Фармакодинамика и фармакокинетика наркотических анальгетиков

Классическим представителем наркотических анальгетиков — опиатов — является морфин, выделенный из опийного мака еще н 1803 г. Морфин — основной алкалоид опийного мака, где его содержание колеблется от 3 до 23 %. На основании структуры морфина, а также путем направленного синтеза были созданы новые высокоактивные болеутоляющие средства и их фармако­логический антагонист налоксон. В последние годы уточнены терминологические критерии, согласно которым болеутоляющие соединения, содержащиеся в соке опийного мака, принято назы­вать опиатами, а вещества другого химического строения, близ­кие по фармакологическим эффектам к опиатам, — опиоидами или опиатоподобными веществами.

По избирательности и характеру их влияния на опиатные рецепторы наркотические анальгетики разделяются на не­сколько групп: морфиноподобные агонисты — морфин и его про­изводные (гидроморфин, оксиморфин и др.), промедол (меперидин, демерол), фентанил и его производные (суфентанил, альфентанил, карфентанил и др.), метадон (долофин), леворфанол (леводроморан), эторфин, трамадол (трамал), а также сравни­тельно редко использующиеся кодеин и героин; смешанные аго­нисты — антагонисты — пентазоцин (лексир, фортрал, талвин), буторфанол (стадол), налбуфин (нубаин), налорфин, корфанол, пиценадол; частичные (парциальные) агонисты — бупренорфин (темгесик). Детальная характеристика традиционных и новых наркотических анальгетиков дана в ряде обобщающих работ последних лет [Осипова Н.А., 1988; Davis P., Cook D., 1986; Mehlich D., 1986; Freye E, 1987; Hare В., 1987, и др.].

Морфин. Большой опыт клинического применения морфина показал, что препарат обладает несомненными достоинствами: обеспечивает глубокое обезболивание, не сопровождающееся амнезией, не вызывает сенсибилизации миокарда к катехоламинам, не нарушает регуляции кровотока в головном мозге, сердце, почках, не оказывает токсического действия на печень, почки и др. Вместе с тем морфин нельзя признать идеальным анальгетиком прежде всего в связи с его высоким наркогенным потенциалом, способностью угнетать дыхание, вызывать обстипацию и некоторыми другими свойствами. Недостатком мор­фина является сравнительно низкая биодоступпость при приеме внутрь, что находит отражение в разнице эквианальгетических доз при энтеральном и внутримышечном способе введения. По­следний путь, наряду с подкожным введением, обеспечивает оп­тимальную длительность действия морфина, тогда как после его внутривенного введения период полувыведения (T_1/2) составляет всего около 100 мин. Морфин частично связывается с белками плазмы. Пороговое анальгетическое действие развивается при концентрации свободного морфина в плазме крови 30 нг/мл. Лишь незначительная часть от введенного морфина (менее 0,01 %) обнаруживается в ткани головного мозга, что, вероятно, связано с относительно низкой липоидотропностью препарата. Выводится из организма морфин главным образом через почки, преимущественно в виде глюкуронида. Данные о кинетике мор­фина у больных с почечной недостаточностью противоречивы: отмечают как ее практическую неизменность, так и почти 10-кратное замедление выведения морфина [Sawe J. et al., 1985; Woolner D. et al., 1986]. В то же время отчетливо выявлены за­висимость фармакокинетики морфина от возраста и достоверное повышение концентрации свободного морфина после 60 лет, чем объясняется большая чувствительность к препарату пожилых лиц. Имеют значение и другие факторы, пока не изученные в условиях клиники. Так, в экспериментах установлено, что ак­тивность морфина может изменяться в 7 раз в зависимости от времени суток и от фазы менструального цикла [Papri В. et а1., 1983].

Высокий наркогенный потенциал ограничивает длительное (за исключением инкурабельных больных) применение мор­фина. К сожалению, уже при его 1—2-кратном введении прояв­ляется большое число побочных реакций, среди которых наи­более выражены угнетение дыхания, тошнота и рвота, спазмы гладкомышечных органов. Примечательно, что негативные эффекты морфина прямо коррелируют с его концентрацией в крови.

Промедол — отечественный синтетический аналог меперидина, примерно в 5—6 раз менее активен, чем морфин, при раз­личных способах введения. Обладает сходной с морфином фармакокинетикой и, соответственно, длительностью болеутоляю­щего действия, в эквианальгетических дозах отчетливо угнетает дыхание. Обычно используется при болевых синдромах средней выраженности в небольших дозах (около 40 мг на 70 кг массы тела парентерально), что минимизирует депрессию дыхания и практически нивелирует изменение тонуса гладкомышечных ор­ганов. Более того, промедол дает некоторый родостимулирующий эффект, благоприятно влияет на кровообращение в бере­менной матке, что позволяет рассматривать его как средство выбора в акушерской клинике [Куликов В.И., Меркулова Е.В., 1984].

Фентанил. Открытие в период с 1957 по 1962 г. новых нарко­тических анальгетиков и среди них фентанила привело к су­щественному изменению роли опиоидов в анестезиологическом пособии. Именно фентанил явился основой таких новых спосо­бов обезболивания, как нейролептаналгезия, синаптоаналгезия, атараналгезия. В конце 60-х годов фентанил вместе с морфином стал применяться в больших дозах в качестве основного или единственного компонента наркоза. Фентанил отличается очень высокой болеутоляющей активностью, однако резко угнетает дыхание, особенно у пожилых лиц, вызывает ригидность дыха­тельной мускулатуры и мышц брюшной стенки.

Вводится фентанил преимущественно внутривенно или внутримышечно, при этом скорость развития обезболивающего эф­фекта составляет 1—3 мин и 10—15 мин соответственно, а про­должительность аналгезии не превышает 30 мин. Быстрая и вы­раженная аналгезия обусловлена высокой липоидотропностью фентанила и его способностью хорошо проникать через гемато-энцефалический барьер. Основными органами метаболизма яв­ляются печень и в значительно меньшей степени — почки, в ко­торых осуществляются окислительное дезалкилирование и гидроксилирование фентанила до фенилуксусной кислоты, норфентанила и некоторых других продуктов, которые вместе с неболь­шой фракцией неизмененного фентанила выделяются с мочой. В настоящее время нашли применение ряд аналогов фентанила: альфентанил, суфентанил, лофентанил, — последний из которых обладает наибольшей продолжительностью действия [Davis P., Cook D., 1986]. Для фентанила и ею производных характерно брадикардическое действие, обусловленное, по-видимому, активацией центральных парасимпатических механизмов, поскольку брадикардия предупреждается атропином. Другие побочные эф­фекты, выраженные у эталонного анальгетика морфина, при применении фентанила и его аналогов наблюдаются редко. Более того, по данным экспериментов, у суфентанила необы­чайно высок терапевтический индекс (отношение ЛД₅₀/ЕД₅₀). который равен 26716 [Freye E., 1987]. Терапевтический индекс морфина 71.

Пентазоцин — синтетический анальгетик, один из наиболее хорошо изученных представителей нового класса опиоидов, об­ладающих смешанным агонист-антагонистическим взаимодей­ствием с опиатными рецепторами. Современными методами ис­следования доказана несостоятельность предположения о том, что особенности фармакологических эффектов пснтазоцина обус­ловлены его селективностью к х-опиатным рецепторам. Сравни­тельно большая избирательность влияния на х-рецепторы ха­рактерна для тифлуадома, бремазоцина, который хорошо про­никает в мозг при парентеральных способах введения. По анальгетической активности пентазоцин в 3—6 раз слабее мор­фина, однако в анальгетических дозах вызывает такую же деп­рессию дыхания, активирует центральные симпатические меха­низмы, вследствие чего развиваются гипертензия и тахикардия, может ухудшать коронарный кровоток [Goldstein G., 1985]. Скорость и длительность болеутоляющего эффекта пентазоцина сходны с таковыми при применении морфина. В связи с низкой биодоступностью (20 %) действие пентазоцина при энтеральном применении выражено слабее, чем при внутривенном или вну­тримышечном способах введения. Кинетика пентазоцина обычно би- или триэкспоненциальная со средним T1/₃ 3—5ч, плазменным клиренсом 1200—2800 мл/мин и объемом распределения 200—400 л. Выводится пентазоцин из организма почками, преиму­щественно в виде метаболитов. Достоинствами его являются слабое проникновение через плаценту и благоприятное влияние на сократительную активность миометрня, на чем основано его применение в акушерской практике. Помимо угнетения дыха­ния, побочные реакции пентазоцина включают психотомиметические, желудочно-кишечные и другие побочные эффекты.

Бупренорфин —производное орипавина, обладает высоким аффинитетом к μ- и х-опиатным рецепторам. Однако его фармакологический профиль первично определяется агонизмом к μ-рецепторам и необычно замедленной кинетикой их осво­бождения. Эти особенности обусловлены наличием в структуре буиренорфина N-бутильной группировки в положении С7, при­дающей ему сходство с энкефалинами и определяющей его сильное и длительное болеутоляющее действие [Freedman М., 1986; Salvi E. ei al., 1986]. Бупренорфин считается первым нар­котическим анальгетиком, с помощью которого в определенной степени достигнуто «разделение» болеутоляющих и токсикоманических свойств. Он обладает очень высокой, близкой к фентанилу, анальгетической активностью и, в отличие от последнего, высокой биодоступностью, которая колеблется в зависимости от способа введения от 40 до 100 %. При парентеральном введении разовая анальгетическая доза, обеспечивающая достаточ­ный эффект при умеренных и сильно выраженных болевых син­дромах, составляет 0,3 — 0,6 мг на 70 кг массы тела, T_1/3 состав­ляет от 3 до 5 ч, максимальное анальгетическое действие длится не менее 6 ч.

Выраженность угнетающего действия бупренорфина на ды­хание совпадает с таковой для морфина в диапазоне оптималь­ных анальгетических доз, однако этот нежелательный эффект бупренорфина практически не зависит от дозы. Описано при­менение бупренорфина без тяжелых последствий в дозе 8 мг/сут в течение нескольких дней подряд. Бупренорфин считается удоб­ным препаратом для терапии послеоперационных болей, причем с этой целью рекомендуется его сублингвальное применение в таблетках (0,2 мг). В этом случае биодоступпость бупренор­фина составляет в среднем 55 %, T_1/2 — 76 мин при значитель­ной продолжительности действия. Из побочных эффектов отме­чают тошноту, рвоту, сонливость, выраженность которых прямо зависит от дозы препарата. Терапевтический индекс бупренор­фина (около 8000) значительно выше, чем у пентазоцина (4).

Другие представители этой группы агонист-антагонистов опиатных рецепторов принципиально отличаются от бупренор­фина. Они вызывают аналгезию, воздействуя на х-рецепторы, а за счет μ-антагонистической активности препятствуют угне­тению дыхания [Freye E., 1987]. К этой группе относятся про­изводные морфина, синтезированные в 80-х годах, — налбуфин, буторфанол, корфанол, пиценадол [подробнее см.: Howes J. et al., 1985; Pachter I., Evens R„ 1985; Zimmerman D. et al., 1985; Schmidt W. et al., 1985]. Все они характеризуются мини­мальным угнетением дыхания, незначительным влиянием на желудочно-кишечный тракт и сердечно-сосудистую систему. Од­нако небольшой диапазон между анальгетичсскими дозами и до­зами, вызывающими психотомиметические расстройства, ограничивает их широкое применение в клинике.

Налбуфин равен морфину по анальгетической активности при внутримышечном введении, при энтеральном приеме эффектив­ность налбуфина в 4—5 раз ниже. Пик концентрации в плазме крови возникает через 30 — 60 мин, длительность действия 3—6 ч, T_1/2 составляет 2—3 и 7—8 ч при парентеральном и энте­ральном введении соответственно. Метаболизируется налбуфин в печени и выделяется с желчью через кишечник. Очень незна­чительная часть неизмененного налбуфина экскретируется с мо­чой. Наиболее типичный побочный эффект налбуфина — седативное действие, которое возникает у 36 % пациентов. Другие побочные эффекты бывают редко, например, тошнота и рвота — всего в б % случаев. Выраженность угнетения дыхания под влиянием налбуфина в дозе 10 мг (внутривенно) сходна с эф­фектом морфина в такой же дозе. Однако при увеличении дозы налбуфина депрессия дыхания не усиливается. Налбуфин обла­дает сравнительно низким психотомиметическим потенциалом, слабым влиянием на моторику желудочно-кишечного тракта, минимальной толерантностью и способностью вызывать физиче­скую зависимость.

Буторфанол по своим свойствам очень близок к налбуфину и отличается от последнего более высокой анальгетической и психотомиметической активностью.

Корфанол — препарат, эффективный при энтеральном при­менении и обладающий резистентностью к антагонистам опиатов. На основании преимущественно экспериментальных данных предполагают, что корфанол и еще один новый аналыетик — пи­ценадол — обладают минимальным наркогенным потенциалом.

Трамадол — новый синтетический анальгетик со сравни­тельно высокой (60—70 %) биодоступностью при разных спосо­бах введения, быстрым и длительным болеутоляющим эффек­том. Однако он уступает морфину по анальгетической активно­сти в 5—10 раз. После внутривенного введения трамадола болеутоляющее действие развивается через 5—10 мин, T_1/3 со­ставляет около 6 ч. При энтеральном введении аналгезия воз­никает через 30—40 мин и не снижается в течение 9 ч. В обоих случаях используют трамадол в дозах 100 — 200 мг на 70 кг массы тела, что обеспечивает создание в крови анальгетической концентрации — 100 нг/мл и более [Lintz W. et al., 1986]. На фоне трамадола отмечают стабильность параметров кровообра­щения. К сожалению, препарат не лишен характерных для опиоидов нежелательных эффектов: часто возникают тошнота и рвота, характерным также считают угнетение дыхания в раннем послеоперационном периоде.

У трамадола один из наиболее низких терапевтических ин­дексов, равный 3.

Выбор препарата для использования в конкретной клиниче­ской ситуации должен определяться в первую очередь фармако-кинетическими характеристиками, с обязательным учетом осо­бенностей организма (возраст, состояние систем метаболизма).

В табл. 3 приведены сравнительная оценка болеутоляющей ак­тивности и длительности действия традиционных и новых нар­котических анальгетиков и некоторые показатели их фармакокинетики при энтеральном и парентеральном способах введения

Особое значение имеет знание особенностей фармакодинамики и фармакокинетики опиатов и опиоидов у детей. Эти осо­бенности относятся главным образом к новорожденным, у кото­рых T_1/2 большинства анальгетиков пролонгирован. У детей ка­жущийся объем распределения препаратов увеличен в связи с уменьшением их фиксации белками плазмы, уменьшенной мас­сой липидов и повышенным количеством воды в тканях. Элими­нация наркотических анальгетиков снижена в связи с особенно­стями метаболизма в печени и функции почек, особенностями проникновения отдельных препаратов в ЦНС, которые во мно­гом определяют их активность и токсичность. Показано, что морфин и пентазоцин более токсичны у новорожденных, чем у взрослых, тогда как токсичность промедола и фентанила не зависит от возраста [Bloch R., Belhadj Z., 1983].

Завершая краткое изложение свойств наркотических аналь­гетиков, следует подчеркнуть парадоксальность ситуации, кото­рая заключается в том, что, даже при наличии определенного набора лекарственных средств, способных эффективно корриги­ровать болевые синдромы практически любой выраженности, не­удачи в обезболивании могут достигать 70 % [Slattery P., Boas R., 1985]. Одной из причин этого является неправильное применение анальгетиков — неэффективные дозы, нарушение ре­жима и метода введения и т.п. Очень часто не удается до стигнуть необходимой концентрации апальгетиков в крови и тем более поддерживать ее длительное время. Для совершен­ствования опиатной аналгезии рекомендуют вводить препараты длительного действия, например бупренорфин, для уменьшения депрессии дыхания — соединения смешанного агонист-антагонистического действия. Создание новых анальгетиков приводит к тому, что у них уменьшается какой-либо побочный эффект, однако проявляется способность вызывать другие нежелатель­ные реакции. Эта закономерность четко прослежена в обзоре Т. Bewley, A. Ghodse (1984), поэтому на современном уровне по­нимания механизмов действия наркотических анальгетиков становится очевидным, что дальнейший поиск новых аналогов мор­фина и опиоидов может кардинально улучшить опиатную аналгезию только в случае направленного создания соединений с заданным спектром рецепторного действия.

Т а б л и ц а 3

Сравнительная характеристика наркотических анальгетиков

(по С. Inturrisi, 1982, в собственной модификации)

Препарат (международ-ное название)	Путь введения	Эквианальгетичсские дозы (мг)	Аналгезия, ч	Т ½ ч
Максимум	Длитель­ность
Морфин	Внутримышечно		0,5—1	4—6	2—3,5
	per os		1,5—2	4—7
Меперилин	Внутримышечно		0,5—1	4—5	3—4
	per os		1—2	4—6
Леворфанол	Внутримышечно		0,5—1	4—6	12—16
	per os		1,5—2	4—7
Пентазоцин	Внутримышечно		0,5—1	4—6	2—3
	per os		1,5—2	4—7
Налбуфин	Внутримышечно		0,5—1	4—6
Буторфанол	Внутримышечно		0,5—1 0,5—1	4—6	2,5—3,5 3—5
Бупренорфин	Внутримышечно	0,4	0,5—1	6—8
	Сублингвально	0,8	2—3	6—12

ОПИОИДНЫЕ ПЕПТИДЫ

Считается, что болеутоляющий эффект морфиноподобных агонистов реализуется через μ-опиатные рецепторы или через μ- и δ-рецепторы, а эффект смешанных агонистов-антагонистов является результатом одновременного и разнонаправленного действия на различные типы опиатных рецепторов. Рецепторная направленность действия наркотических анальгетиков имеет кардинальное значение для оптимизации опиатной аналгезии и определения направлений поиска новых препаратов. Доказано, что именно при воздействии на μ-рецепторы эффективно угнета­ются ноцицептивные рефлексы и высокоинтегрированные прояв­ления боли различного генеза. Результаты собственных иссле­дований позволили также считать, что через μ-рецепторы реализуется вегетонормализующее действие наркотических анальгетиков при боли. Недавно было показано, что угнетение дыхания, вызываемое наркотическими анальгетиками, обусловлено их воздействием на μ-рецепторы [Freye E., 1987], что предопределило целесообразность попыток создания новых анальге­тиков, лишенных побочных эффектов, за счет избирательного их взаимодействия с определенными типами (подтипами) опиатных рецепторов.

Одним из подходов к этой проблеме является создание син­тетических аналогов эндогенных опиоидных пептидов, облада­ющих заданным спектром рецепторного действия и лишенных недостатков, присущих энкефалинам и эндорфину: плохой про­ницаемости через гематоэнцефалический барьер и высокой ско­рости разрушения. Уже синтезированы сотни аналогов энкефалинов и исследована взаимосвязь между их структурой и ак­тивностью [подробнее см.: Clouet D., 1985; Takemori A. et al., 1986; Dauge V. et al., 1987; Porreca F. et al., 1987; Clark J., Pasternak G., 1988, и др.]. Однако четкой зависимости между активностью опиоидных пептидов in vitro и in vivo не обнару­жено, что связывают с их быстрой биодеградацией под влия­нием пептидаз. Повышение устойчивости к пептидазам дости­гается рядом модификаций молекулы энкефалинов: метилированием N-терминали, замещением Gly во втором положении на D-Ala, блокадой С-терминали правовращающей аминокислотой (D-Met, D-Leu) и др. Для получения высокоактивных аналогов энкефалинов, например FK 33-824, прибегают к нескольким мо­дификациям одновременно.

В большинстве случаев с помощью модификаций энкефалинов успешно решается проблема их стабилизации, но не улуч­шается их проникновение в головной мозг. Это ограничивает применение опиоидпых пептидов рамками лабораторных иссле­дований, но делает их важным инструментом анализа опиондергических механизмов на рецепторном уровне. Наибольшим аф­финитетом к μ-опиатным рецепторам обладают стабильные ана­логи эпкефалипа ДАГО (D-Ala-²-N-Met-Plie⁴-Gly-ol⁵-энкефалин), FK 33-824, PLO-17, TPIMU-4. Уже упоминалось, что на основе β-казоморфина получено такое соединение, как морфицентин, обладающее повышенным сродством к μ-рецепторам.

В последние годы синтезирован ряд правовращающих анало­гов энкефалина, рассматриваемых в качестве экзогенных лигандов δ-оппатных рецепторов (DADL, DPLP, DSLFT, DTTL, DTLKT). Считают, однако, что лишь DPDP (D-Phe²-D-Phe⁵-энкефалин) является первым энкефалононодобным производным со свойствами избирательного δ-агониста, тогда как эффекты других соединений могут быть обусловлены их взаимодействием с высокоаффинными (pi) участками связывания иа мембранах клеток головного мозга [Сlark J. et al., 1986].

Наиболее избирательными агонистами х-рецепторов счита­ются короткие фрагменты пептида динорфина и такие соедине­ния, как тифлуадом, MR 2034 и, особенно, U 50.488 Н. Следует признать, что истинные спецпфические лиганды определенного тина опиатных рецепторов еще не созданы, а перечисленные сое­динения можно рассматривать лишь как избирательные агонисты, избирательность которых причем проявляется в узком ди­апазоне доз.

Новым направлением совершенствования опиатной аналгезии является создание средств, способных замедлить распад эндогенных опиоидных пептидов за счет ингибирования пептидаз [подробнее см.: Шварц Г.Я., Фаермарк Н.Ф., 1986; Leconite J. et al., 1986; Roques В., 1986]. Установлено, что ряд сое­динений, такие как D-фенилаланин, бацитрацин, пуромицин, тиорфан, ингибирующие эти ферменты, вызывают у лабораторных животных аналгезию продолжительностью более недели. К сожалению, из названных соединений перспективы клинического применения имеет только d-фенилаланин, так как другие инги­биторы энкефалиназ не проходят через гематоэннефалический барьер и обладают выраженными побочными свойствами. Сов­сем недавно созданы липофильные производные тиорфана — ацеторфан, келаторфан, которые при системном введении вызы­вают аналгезию и потенцируют болеутоляющее действие экзо­генных опиоидов. Эти вещества легко проникают в головной мозг, где превращаются в высокоактивный тиорфан. Харак­терно, что ингибиторы энкефалиназ вызывают все эффекты, ти­пичные для экзогенных опиоидов, однако к ним медленнее раз­вивается толерантность и они практически не угнетают дыхание.