Опиоидная регионарная аналгезия

Шагом вперед в терапии тяжелых острых и хронических бо­лей следует признать регионарное обезболивание, когда опиаты вводят в эпидуральное пространство или субарахноидально (интратекально) и они действуют непосредственно на нейрональные системы спинного мозга, участвующие в формировании бо­левого потока импульсов. Нельзя не подчеркнуть, что в основе регионарной аналгезии лежат фундаментальные эксперимен­тальные исследования, показавшие наличие опиатных рецепто­ров в спинном мозге, выявившие влияние опиоидов на нейроны заднего рога спинного мозга и доказавшие важную роль спин­ного мозга в регуляции боли (см. гл. 1).

Уже в 1979 г. появились первые сообщения о клинических испытаниях нового метода, а в последующие годы локальные микроинъекцин опиатов и опиоидов, в том числе — внутрижелудочковые и внутрицистернальные стали все шире применяться в клинической практике [подробнее см.: Bromage P., 1984; Leib R., Hurtig J, 1985; Kitahata M., 1986, и др.].

Необычно быстрое внедрение и распространение нового ме­тода аналгезии во многом обусловлены преимуществами, кото­рые имеет непосредственная доставка опиатов к их рецепторам. Действительно, при традиционных способах введения наркотиче­ских анальгетиков лишь около 0,01 % от их общего количества достигает ЦНС. Это главным образом и определяет основные недостатки и побочные эффекты опиатной аналгезии. При эпидуральном введении значительно облегчается проникновение соединений в спинномозговую жидкость и непосредственно в ЦНС путем прямой трансдуральной диффузии, диффузии через места входа задних корешков, а также через сосуды моз­говых оболочек. Еще проще наркотические анальгетики дости­гают опиатных рецепторов после их подоболочечного, интратекального, введения. Тем самым обеспечивается возможность соз­дания высокой концентрации агонистов в области их непосредственного действия при значительном уменьшении их дозы, а значит — и побочных эффектов. Подсчитано, что при энтеральном введении морфина в анальгетической дозе 30 мг на 70 кг массы тела в ЦНС проникает около 0,01 мг вещества. Для создания такой же концентрации морфина в мозге необходимо ввести внутримышечно или внутривенно 10 мг препарата, эпидурально — 2—5 мг, а интратекально — всего 0,25—0,5 мг [Cousins M., Mather L, 1984].

Фармакокинетика морфина при эпидуральном и обычных способах введения одинакова: пик концентрации в ликворе воз­никает через 60—75 мин, причем, несмотря на низкую биодо­ступность спинномозговой жидкости для морфина, его концен­трация в ликворе значительно выше, чем в плазме. T_1/2 в сред­нем 160 мин, однако еще через 16 ч в ликворе концентрация вещества превышает 80 нмоль/л. Именно разница в пиковых концентрациях морфина в ликворе и плазме крови с учетом сходной скорости элиминации вещества из этих сред обуслов­ливает большую длительность морфиновой аналгезии после эпидуральных микроинъекций.

После эпидурального введения морфина анальгетический эф­фект развивается, как правило, в течение первых 5 мин и длится 8—12 ч и более. Поэтому эпидуральное введение анальгетика считают оправданным прежде всего у послеоперационных боль­ных, для длительного купирования острой боли, при множест­венных переломах ребер, травме грудной клетки, при раке.

Интратекальное введение морфина характеризуется еще большей длительностью болеутоляющего эффекта. Данный способ введения рекомендуют использовать для купирования хронических болевых синдромов, хотя отмечается постепенное развитие толерантности к интратекальной аналгезии. Следует подчеркнуть, что в акушерско-гинекологической практике от­мечают менее выраженный и нестабильный эффект мор­фина, особенно в случае эпидурального введения [Kanto J., Erkkola R., 1984].

Имеющийся клинический опыт показывает, что эпидурально и интратекально можно вводить практически все известные агонисты и смешанные агонист-антагонисты и даже некоторые ана­логи эндогенных опиоидных пептидов, например ДАДЛ. Убеди­тельно показано, что опиаты и опиоиды не оказывают прямого токсического действия на спинной мозг как в области введения, так и по ходу их распространения [Семенихин А.А., Камин­ский Ю.В., 1985; Yaksh Т., 1983]. Необходимо лишь соблюдать основные требования, диктуемые особенностями метода: ней­тральную реакцию (рН) вводимых растворов, их небольшой объем (не более 5 мл) и некоторые другие.

Выраженность болеутоляющего эффекта опиатов и опиоидов прямо зависит от их дозы, однако такая же взаимосвязь харак­терна и для нежелательных эффектов. Соотношение анальгетического и нежелательных эффектов определило те дозы, кото­рые в настоящее время приняты для эпидурального и интрате­кального введения (табл. 4). Одним из главных критериев для выбора препаратов является их липоидотропность. Морфин об­ладает сравнительно низкой растворимостью в липидах и с этих позиций является не самым лучшим препаратом для «регионарного» обезболивания. Из представленных в табл. 5 данных видно, что именно морфин наиболее часто вызывает побочные реакции, в том числе отсроченное угнетение дыхания. Это обус­ловлено тем, что он, хорошо растворяясь в водной фазе спин­номозговой жидкости, быстро достигает головного мозга, где через несколько часов после микроинъекций его уровень выше, чем в спинном мозге [Lanz E. et al., 1986]. Липофильные соеди­нения (фентанил и его производные, бупренорфин) меньше уг­нетают дыхание, но и дают меньшую продолжительность аналгезии. Помимо угнетения дыхания, в качестве основных по­бочных эффектов анальгетиков рассматривают задержку мочеиспускания и зуд кожи лица и верхней половины туловища. Наиболее часто нежелательные реакции, за исключением отсро­ченного угнетения дыхания, сопровождают эпидуральное введе­ние препаратов. Кроме того, независимо от эпидурального или интратекального введения побочные эффекты чаще возникают при болюсном введении, нежели в случае продолжительных микроинфузий.

Таблица 4

Дозы наркотических анальгетиков и налоксона для эпидурального и интратекального введения

	Объем раствора и содержа­ние вещества в ампуле	Доза в мг
Препарат	на 70 кг массы тела
	мг	Мл	эпидурально	интратекально
Морфин	10 и 20		0,5 — 2	0,2 — 0,5
Меперидин	10 и 20	1 и 2	50 — 100
Пентазоцин	30 и 60	1 и 2
Налбуфин				0,4
Буторфанол	2 и 4	1 и 2
Бупренорфин	0,3 — 0 6	1 и 2	0,3	0,1
Фентаиил	0,05		0,1	0,05
Суфентанил	0,05		0,01
Налоксон	0,4		0,4	0,2

Таблица 5

Сравнительная характеристика нежелательных эффектов наркотических анальгетиков при их эпидуральном и интратекальном введении

Побочные эффекты	Липоидотропность
низкая	Высокая	высокая	высокая
Морфин	Фентанил	Суфентанил	Бупренорфин
Угнетение дыхания:
немедленное	+	+	+	+
отсроченное	++	(-)	(-)	(-)
Задержка мочеиспускания	++	+	+	+
Зуд кожи	+	+	+	+
Тошнота, рвота	++	+	+	+
Сонливость	++	++	(-)	++
Эйфория, дисфория	++	(-)	+	+
Толерантность	+	+	+	+

Примечание. (+) — есть эффект; (++) — очень сильный эффект; ( — ) — нет эффекта.

Для устранения негативных явлений рекомендуется вводить налоксон внутривенно многократно в разовой дозе 0,1 — 0,4 мг на 70 кг массы тела или, что более эффективно, — перфузировать его эпидурально в дозе 10 мкг/(кг-ч). Примечательно, что налоксон, устраняя побочные реакции, не изменяет болеутоляю­щий эффект наркотических анальгетиков. Используется также симптоматическая терапия, однако с меньшим результатом. Так, стандартные антигистаминные препараты практически не устра­няют зуда.

При повторных интратекальных и особенно эпидуральных микроинъекциях анальгетиков развивается толерантность к их болеутоляющему действию. Для ее устранения или уменьшения разработан ряд приемов: изменение способа введения наркоти­ческих анальгетиков (эпидуральный на интратекальный, интратекальный на внутрижелудочковый), введение вместо морфина опиоидов с другим характером (бупренорфин) или другим спек­тром рецепторного действия (ДАДЛ), дополнительное введение неопиоидных соединений с анальгетическим эффектом (клофелина, баклофена, дроперидола). В целом следует отметить, что, несмотря на существующие проблемы, «регионарная» аналгезия опиатами и опиоидами представляет собой несомненный шаг вперед и дает возможность оптимизации медикаментозного обез­боливания уже с помощью тех препаратов, которыми распола­гает современная клиника.