА [29, 31]. С помощью морфологических методов исследования показано, что хроническая неконтролируемая артериальная гипертензия способствует развитию нейродегенеративных изменений, Максимально выраженных в височно-затылочной области. Взаимоотношения между БА и артериальным давлением имеют сложный характер. Так, как повышенное, так и пониженное АД могут оказывать неблагоприятное воздействие на течение нейродегенеративного процесса.

Следует отметить, что нейродегенеративные изменения, в свою очередь могут влиять на уровень артериального давления. Так, артериальная гипертензия при БА может носить вторичный характер по отношению к нейродегенеративному процессу. Известно, что при БА отмечается отложение амилоидного белка в сосудистой стенке, что ведет к снижению церебрального кровотока, и для поддержания его на нормальном уровне повышается системное АД.

Церебральный атеросклероз также является доказанным фактором риска возникновения БА. О влиянии атеросклеротического процесса на риск развития дегенеративного процесса свидетельствует исследование R.M.Kalaria и соавт. [29]. Указанные авторы у 80 % пациентов с БА при патоморфологическом исследовании обнаружили различной степени выраженности атеросклеротические изменения аорты, что было достоверно выше, чем среди сверстников без БА. В Роттердамском исследовании 284 пациента с деменцией и 1698 без деменции наблюдались в течение 3 лет. У них оценивали уровень атеросклероза, определяли наличие мерцательной аритмии, проводили нейропсихологическое и МРТ исследования. Было выявлено, что атеросклероз и мерцательная аритмия достоверно чаще встречались как у пациентов с цереброваскулярным заболеванием, так и с БА, а выраженность атеросклероза коррелировала с выраженностью деменции [27].

Повышение уровня гомоцистеина в сыворотке крови относится к сосудистым факторам риска. На фоне гипергомоцистеинемии возрастает риск тромбозов, окклюзирующих поражений сосудов и инсульта. В последнее время было показано, что гипергомоцистеинемия выявляется как при СоД, так и при БА, и приводит к активации механизмов воспаления, амилоидогенезу и микроваскулярным расстройствам [2, 28].

Обсуждаются два основных механизма, по которым наличие сердечно-сосудистых заболеваний увеличивает вероятность развития не только цереброваскулярной недостаточности, но и БА: уменьшение «церебрального резерва» и непосредственное влияние церебральной ишемии и гипоксии на течение нейродегенеративного процесса.

Известно, что при БА дегенеративный процесс долгие годы остается бессимптомным. Начальные признаки БА, такие как сенильные бляшки в структурах гиппокампового круга и глубинных отделов височных долей головного мозга, являются регулярной патоморфологической находкой у клинически здоровых пожилых лиц. Предполагается, что формирование клинической симптоматики начинается лишь тогда, когда прогрессирование дегенеративного процесса ведет к истощению внутренних компенсаторных возможностей головного мозга («церебрального резерва»). Между тем наличие дополнительного цереброваскулярного поражения головного мозга существенно уменьшает церебральные компенсаторные возможности, что приводит к манифестации клинических симптомов на более ранних стадиях дегенеративного процесса. Морфологические методы исследования свидетельствуют, что наличие даже умеренного поражения головного мозга сосудистой природы заметно укорачивает бессимптомный период БА, способствует формированию синдрома деменции при относительно мягкой выраженности нейродегенеративных изменений. Так, у больных с одинаковой степенью выраженности деменции меньшая представленность альцгеймеровских изменений обнаруживается у пациентов с сосудистыми поражениями по сравнению с «чистой» БА [29, 41].

Помимо истощения «церебрального резерва» церебральная ишемия и гипоксия оказывают непосредственное ускоряющее воздействие на темп нейродегенеративного процесса. Гипоксию мозга считают одним из факторов риска развития БА у генетически предрасположенных лиц. На патогенетическую роль церебральной гипоксии при БА указывают, в частности, наблюдения за пациентами с хроническими обструктивными заболеваниями легких [7,33]. Было показано, что при данной патологии хроническая гипоксия способствует церебральному амилоидозу, который является начальным событием патогенеза БА. При этом известно, что нейроны гиппокампа наиболее уязвимы к гипоксическому повреждению.

Патогенетическая связь между хронической сосудистой мозговой недостаточностью и альцгеймеровским нейродегенеративным процессом имеет двустороннюю направленность. Выше было показано, по каким механизмам наличие цереброваскулярного поражения может запускать или ускорять развитие нейродегенеративного процесса. Однако справедливо и обратное: нейродегенеративный процесс в своем развитии закономерно приводит к формированию или утяжелению цереброваскулярной недостаточности. Как известно, при БА отложение амилоидного белка отмечается не только в паренхиме головного мозга, но и в стенках церебральных сосудов, что приводит к формированию церебральной амилоидной ангиопатии. Церебральная амилоидная ангиопатия является причиной как ишемических, так и геморрагических церебральных инсультов. Следует также отметить, что амилоидный белок обладает мощным вазоконстрикторным эффектом.

Патоморфология. Патоморфологическая картина СмД характеризуется сочетанием типичных признаков БА и цереброваскулярной недостаточности. Общепринятыми патоморфологическими маркерами БА (см. «Болезнь Альцгеймера») являются сенильные бляшки и нейрофибриллярные сплетения. При СмД данные изменения сочетаются с церебральными инфарктами Различной величины, изменениями белого вещества вследствие патологии мелких сосудов (лейкоареоз), в некоторых случаях — с геморрагиями. Крупные лобарные очаги, так же как и микроинфаркты, локализуются в основном в височных и затылочных долях головного мозга.

Изменения церебральных сосудов представлены при СмД церебральной амилоидной ангиопатией, изменениями мелких сосудов (извитость, фиблипогиалиноз), нарушением гематоэнцефалического барьера. Интересно, что на сочетание дегенеративного процесса с микрососудистыми изменениями в виде «эндотелиальной пролиферации» и «неоваскуляризации» указывал еще А. Альцгеймер в начале XX в.

Клиника. Клиническая картина СмД отражает патогенез данного патологического состояния. В структуре СмД определяются симптомы, характерные как для БА, так и для хронической сосудистой мозговой недостаточности.

Обычно СмД формируется после 65–70 лет у пациентов, длительное время страдающих артериальной гипертензией, церебральным атеросклерозом и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Облигатным клиническим проявлением СмД являются нарушения памяти, аналогичные таковым при БА. На начальных этапах патологического процесса в наибольшей степени страдает память на текущие события и недавнее прошлое, в то время как память на отдаленные события остается относительно сохранной. Качественный нейропсихологический анализ свидетельствует о связи мнестических расстройств с поражением структур гиппокампового круга. Отмечается повышенная тормозимость следа памяти интерференцией, что проявляется значительной разницей между непосредственным и отложенным от предъявления информации воспроизведением. Дополнительная организация процесса запоминания и подсказки при воспроизведении малоэффективны. Характерны также нарушения избирательности воспроизведения, что проявляется посторонними вплетениями при попытке вспомнить нужную информацию.

Свойственные БА симптомы патологии теменно-височных отделов головного мозга при СмД в большинстве случаев выражены достаточно мягко. Вероятно, это объясняется тем, что при наличии сосудистой мозговой недостаточности синдром деменции формируется на более ранних стадиях дегенеративного процесса, до развития выраженного поражения теменно-височных отделов головного мозга. Поэтому нарушения пространственной ориентации и амнестическая афазия редко встречаются при СмД, по крайней мере до развития тяжелой деменции. Тем не менее нейропсихологическое исследование обычно выявляет пространственную дисгнозию и диспраксию и недостаточность номинативной функции речи (т. е. трудности называния предъявляемых предметов).

Важной особенностью когнитивного статуса пациентов со СмД является наличие когнитивных нарушений дизрегуляторного характера, отражающих дисфункцию лобных долей голового мозга. Следует отметить, что для начальных стадий «чистой» БА когнитивные симптомы лобной дисфункции нехарактерны. Напротив, данный вид когнитивных расстройств является наиболее частым у пациентов с хронической сосудистой мозговой недостаточностью. По нашим данным, наличие дизрегуляторных когнитивных нарушений на стадии легкой и умеренной деменции является наиболее надежным признаком смешанного (сосудисто-дегенеративного) характера патологического процесса. Этот признак позволяет разделить СмД и БА с сопутствующими, но не поражающими головной мозг сердечно-сосудистыми заболеваниями. Дизрегуляторные когнитивные нарушения проявляются уменьшением активности и темпа когнитивной деятельности (брадифрения), снижением концентрации внимания, нарушением способности планирования и программирования деятельности, динамической диспраксией [7].

В эмоциональном статусе пациентов со СмД часто определяются снижение фона настроения, депрессия, эмоциональная лабильность. Двигательные расстройства представлены нарушением походки, псевдобульбарным синдромом и другими симптомами дисциркуляторной энцефалопатии (см. выше).

Диагноз. Диагностика СмД базируется на наличии у пациента деменции и одновременном присутствии клинических, инструментальных и морфологических признаков БА и цереброваскулярного поражения головного мозга. При этом различие представлений о дефиниции СмД, о котором говорилось выше, отражаются в различиях диагностических критериев данного состояния, используемых в настоящее время (табл. 3.11).

В соответствии с МКБ-10, классифицировать как СмД можно такие случаи деменции, которые одновременно соответствуют как диагностическим критериям БА, так и СоД [6].

При использовании ишемической шкалы Хачинского диагноз СмД правомочен при наличии признаков БА и цереброваскулярной патологии, недостаточных по отдельности для объяснения всей полноты клинической картины Деменции (см. Приложение 8). Этой позиции близки рекомендации Центра Диагностики и лечения болезни Альцгеймера (Alzheimer's Disease Diagnostic and Treatment Centers — ADDTC), согласно которым для постановки диагноза СмД необходимо сочетание признаков БА и сосудистого заболевания головного мозга. В соответствии с диагностическими критериями DSM-IV и NINDS-AIREN, о смешанном характере деменции можно говорить при соответствии диагностическим критериям БА и наличии клинических и/или инструментальных признаков цереброваскулярной недостаточности. При этом, в соответствии с рекомендациями NINDS-AIREN, следует избегать термина «смешанная деменция», используя вместо него термин «болезнь Альцгеймера с цереброваскулярными расстройствами».

Таблица 3.11