Влияние наркотических анальгетиков на дыхание

Угнетающее влияние наркотических анальгетиков на дыха­тельный центр было описано в 1869 г. Основной причиной на­рушения дыхания является понижение чувствительности дыха­тельного центра к двуокиси углерода. На фоне действия опиа­тов повышается порог стимулирующего действия углекислого газа на дыхание, происходит сдвиг вправо кривой, отражающей зависимость между Рсо₂ и альвеолярной вентиляцией после больших доз — и ее уплощение.

В меньшей степени изменяются рефлекторные реакции на экстероцептивные стимулы, в частности на болевую стимуля­цию, а также гипоксическая рефлекторная реакция с сосуди­стых хеморецепторов на снижение Ро₂. Нарушается произволь­ный контроль дыхательного акта.

Опиаты изменяют как ритм дыхания, так и дыхательный объем, что ведет к понижению минутной вентиляции. Частота дыхания уменьшается пропорционально дозе; в токсическом диапазоне доз отмечается нерегулярное и периодическое дыха­ние. После внутривенного, внутримышечного и подкожного введений морфина максимальное угнетение дыхания отмечается соответственно через 7, 30 и 90 мин [Jaffe J., Martin W., 1985]. Снижение минутного объема продолжается 4—5 ч.

Предрасполагают к усилению эффекта состояние угнетения, сон, при котором также происходит понижение чувствительно­сти дыхательного центра к углекислому газу (сон и опиаты обладают в этом отношении аддитивным свойством), пожилой возраст, заболевания кардиореспираторной системы (астма, хронические обструктивные заболевания легких, легочное сердце), травмы, кровопотеря, шок, ожоги. Препятствуют опиатному угнетению дыхания болевые стимулы, эмоциональный стресс, развитие толерантности.

Эффект наркотических анальгетиков обусловлен прямым влиянием на нейрональные элементы как дорсальной, так и вентральной групп бульбарного дыхательного центра. Снижа­ется чувствительность к электрическим стимулам и химическим раздражениям, например возбуждающим аминокислотам типа глутамата [Вальдман А.В., 1972; Jaffe J. et al., 1984]. Укорачи­ваются разряды инспираторных нейронов, и уменьшается их количество. Продолжительность разряда экспираторных нейро­нов возрастает при уменьшении их средней частоты [Вальд­ман А.В., 1972].

Известно, что угнетающее влияние опиатов и опиоидных пептидов на дыхание и нейроны дыхательного центра устраня­ется налоксоном или налорфином, что указывает на реализа­цию данного действия через опиоидные рецепторы. Бульбарные области, в которых идентифицируют нейрональные «единицы, связанные с дыханием», имеют высокую плотность опи­оидных рецепторов [Atweh S., Kuhar M., 1977]. Энкефалинергические нейроны присутствуют в ядре солитарного тракта, n. ambiguus и прилежащих отделах ретикулярной формации [Simantov R. et al., 1977]. Гистохимические исследования выяв­ляют места связывания δ- и μ-типов в продолговатом мозге на уровне obex [Goodman R. et al., 1980; Hassen A. et al., 1982].

В последние годы обсуждается вопрос о типах опиоидных рецепторов, ответственных за угнетающее влияние опиатов на дыхание. Особый интерес представляют данные о различии рецепторных популяций, связанных с опиатной аналгезией и рес­пираторной депрессией. Данное суждение основано на ряде фактов. Онтогенетические исследования указывают на корре­ляцию анальгетического и респираторного эффекта опиатов с возникновением мест связывания с различными аффинными характеристиками [Pasternak G. et al., 1980]. Оба эффекта мор­фина могут быть разделены во времени и по дозам [Ling G. et al., 1985]. Налоксон проявляет неодинаковую степень антаго­низма в отношении обоих эффектов. Так, показатель рА₂, ха­рактеризующий антагонистические свойства налоксона, неоди­наков для указанных эффектов [McGillard К., Takemori A., 1978], что указывает на разные свойства рецепторов. Налоксазон — соединение, эффективно блокирующее высокоаффинные места связывания морфина и энкефалинов (мю₁-рецепторы), эффективно устраняя аналгезию, меньше влияет на леталь­ность, обусловленную в основном угнетением дыхания [Paster­nak G. et al., 1980]. При этом налоксон, налоксоназин антагонизируют анальгетическому эффекту не только морфина, но и энкефалинов, β-эндорфина и других опиоидных агонистов, что рассматривается как доказательство связи болеутоляющего эффекта с высокоаффинными μ-опиоидными рецепторами. Вме­сте с тем налоксазон не устраняет изменение газов крови (по­вышение Рсо₂ и снижение Ро₂), которое вызывает морфин вследствие угнетения дыхания [Ling G. et al., 1985]. Поскольку меткефамид, имеющий сходный с морфином аффинитет с рецеп­торами типа мю₂-, но в 12 раз активнее связывающийся с δ-рецепторами, в эквианальгетической дозе угнетает дыхание в такой же степени, как и морфин, а δ-агонист DADLE в этой же дозе его не изменяет, авторы отдают предпочтение мю₂-субпопуляцнн рецепторов в действии на респираторные нейроны.

Однако в других исследованиях антагонист δ-рецепторов ICI 154, 129 антагонизировал влиянию морфина на дыхание [Wolozin В., Pasternak G., 1981], причем соотношение доз, уг­нетающих дыхание и вызывающих аналгезию, у μ-агонистов выше, чем у δ-агонистов [Ward S., Holaday J., 1982]. При вве­дении DADLE в IV желудочек наблюдалось сильное угнетение дыхания, более выраженное, чем при введении морфина [Hola­day J., 1982]. Микроинъекция DADLE, но не морфина или морфоцептина в ядро солитарного тракта кошки уменьшает час­тоту дыханий, и этот эффект устраняется налоксоном [Has­sen А. et al., 1982]. Показатель рА₂ налоксона в отношении анальгетического действия μ-агонистического пептида FK-33824 и δ-агониста DADLE был одинаков, тогда как по влиянию на частоту дыханий отличался на порядок. Все эти факты указы­вают на участие также и опиоидных δ-рецепторов во влиянии опиоидов на дыхание.

Вероятно, оба типа рецепторов важны для опиоидной моду­ляции нейронов дыхательного центра. Активность «дыхатель­ных единиц» дорсальной (ядро солитарного тракта) и вентраль­ной (n. ambiguus и прилежащая ретикулярная формация) рес­пираторных групп подавляется при микроинофоретическом подведении как μ-, так и δ-селективных пептидов-агонистов [Morin-Surun M.-P. et al., 1984]. Возможно, что обе субпопуля­ции опиоидных рецепторов играют разную функциональную роль. Так, μ-агонистический пептид TRIMO-4 и δ-агонист DSLET снижают минутный объем дыхания, но первый преиму­щественно за счет влияния на дыхательный объем, а второй — на частоту дыхания [Morin-Surun M.-P. et al., 1984]. Авторы полагают, что μ-рецепторы связаны с процессами самовозбуж­дения, ответственными за вовлечение дыхательных мотонейронов, а δ- — с механизмом фазического включения активности.