Побочные эффекты наркотических анальгетиков

Болеутоляющий эффект наркотических анальгетиков явля­ется важнейшим, но не единственным элементом спектра актив­ности данной группы фармакологических средств. Широко известны другие центральные эффекты морфиноподобных соеди­нений (снотворный, эйфоригенный, угнетение дыхания и кашлевого рефлекса, тошнота, рвота и др.), способность изменять функции желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, мочевыводящих путей, эндокринных органов [Jaffe J., Martin W., 1985]. Эти эффекты являются естественной состав­ляющей фармакологического профиля оппоидов, однако с кли­нических позиций многие из них рассматриваются как побоч­ные и нежелательные свойства наркотических анальгетиков. Наиболее существенным недостатком опиоидов, ограничиваю­щим их применение при хроническом болевом синдроме, явля­ется выраженный наркогенный потенциал, т.е. способность вы­зывать пристрастие с выраженным синдромом зависимости. Как правило, развитие зависимости сочетается с быстрым при­выканием к фармакологическому действию морфипоподобных веществ. При разовых назначениях наркотических анальгетиков основную опасность представляет их способность угнетать ле­гочную вентиляцию, а также обстипационное действие. В на­стоящей главе суммированы современные данные о фармаколо­гических основах указанных нежелательных эффектов.

ОПИАТНАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ

Толерантность, или привыкание, определяется терминологи­ческим словарем Минздрава СССР, как пониженная реакция организма на повторное применение вещества. Иначе говоря, развитие привыкания приводит к необходимости повышения дозы препарата, требуемой для получения необходимого фар­макологического эффекта.

Феноменология толерантности весьма многообразна. При­менительно к опиатам она прежде всего демонстрируется in vivo на моделях основных терапевтических эффектов, в частно­сти болеутоляющего. Для получения привыкания используют различные методы хронической экспозиции, добавление веще­ства в пищу или воду, повторные принудительные введения опиатов внутрь, путем инъекций через имплантированные канюли, создание источников длительного поступления вещества в организме (имплантация таблеток, осмотических минипомп) и т.д.

При ежедневном разовом введении морфина толерантность к анальгетическому действию развивается по биэкспоненциальной зависимости с быстрой (полупериод 1—2 дня) и замедлен­ной (20—27 дней) фазами. Классическим фармакологическим эквивалентом толерантности является сдвиг кривой зависимости «доза — болеутоляющий эффект» вправо с соответствующим увеличением среднеэффективных доз анальгетика. Средние дозы морфина, которые применяются больными наркоманией, состав­ляют 0,1—0,3 г, а в отдельных случаях больные переносят дозы, в 100—300 раз большие терапевтических [Wikler A., 1980].

У одного и того же животного толерантность по разным фармакологическим эффектам морфина развивается несин­хронно и в разной степени (например, по аналгезии, кататонии, нарушению рефлекса избегания, изменению прибавки массы тела). Привыкание к способности морфина подавлять реакцию выключения эмоционально-негативной (аверсивной) стимуля­ции головного мозга развивается в течение нескольких дней, тогда как толерантность по способности активировать эмоцио­нально-позитивные реакции развивается замедленно. Выявлено также привыкание к угнетающим, но не возбуждающим эффек­там морфина в тесте «открытого поля», оценивающем ориенти­ровочно-исследовательские реакции [Вальдман А.В. и др., 1988].

В отношении некоторых эффектов (стереотипии, гипертермическое действие, локомоторная стимуляция) наблюдается ско­рее обратная («инверсированная») толерантность или сенситизация. Отличается степень привыкания по стимульному и аналь­гетическому эффектам морфина [Паткина Н.А., Звартау Э.Э., 1984]. Наиболее резистентны к привыканию у опиоманов миотическое и обстипационное действия опиатов [Wikler A., 1980].

В настоящее время принято считать, что привыкание к дей­ствию лекарств может развиваться по двум принципиальным механизмам. В первом случае (фармакокинетическая, метабо­лическая, диспозиционная толерантность) привыкание в конечном счете обусловлено снижением доступа вещества к рецеп­тору, взаимодействие с которым инициирует фармакологический эффект. Это может достигаться за счет изменения метаболизма, элиминации, всасывания, распределения, барьерных функций. Во втором случае (фармакодинамическая, тканевая толерант­ность) чувствительность органа снижается, несмотря на высо­кую концентрацию веществ у рецептора. Привыкание к дей­ствию наркотических анальгетиков развивается преимуще­ственно по механизму фармакодннамической толерантности [Вальдман А.В. и др., 1988].

Основные теоретические представления о механизмах толе­рантности основаны на концепции гомеостатической регуляции функций. С. Himrneisbach [пит. по Kuschinsky, 1977] рассматри­вал наркотик как причину нарушения гомеостаза, влекущего за собой адаптивную реакцию, способствующую восстановлению равновесия (рис. 22,1). С этих позиций понятно и возникнове­ние синдрома отмены наркотика, который является результа­том демаскировки приспособительной реакции на фоне устране­ния привычного фармакологического агента. В последующем были конкретизированы возможные метаболические механизмы привыкания. Предполагали, что в случае ингибировання какой-либо ферментной реакции (системы) происходит адаптивное из­менение синтеза фермента или деградации соответствующего нейромедиатора, направленное на восстановление нарушенного опиатом процесса (рис. 22,11). С развитием теории рецепторов были высказаны предположения о том, что в основе привыка­ния может лежать изменение количества и чувствительности рецепторов определенного нейротрансмнттера (гипотеза «гиперчувствнтельности» Н. Collier — рис. 22,111). Высказываются предположения, что определенную роль в развитии привыка­ния к морфину может играть образование «немых» рецепторов, включая рецепторы антител, а также выработка эндогенных палоксопоподобных факторов, антагонизирующих эффекту опиатов [Ковалев И.В., Полевая О.Ю., 1985; Kuschinsky К., 1977].

В последние годы широко обсуждается роль средовых фак­торов в развитии толерантности (условнорефлекторная толе­рантность). В процессе развития привыкания обстановочные стимулы, ассоциированные с эффектом опиата, могут играть пусковую роль в развитии компенсаторной реакции. Так, при ложной инъекции в привычной обстановке может выявиться «гипералгезическая» реакция. Подобные факты легли в основу \ словпорефлекторной гипотезы толерантности.

R. Ritzman и соавт. (1984) предлагают формулу, учитываю­щую возможные механизмы привыкания: AR== (aFbD+FEI) + (aDFD+DEI), где AР — измененная реакция на лекарство в лянной ситуации, DED — диспозиционная (фармакокинетиче екая), зависящая от обстановки, а DEI — не зависящая от об­становки толерантность; FED и FEI соответственно 2 аналогич­ных вида функциональной толерантности, a — число условно-рефлекторных сигналов обстановки.

Рис. 22. Схема основных теорий толерантности к действию опиа­тов и зависимости от них (по К. Kuschinsky, 1977, и М. Wiister и соавт., 1985, с изменениями).

I — гомеостатичсская теория; II — метаболическая теория; III — рецепторная теория; IV — гипотеза сочетанной и селективной толерантности.

Тканевая, клеточная толерантность к действию морфина тео­ретически может развиваться на всех этапах реализации фар­макологического эффекта: взаимодействие с опиоидным рецеп­тором, передача сигнала с рецептора на биохимический эффектор, функционирование самого эффектора. В соответствии со схемой (см. рис. 22,111) можно полагать, что при хронической экспозиции опиатов свойства опиоидных рецепторов должны изменяться. Литература по этому вопросу весьма противоре­чива [Звартау Э.Э., 1985]. В наших исследованиях выполня­лись параллельные эксперименты in vivo и in vitro (Паткина Н.А. и др., 1986]. Под влиянием субхронического введе­ния морфина у мышей происходило снижение анальгетического эффекта более чем в 3 раза. На этом фоне оценивали взаимо­действие морфина и налоксона и вычисляли показатель рА₂, характеризующий аффинитет антагониста в отношении рецеп­тора, а также измеряли параметры специфического связывания ³H-морфина с опиоидным рецептором. Оказалось, что свойства рецепторов у морфинтолерантных животных не изменились как по поведенческим критериям, так и по количеству и аффинным характеристикам мест специфического связывания.

Таким образом, причину снижения чувствительности нерв­ной ткани следует искать на пострецепторных этапах биохими­ческих сдвигов, которые вызываются активацией опиоидного рецептора.

Считается, что сигнал от опиоидного рецептора передается через посредническую молекулу гуаниннуклеотидсвязывающего протеина на аденилатциклазу, активность которой подавляется. Возможно, что угнетение фермента обусловлено стереоспецифическим угнетением активности ГТФазы с уменьшением образо­вания ГТФ и связывания последнего с Ns-протеином, который стимулирует активность аденилатциклазы. При этом реакция фермента на другие ингибиторные сигналы (от холин- и адренергических агонистов) не изменяется, т.е. если рассматри­вать каталитическую единицу фермента как эффективный эле­мент, то при толерантности нарушается трансляция сигнала от рецептора к эффектору [Wuster M. et al., 1985].

Данное заключение подтверждается результатами опытов с коклюшным токсином, который является ингибитором тормоз­ного сигнала нейрогормонов на аценилатциклазу, вероятно, за счет воздействия на N_i-протеин. Токсин в культуре клеток нейромыглиомы изменяет зависимость «доза морфина — ингибирование аденилатциклазы» так же, как и хроническое воздей­ствие морфина [Wuster M. et al., 1985]. Один из путей трансля­ции от фармакорецептора связан с изменением кальциевого обмена в клетке. Опиаты снижают содержание кальция в голов­ном мозге, синаптосомах, а при привыкании происходит восста­новление входа кальция в клетку [Way Е., 1983].

Приведенные факты укладываются в рамки «унитарных» теорий толерантности и физической зависимости (см. рис. 22,1 — III), которые объясняют состояние зависимости как естественное следствие адаптации к хронической опиатной акти­вации, проявляющейся в форме контрадаптивных реакций при отмене («синдром отмены»). Однако M. Wuster и соавт. (1985). критически проанализировав унитарную теорию, пришли к за­ключению о двух видах толерантности. В качестве аргумента авторы приводят данные о диссоциации толерантности и зави­симости, полученные на препаратах изолированных органов и клеточных культурах (подвздошная кишка морской свинки, семявыносящий проток мыши, гибридные клетки нейромы-глиомы). На некоторых препаратах показано развитие высокой степени толерантности без абстинентного синдрома, преципитированного налоксоном. Физическая зависимость на препарате подвздошной кишки свинки быстро достигает максимума при маловыраженной толерантности, а в дальнейшем можно полу­чить высокий уровень привыкания без сопутствующего приро­ста интенсивности синдрома отмены. На основании этих фак­тов, M. Wuster и соавт. (1985) постулируют существование двух видов толерантности (рис. 22, IV): селективной, не сопряжен­ной с зависимостью, и сопряженной с параллельным развитием синдрома зависимости. Механизм первого типа (см. рис. 22, IV, Б) связан с десенситизацией (утратой чувствительности) нейрона вследствие адаптивного блока сигнала от фармакологи­ческого рецептора. Толерантность второго типа (рис. 22, IV, А) обусловлена компенсаторной активностью (гипертрофией, гиперчувствительностью) нейрональных систем, имеющих опиоидергическое звено или сопряженных с ними. В известной степени это деление перекликается с представлениями об ауто- и гетероадаптивных реакциях при развитии толерантности [Вальдман А.В. и др., 1988].

На каких же уровнях реализуются изменения чувствитель­ности в целостном мозге? Как уже отмечалось, важным элемен­том антиноцицептивного эффекта морфина является его способ­ность усиливать функцию эндогенных анальгетических систем. В наших опытах прослеживалось изменение стимуляционной аналгезии при электрическом раздражении ЦСВ в процессе хронического введения морфина [Морозова А.С., Звартау Э.Э., 1985]. Оказалось, что параллельно развитию толерантности по болеутоляющему действию происходит снижение эффекта сти­муляционной аналгезии. Интересно, что в первую очередь про­исходило изменение налоксончувствительного компонента анал­гезии при раздражении ЦСВ, т.е. этот эффект может быть опо­средован снижением образования эндогенных морфиноподобных соединений в связи с хроническим воздействием экзогенного агониста опноидных рецепторов.

Выявление компенсаторных реакций, ответственных за толе­рантность в целом мозге, затрудняется сложностью их различе­ния с изменениями, связанными с собственными фармакологи­ческими эффектами опиатов [Вальдман А.В. и др., 1988]. Известна роль серотонинергических процессов в реализации боле­утоляющего действия морфина. Антисеротониновыс агенты замедляют развитие толерантности и зависимости, а при опиатной зависимости снижается связывание серотонина в голов­ном мозге. Последний эффект в определенной степени яв­ляется адаптивной реакцией, и возможно, что гипофункция серотониновой системы может быть связана с некоторыми симптомами синдрома отмены. При хроническом введении опиатов развивается гиперчувствительность рецепторов дофамина и норадреналина, которая также может отражать приспособительную реакцию на повторную активацию опиоидных рецеп­торов.

ОПИАТНАЯ ЗАВИСИМОСТЬ

Наркотические анальгетики являются одной из наиболее распространенных групп психоактивных соединений, вызывающих патологическое пристрастие и наркоманию. Под последней подразумевается болезненное состояние, вызванное потребле­нием наркотических средств и приводящее к повторному при­менению в немедицинских целях, или злоупотреблению [Вальдман А.В. и др., 1988]. В проблеме зависимости от морфиноподобных соединений существуют 3 основных аспекта — медицинский, социальный и юридический. Медицинский критерий каса­ется специфического нейротропного действия, которым обладают опиаты и опиоиды; социальный связан с общественной значимо­стью злоупотребления этой группой средств и, наконец, юриди­ческий обусловлен включением их в список наркотических средств на национальном и международном уровнях.

В процессе повторного воздействия опиатов формируется состояние или синдром зависимости, которая может носить ха­рактер психической или физической. По определению ВОЗ [Крамер Дж. Ф., Камерон Д.К., 1975), психическая зависимость является состоянием, при котором «лекарственное средство вы­зывает чувство удовлетворения и психического подъема и которое требует периодически возобновляемого или постоянного введения лекарственного средства для того, чтобы испытать удовольствие или избежать дискомфорта». Далее отмечается, что такое психическое состояние является самым сильным из всех факторов, а для ряда наркотиков и единственным факто­ром, характеризующим хроническое отравление психотропнымн препаратами. Определение ВОЗ перекликается с определением пристрастия, данным терминологическим словарем Минздрава СССР как «непреодолимое стремление к приему фармакологи­ческого, химического или иного вещества или лекарственного средства».

Физическая зависимость определяется ВОЗ как «адаптив­ное состояние, которое проявляется в интенсивных физических расстройствах, когда прекращается введение соответствующего лекарственного средства. Эти расстройства, т.е. синдром абстиненции, представляют собой комплекс специфических симп­томов и признаков психического и физического свойства, кото­рые характерны для действия каждого типа наркотиков. Облегчение наступает при введении в организм того же нарко­тика или другого вещества, оказывающего сходное фармаколо­гическое действие и принадлежащего к тому же типу. При соблюдении соответствующей дозировки физическая зависи­мость внешне не проявляется. Физическая зависимость явля­ется мощным фактором усиления психической зависимости, заставляющей человека продолжать применение наркотика или возобновлять его употребление после попытки воздержания».

Опиаты вызывают как психическую, так и физическую за­висимость. В эксперименте состояние зависимости определяется по поведенческим и физиологическим сдвигам, возникающим после отмены наркотика или введения его антагонистов (налоксон и др.). У грызунов общепринятым показателем синдрома зависимости стала прыжковая активность, которая коррели­рует со степенью толерантности по анальгетическому действию и удобна для количественного учета. J. Blassig и соавт. (1978) охарактеризовали «доминантные» и «рецессивные» симптомы, выраженность которых определяется степенью зависимости от наркотика (соответственно прыжковая активность и отряхивания). Наряду с этими признаками отмечаются птоз, диарея, ринорея, саливация, слезотечение. Разные симптомы зависимо­сти имеют разные пороги возникновения. Средняя эффективная доза налоксона для таких симптомов, как птоз, диарея, состав­ляет 1 мг/кг, а для отряхиваний — 4 мг/кг [Wey Е. et al., I973]. Тем не менее по такому признаку, как выпрыгивания, увеличе­ние степени зависимости, пропорциональное вводимым дозам морфина, коррелирует со снижением меньших провоцирующих доз антагониста. Интенсивность синдрома зависимости возра­стает при увеличении продолжительности контакта с наркоти­ком, что проявляется снижением доз налоксона, преципитирующих абстинентный синдром.

Синдром отмены опиатов у человека имеет комплексный характер, отдельные элементы которого воспроизводятся у жи­вотных. Вегетативные нарушения включают мидриаз, усиление секреции (слезо- и слюнотечение, потливость), тошноту, рвоту, диарею, гипертермию, тахикардию, гипергликемию, повышение артериального давления, отсутствие аппетита, уменьшение массы тела, зевоту, насморк с чиханьем, «гусиную кожу», жар или озноб, парестезии, мышечные боли. Психическими компо­нентами опиатного абстинентного синдрома являются наруше­ния сна, тревога, беспокойство, дисфория, влечение к наркотику, носящее компульсивный характер. В развитии синдрома отмены различают 2 фазы [Wikler A., 1980]: раннюю (острую, первич­ную) и позднюю (вторичную, хроническую), — продолжаю­щиеся соответственно до 4 — 10 и 26 — 30 нед.

Природа и специфичность абстинентных симптомов оста­ются невыясненными. Отряхивания и агрессивность, отмечаю­щиеся у лабораторных животных, наблюдаются и после хрони­ческого введения нейролептиков, отряхивания отмечаются на фоне действия пентобарбитала, 5-окситриптофана. «Доминант­ные» симптомы имитируются введением налоксона на фоне ингибиторов фосфодиэстеразы («квазиабстинентный синдром»), причем последние потенцируют эти симптомы при морфинной абстиненции.

Морфинный абстинентный синдром представляет собой весьма разнородную по генезу и проявлениям комбинацию симптомов, связанных с различными физиологическими регуляторными процессами. Многие симптомы связывают с актива­цией реакции избегания (прыжковая активность), усилением центральных механизмов теплоотдачи и теплопродукции (гиперсаливация, смачивание тела слюной, характерная поза, пилоэрекция, дрожь, отряхивания). У морфинизированных людей налоксон вызывает ощущение холода и желание убежать [Jones R., 1980]. Можно получить избирательно какой-либо из симптомов, например гипералгезию или прыжковую активность, при локальной инъекции налоксона в околоводопроводное се­рое вещество [Bozarth M., 1983].

Развитие толерантности и физической зависимости, видимо, не строго синхронизировано. Привыкание к анальгетическому эффекту морфина коррелирует с развитием таких признаков зависимости, как прыжковая активность, снижение массы тела, диарея, эякуляция, но не саливация, изменения температуры тела, ринорея. При достаточно чувствительных методах оценки зависимость может выявляться раньше, чем толерантность. Изменения реакции самораздражения головного мозга абстинентного типа после инъекции налоксона отмечаются уже после первых введений героина или морфина [Звартау Э.Э., 1980]. Прыжковая активность при достаточной дозе антагониста мо­жет провоцироваться уже после однократного введения мор­фина. «Острая» зависимость нейронов заднего рога от морфина без привыкания отмечается после однократной микроапплика­ции наркотика [Johnson S., Duggan A., 1984).

Выше рассматривались основные концепции толерантности, которые определяют зависимость, как ассоциированный с при­выканием элемент адаптивной реакции организма на хрониче­ское воздействие опиатов. Одной из известных конкретных вер­сий гомеостатической концепции зависимости является гипотеза [Kosterlitz H., Hughes J., 1975], исходящая из представлений о контролирующей тормозной функции эндогенных опиоидов за счет модулирующего их действия на нервные окончания, при котором высвобождается определенный нейротрансмиттер. При хронической опиатной экспозиции за счет экзогенной активации опиоидных рецепторов синтез энкефалинов снижается, что и ве­дет к дефициту тормозного контроля при отмене и развитию абстинентного синдрома. Столь же известна концепция, связы­вающая развитие физической зависимости с влиянием опиатов на функцию аденилатциклазы. На фоне длительного примене­ния опиатов развивается приспособительняя реакция, компенси­рующая их ингибиторное действие на активность фермента, которая «высвобождается» при отмене наркотика [Май­ский А.И. и др., 1982].

На современном этапе знаний природа опиатной зависимо­сти, видимо, наиболее точно определена H. Collier (1983), кото­рый характеризует ее как нейрональное возбуждение, индуци­рованное для противодействия постоянному или повторному угнетению экзогенными или эндогенными опиоидами нейрона, имеющего специфические опиоидные рецепторы. Зависимость вырабатывается при введении не только морфина, но и эндогенных опиоидов, синдром отмены наблюдается после введения налоксона на фоне стрессовых ситуаций, мобилизующих опиоидную систему. Автор рассматривает зависимость как фи­зиологический механизм активации, например, при первом вдохе после рождения, пробуждении животных после зимней спячки. Опиатная зависимость, с его точки зрения, является преувеличенной копией естественной зависимости от эндогенных опиоидов, которая может служить физиологическим механизмом быстрого прекращения состояния нейронального угнетения в случае, когда продолжение этого угнетения становится опас­ным. Таким образом, зависимость представляет собой состояние подпорогового возбуждения нейрона, имеющего опиатные ре­цепторы, которое выявляется при прекращении воздействия опиоида. Этот механизм может быть усилен толерантностью.

Рассмотренные аспекты синдрома зависимости касаются в основном уже развившегося состояния с его соматовегетативными и психологическими проявлениями. Вместе с тем ключе­вым патогенетическим фактором, который лежит у истоков фор­мирования зависимости, является эмоционально-позитивный (подкрепляющий, эйфоризирующий) эффект опиатов. Благо­даря этому эффекту формируется стержневой симптом — пато­логическое влечение, лежащее в основе повторного приема препарата. Его биологические основы доказываются возмож­ностью воспроизводить первично- и вторичноподкрепляющие эффекты опиоидов у животных на моделях самовведения (вну­тривенного, внутримозгового, орального) и условной реакции предпочтения [Вальдман А.В., Звартау Э.Э., 1986]. На этих свойствах наркотиков базируется определение A. Wikler (1980), характеризующего зависимость как поведение, направленное на поиск и получение вещества для его применения с немедицин­ской целью, зависящее от фармакологического подкрепления и резистентное к угашению или подавлению.

Эйфоризирующий эффект опиатов у человека хорошо изве­стен и подробно описан [Пятницкая И.Н., 1975; W'ikler A., 1980]. Нейрофизиологической основой опиатной эйфории явля­ется способность морфиноподобных веществ активировать си­стему положительного подкрепления мозга [Вальдман А.В., Звартау Э.Э., 1982]. На модели электрической самостимуляции головного мозга животных детально изучены особенности дей­ствия опиатов на систему «награды», показана возможность формирования зависимости ее функций от наркотика при его длительном введении, что, вероятно, лежит в основе гипо- и дисфорических компонентов абстинентного синдрома и «наркоти­ческой мотивации».

Опыты с локальным внутримозговым введением опиатов по­казали определенную специфичность эмоционально-позитив­ного эффекта морфина. Его способность облегчать реакцию самостимуляцин, а также первично- и вторичноподкрепляющие свойства наиболее отчетливо проявляются при микроинъекции в область вентральной покрышки [Звартау Э.Э., 1988; Воzarth M., 1983]. В этой зоне локализованы тела клеток, которые дают восходящие дофаминергические проекции, известные под названием мезолимбической системы. Важно, что активизация катехоламинергических процессов является существенным эле­ментом эмоционально-позитивного действия опиатов. Наряду со специфическим «подкрепляющим фокусом» выявляются обла­сти, опиатная активация которых сопровождается избиратель­ным анальгетическим эффектом (например, околоводопроводное серое вещество). Таким образом, важнейшие терапевтиче­ские и нежелательные эффекты опиатов, вероятно, имеют раз­личную нейротопографическую организацию.

Подкрепляющий эффект опиатов как основа их наркотиче­ской потенции имеет в своей структуре не только эмоционально-позитивный, но и антиавсрсивный компонент. В наших опытах этот эффект моделировался способностью морфина подавлять аверсивную реакцию животных (реакция избегания) в ответ на электрическую стимуляцию определенных зон головного мозга [Вальдман А.В. и др., 1988]. Возможно, что болеутоляющий эффект опиатов является частным случаем этого антиаверсивного действия. Во всяком случае временной ход толерантности к антиаверсивному и анальгетическому эффекту морфина был одинаков.

Рассмотренный психофармакологический профиль опиатов обусловливает формирование психической зависимости от них. При физической зависимости изменения тканевой реактивности на опиат не только генерализуются в ЦНС, но и распространя­ются на периферические ткани, содержащие опиоидные рецепторы, что в совокупности определяет стиль диффузную сомато-вегетативную симптоматику опиатного абстинентного синдрома.

Специфические психотропные свойства опиатов являются основной, но не единственной причиной развития патологиче­ского пристрастия к ним. Существуют определенные особенно­сти организма, которые предрасполагают к развитию зависимости. К ней склонны лица с характеропатиями, стойкой гипофорией, психопатологическими и невротическими отклонениями [Wikler A., 1980]. Материальной основой подобной предрасполо­женности может служить, в частности, аномалия эндогенной опиоидной системы [Gokislein A., 1983]. Огромную роль играют также средовые, социоэкономические и культурные факторы, могущие благоприятствовать возникновению или рецидиву приема паркотика.