Нейрофизиологические и нейрохимические механизмы формирования гемодинамических ноцицептивных реакций

Боль, выполняющая на начальном этапе несомненно сигналь­ную функцию, определяет ответные реакции организма, направ­ленные на мобилизацию разномодальных регуляторных систем для устранения ноцицептивного воздействия или его послед­ствий. Наряду с включением механизмов, определяющих эмо­ционально-аффективные проявления боли, которые в функцио­нальном плане являются одновременно стимулом к активному предотвращению чрезвычайного вредоносного раздражителя, также активируются процессы вегетативного реагирования. Осо­бую значимость среди них имеют изменения сердечно-сосуди­стой системы. Гемодинамические реакции, возникающие на этапе ощущения боли, «боли-сигнала», направлены прежде всего на обеспечение возросших нутритивных потребностей ске­летной мускулатуры, необходимых для реализации комплекса аффективно-моторных актов активной обороны или избегания. С общебиологических позиций такие реакции сердечно-сосуди­стой системы имеют адаптивное значение.

Иная ситуация складывается при продолжающемся и (или) усиливающемся ноцицептивном воздействии, особенно когда в силу ограничивающих влияний различных факторов (биоло­гических и социальных у человека) гемодинамические сдвиги, запускаемые болевыми стимулами, не могут реализоваться в процессе двигательных актов. В этих условиях сердечно-сосу­дистые реакции утрачивают свой адаптивный смысл и приобре­тают значение самостоятельных патогенетических факторов развития патологического состояния. Следовательно, нормализация сдвигов сердечно-сосудистой системы должна быть неотъ­емлемым компонентом оптимального лекарственного обезболи­вания. К сожалению, данные экспериментальной фармакологии и опыт клинической медицины свидетельствуют о малой эффек­тивности влияния существующих болеутоляющих средств на ге­модинамические реакции ноцицептивного генеза, что во многом обусловлено недостаточной изученностью механизмов регуляции функции сердечно-сосудистой системы при боли. Ключевое значение в этом плане имеет вопрос об общности или разобщенно­сти нейрофизиологических механизмов формирования эмоцио­нально-аффективных и гемодинамических проявлений боли.

Суммируя экспериментальные данные и результаты клиниче­ских наблюдений, можно заключить, что ноцицептивные стимулы различной природы вызывают, как правило, гипертензивные и тахикардические реакции, сопровождающиеся разнонаправленными изменениями органного кровотока и биохимиче­скими проявлениями симпатико-адреналовой активации [Розонов Ю.Б., 1976; Зайцев А.А. и др., 1980; Дмитриев А.В., 1982; Игнатов Ю.Д., Зайцев А.А., 1987; Kissin I. et al., 1983; Kuchner M., Alavi A., 1985; Freye E., 1987, и мн. др.]. Описаны также депрессорные ноцицептивные реакции, однако они воз­никали лишь на фоне сверхглубокого наркоза или под влия­нием субстанций типа брадикинина, обладающих прямым сосу­дорасширяющим свойством [Фолков Б., Нил Э., 1976; Па­нов А.В., 1988]. У бодрствующих животных в ряде исследова­ний выявлена четкая корреляция между сдвигами гемодинамики и эмоционально-аффективными проявлениями боли различного генеза [Медведев О.С., Степочкина Н.А.» 1977; Дмитриев А.В., 1982; Зайцев А.А., Бершадский Б.Г., 1984].

Конкретный нейрофизиологический субстрат реализации ноцицептивных вазомоторных рефлексов мало изучен. Предпола­гается, что ноцицептивная импульсация вызывает прессорные реакции, характерными особенностями которых являются кру­той фронт нарастания и высокая амплитуда (рис. 12). Эти ре­акции возникают не в результате активации специализирован­ных «болевых» рецепторов, а вследствие возбуждения тонких афферентов. Для развития ноцицептивных вазомоторных реф­лексов необходимо, чтобы суммарный поток импульсов от дан­ного рецептивного поля достиг некоторой критической интен­сивности, которая определяется количеством возбуждаемых тонких волокон, частотой их разрядов и степенью удаленности данного поля от входа в спинной мозг [Хаютин В.М., 1980]. Показано, что селективное раздражение А-δ-афферентных воло­кон приводит к возникновению однокомпонентного симпатиче­ского разряда в почечном нерве и небольшим сдвигам арте­риального давления, а при активации С-волокон формируется вторая волна биоэлектрического ответа и резко увеличиваются амплитуда и скорость нарастания прессорной реакции артери­ального давления [Богданов Б.Г., 1986; Mense S., 1983]. Однако С-волокна не являются единственными проводниками информа­ции, ответственной за возникновение ноцицептивных прессорных реакций, поскольку такие реакции, вызванные растяжением ки­шечника, сохраняются в полном объеме по­сле введения капсаицина, вызывающего дегенерацию тонких афферентных волокон [Lembeck F., Skotitsch G, 1982].

Рис. 12. Рефлекторные реакции артериального давления у наркотизированной уретаном кош­ки, вызванные поочередным введением ацетилхолина (I) и мехолина (II) в сосуды перфузируемой тонкой кишки (по В.М. Хаютину, 1980). Приведены дозы препаратов.

В основе гипертензивных сдвигов, запу­скаемых ноцицептивным воздействием, ле­жит активация симпа­тических механизмов различных уровней ЦНС. Примечательно, что гемодинамические ноцицептивные реакции отчетливо корре­лируют с С-компонентом сомато- и висцеро-симпатических рефлек­торных ответов. Од­нако это вовсе не означает, что супрасегментарные вазомоторные механизмы играют основную роль в формировании ноцицептивных реак­ций артериального давления, поскольку в последние годы су­щественной ревизии подвергнуты представления о том, что С-ответы (С-симпатические рефлексы) интегрируются на супра-сегментарном, а А-рефлексы — на сегментарном уровне ЦНС. Установлено, что большинство компонентов симпатических рефлекторных ответов целиком или частично реализуются че­рез спинной мозг [Хаютин В.М., 1980; Лебедев В.П., 1986].

Нейрофизиолргическим субстратом сегментарных гемодинамических реакций являются преганглионарные симпатические нейроны, локализованные преимущественно в боковом роге спинного мозга, а также в промежуточной зоне и вблизи цен­трального канала. Цитоархитектоника и свойства преганглионарных симпатических нейронов подробно изложены в ряде обобщающих работ [см.: Лебедев В.П., 1986; Janig W., 1982].

Аксоны этих нейронов не только выходят через передние ко­решки и достигают ганглиев, но и распространяются внутри спинного мозга, образуя проприоспинальный симпатический тракт. Посредством проприоспинальной системы преганглионар­ные нейроны активируются соматическими и висцеральными стимулами, и эта система участвует в генерализации симпатиче­ских рефлексов. Именно вовлечение через систему проприоспинальных связей преганглионарных нейронов различных сегментов определяет сдвиги системной гемодинамики, сопряженные с изменениями регионарного кровообращения, прежде всего в скелетных мышцах и мезентериальных сосудах, как наиболее массивных (емких) сосудистых зонах, которые необходимы для реализации поведенческих реакций избегания или устранения вредоносного стимула. Очевидно, что структура гемодинамической реакции при этом достаточно универсальна и вполне соот­ветствует картине, сопровождающей типичную реакцию типа «страх—ярость», которая включает повышение артериального давления, увеличение сердечного выброса, сужение сосудов по­чек и желудочно-кишечного тракта с одновременным расшире­нием сосудов скелетных мышц, связанным с активацией системы холинергической вазодилатации [Вальдман А.В. и др., 1979]. Можно предположить, что генерализация, и вместе с тем отчет­ливая регионарная дифференцировка сдвигов кровообращения при боли, обусловлена не только активацией проприоспинальной системы интермедио-медиального ядра, но и синергичным функ­ционированием проприоспинальных систем спинного мозга раз­ной модальности [Костюк П.Г., Преображенский Н.Н., 1975; Cervero F., 1983, 1985]. Об этом же свидетельствует прямая за­висимость между выраженностью и генерализацией моторных реакций и реакций сердечно-сосудистой системы при увеличе­нии интенсивности ноцицептивного раздражения.

Несомненно, что сам сегментарный уровень вазомоторной регуляции не в состоянии полноценно регулировать кровообра­щение в норме и тем более при боли. Изменение кровообраще­ния в разных регионах организма в рамках генерализованной симпатико-адреналовой активации при боли требует тонких мо­дулирующих влияний, реализуемых структурами супрасегментарного и прежде всего — бульбарного уровня. Многочисленными исследованиями доказано существование специфических «вазомоторных» нейронов в ядрах продолговатого мозга, полу­чающих проекции от «собственных» рефлексогенных зон сер­дечно-сосудистой системы [подробнее см.: Фолков Б., Нил Э., 1976; Лебедев В.П., 1986]. Установлено существование специа­лизированных нисходящих проекций бульбарных нейронов к симпатическим нейронам спинного мозга. Примечательно также, что восходящий поток ноцицептивных сигналов интегри­руется как раз в структурах бульбарного отдела головного прессорных сдвигов артериального давления при боли и в зна­чительной мере определяет индивидуальные особенности гемо динамического обеспечения нопицептивных реакций. Более того, имеющиеся в настоящее время данные позволяют рассматри­вать собственный гомеостатический механизм сердечно-сосуди­стой системы — барорецепторные рефлексы, — как универсаль­ную систему «генерализованного торможения», при запуске которой, наряду с ослаблением гипердинамических сдвигов кро­вообращения, развивается угнетение психомоторных функций и аверсивных реакций различной, и в том числе ноцицентивной, природы [подробнее см.: Randich A., Maixner W., 1984]. Сер­дечно-легочные и синоаортальные бароафференты модулируют нейротранссмиссию в различных образованиях продолговатого мозга: гигантоклеточном ядре, ядре солитарного тракта, «синем пятне» и некоторых других. В этих же структурах представлены соматические и висцеральные входы от спиноталамического и спиноретнкулярного трактов, которые проецируются из I, IV, V и VII пластин заднего рога спинного мозга и осуществляют пе­редачу ноцицептивных сигналов к гипоталамо-лимбическому комплексу и коре. Широкие анатомические связи различной мо­дальности на бульбарном уровне являются основой установлен­ного в электрофизиологических экспериментах барорефлекторного торможения болевой импульсации как от кожи, так и от внутренних органов. Очевидно, что ведущая роль в этих процес­сах принадлежит ядру солитарного тракта, что подтверждается высоким содержанием в нем опиатных рецепторов, а также раз­витием налоксонзависимой аналгезии при микроинъекциях опиатов в это ядро [Lewis J. et al., 1987].

Приведенные данные доказывают тесную взаимосвязь сдви­гов кровообращения при боли с ее эмоционально-аффектив­ными проявлениями. Вместе с тем они не позволяют ответить на вопрос об особенностях формирования разномодальных но­цицептивных реакций в рамках вегетомоторного сопряжения, имеющий стратегическое значение для оптимизации медикамен­тозной терапии болевых синдромов. Важно подчеркнуть, что уже сам факт развития гипертензии и тахикардии под влиянием ноцицептивных стимулов у наркотизированных животных, а также данные клинической анестезиологии о резистентности гемодинамических и эндокринных сдвигов к болеутоляющим средствам позволяют предполагать существование таких осо­бенностей.

Определенную ясность в этот вопрос внесли исследования последних лет, посвященные роли антиноцицептивных систем головного мозга в регуляции кровообращения.

Весьма вероятно, что антиноцицептивные системы обладают тонической активностью, поскольку разрушение ЦСВ среднего мозга у крыс приводит к тахикардии [Bernet F., Denimal J., 1982]. У децеребрированных кошек прессорные ноцицептивные рефлексы развиваются только при сохранении связи продолго­ватого мозга со средним и когда от продолговатого мозга отде­лена его ростральная часть, примыкающая к мосту [Хаютин В.М., 1980]. Следовательно, часть антиноцицептивных си­стем, локализующаяся в области понтобульбарного соединения, способна тонически подавлять ноцицепгивные вазомоторные рефлексы без искусственной активации нисходящих путей. Акти­вация антиноцицептивных структур вызывает не только аналгезию, но и изменения спонтанного поведения и фоновой гемодинамики, в частности артериальную гипертензию [Игна­тов Ю.Д., Зайцев А.А., 1987; Janss A. et ai., 1987; Depauiis A. et al., 1988]. Электрическое раздражение околоводопроводного серого вещества среднего мозга, вызывающее стимуляционную аналгезию у бодрствующих кошек, может одновременно и за­висимо от интенсивности центральной стимуляции уменьшать гемодинамические ноцицептивные реакции [Зайцев А.А. и др., 1982]. Такое же действие выявлено и при опосредованной активации антиноцицептивных зон головного мозга, которая проис­ходит при акупунктурной аналгезии и при аналгезии, вызван­ной транскраниальной электростимуляцией [подробнее см.: Игнатов Ю.Д, Зайцев А.А., 1987; Лебедев В.И. и др., 1987]. В клинических условиях транскраниальная электроаналгезия предупреждает вегетативные и гормональные сдвиги при болез­ненных диагностических манипуляциях, сохраняющиеся на фоне медикаментозного анестезиологического пособия у различ­ных групп больных, а у пациентов с лабильной артериальной гипертензией — вызывает отчетливое длительное снижение си­столического и диастолического артериального давления. В экс­периментах на бодрствующих кроликах транскраниальная аналгезия угнетала прессорные реакции артериального давления, вызванные раздражением А- и С-волокон седалищного нерва, уменьшала амплитуду позднего компонента соматосимпатического рефлекса, и в меньшей степени — подъем артериального давления в ответ на окклюзию сонных артерий.

Вместе с тем выраженность стимуляционной аналгезии за­висит от интенсивности раздражения, и она пропорциональна повышению системного артериального давления [Игнатов Ю.Д., Зайцев А.А., 1987]. По нашим данным, аналгезия, аналогичная стимуляционной, возникала и при повышении артериального давления мезатоном, оказывающим сугубо периферическое адреномиметическое действие (рис. 13). В данном случае анал­гезия причинно связана с гипертензией, поскольку проявлялась она только в период подъема артериального давления и про­грессировала при последовательном ступенчатом его повыше­нии при повторном введении мезатона. Характерно, что налоксон не устранял аналгезию, вызванную мезатоновой гипертензией, и лишь частично ослаблял стимуляционную аналгезию, возникающую на фоне выраженной гипертензии.

Гипертензия, развивающаяся на фоне стимуляционной аналгезии, указывает на возможность синергичного функциониро­вания собственно болевого (антиноцицептивные системы) и собственно сердечно-сосудистого (барорефлексы) гомеостатических механизмов. По имеющемся данным [подробнее см.: Randich A., Maixner W., 1984; Naranjo J., Fuentes J., 1985], при искусственной активации барорецепторов уменьшается выраженность реакции избегания крыс на стимуляцию тройнич­ного комплекса. У людей по мере формирования эссенциальной гипертензии обнаруживается снижение реактивности к раздра­жению пульпы зуба, аналогичные изменения характерны для животных с различными формами гипертензии, причем билате­ральная синоаортальная денервация снижает у них болевые пороги. Установлено, что структуры бульбарного уровня, такие как парагигантоклеточное ядро или гигантоклеточное, получаю­щее ноцицептивные входы и непосредственно участвующие в реализации барорефлекторных влияний [Lewis J. et al., 1987; Lovick Т., 1987], имеют прямые проекции как от нейронов ядра солитарного тракта, так и от нейронов большого ядра шва. Именно эти конвергентные бульбарные образования участвуют в формировании опиатной и неопиатной аналгезии и угнетении функции сердечно-сосудистой системы.

Рис 13. Изменения ноцицептивных реакций в зависимости от сдвигов арте­риального давления, вызванных вазоактивными препаратами.

Числа у графиков — латентный период отдергивания хвоста (в числителе) и порог вокализации (в знаменателе) и % от контроля; по оси ординат - уровень артериального давления (мм рт ст.) Стрелками указано введение мезатона (М), натрия нитро­пруссида (НН) налоксона (Н — 1 мг/кг). АНЦ; — раздражение среднего мозга с ин­тенсивностью. вызывающей максимальную стимуляционную аналгезию. * — р<0.05 по сравнению с контролем.

Существует несомненная связь между барорефлекторными механизмами регуляции болевой чувствительности и процес­сами, возникающими при активации антиноцицептивных зон головного мозга. Очевидно, что при их градуально усиливающемся раздражении последовательно запускаются механизмы, кардинально различающиеся по нейрохимическому профилю. Начальные проявления стимуляционной аналгезии формируются за счет опиоидергических систем нисходящего торможения, в то время как усиление аналгезии опосредуется неоплатными механизмами, одновременно обеспечивающими гемодинамические предпосылки для избегания аверсивного раздражения. Развивающаяся при этом артериальная гипертензия может быть фактором, запускающим через барорецепторы высокого давления барорефлекторные механизмы регуляции эмоциональ­но-аффективных проявлений боли. С другой стороны, равновероятна возможность непосредственной активации центральных звеньев барорефлексов в процессе раздражения антиноцицептивных систем головного мозга. Это положение доказывается нашими данными, показывающими, что стимуляционная аналгезия сохранялась в полном объеме на фоне введения натрия нитропруссида в дозе, не изменяющей фонового артериального давления, но препятствующей его повышению при раздражении антиноцицептивных зон мозга, т.е. натрия нитропруссид исключал активацию барорефлексов через периферические сосудистые рецепторы (см. рис. 13). Следовательно, эти данные позволяют предполагать взаимодействие барорефлексов и антнноцицептивных систем на супрасегментарном уровне ЦНС.

Важно подчеркнуть, что болеутоляющая функция барорецепторных рефлексов проявляется лишь в достаточно узком диа­пазоне и по мере усиления ноцицептивного воздействия проис­ходит как бы ускользание болевых импульсов от бароконтроля, их «прорыв» к вышележащим структурам головного мозга, ин­тегрирующим вокализацию и другие типичные компоненты генерализованной эмоционально-аффективной реакции на боль. Учитывая структурную иерархию и последовательность вклю­чения при боли разных гомеостатических механизмов, можно предположить, что «анальгетические системы» как раз опреде­ляют диапазон барорефлекторной регуляции, ограничивая ее эффективность при очень сильных воздействиях. Подобный ха­рактер взаимоотношений двух гомеостатических систем оправ­дан с точки зрения биологической целесообразности, поскольку устранение бароконтроля является одним из ведущих механиз­мов формирования гипердинамических сдвигов кровообращения при боли, необходимых для устранения аверсивного воздействия.

Представленный фактический материал свидетельствует о сложности и многочисленных особенностях нейрофизиологических механизмов формирования и регуляции сердечно-сосуди­стых реакций при боли. Главная из них заключается в самой функциональной значимости ноцицептивной информации, при­водящей различные системы организма в состояние максимальной готовности и, следовательно, создающей крайне сложную взаимосвязь вазомоторных механизмов — нейрогенных и гумо­ральных. Не до конца понятно и, по-видимому, необычно уча­стие барорефлекторных механизмов в регуляции комплексной ноцицептивной реакции организма. Из имеющихся данных сле­дует, что барорефлексы регулируют не только гемодинамические, но и поведенческие ноцицептивные реакции, причем их «антиноцицептивное» действие проявляется как при естествен­ной активации барорецепторов при повышении артериального давления, так и при первичном запуске антиноцицептивных си­стем среднего мозга.

Ключевую роль в регуляции различных проявлений боли играют антиноцицептивные системы головного мозга, которые, с одной стороны, тормозят негативные эмоции и их моторные компоненты, а с другой — мобилизуют вегетативные функции на избегание повреждающего воздействия. На наш взгляд, тесная взаимосвязь между стимуляционной аналгезией и артериаль­ным давлением отражает разобщенность механизмов регуляции разномодальных функций при боли как крайнем варианте аверсивного ощущения. Недаром отмечают сходство сдвигов гемодинамики (повышение артериального давления, тахикардия, усиление мышечного кровотока) при электрической или химиче­ской (гомоцистеиновая кислота) активации среднего мозга с изменениями кровообращения при типичной «защитной реак­ции» [Duggan А., 1982; McDongall A. et а1., 1985]. По крайней мере, это оправдано с точки зрения биологической целесооб­разности и позволяет рассматривать антиноципептивные си­стемы не только как механизмы подавления боли, но и как механизмы, обеспечивающие предпосылки к ее активному избе­ганию с целью устранения повреждающего воздействия.

Таким образом, несмотря на тесную взаимосвязь механиз­мов формирования эмоциональных, моторных и гемодинамических проявлений боли не вызывают сомнения особенности реа­лизации ее разномодальных компонентов, определяемые на уровне нейромедиаторных и даже рецепторных механизмов. Полинейрохимизм процессов формирования реакций сердечно-сосу­дистой системы при боли изучен в значительно меньшей сте­пени, чем нейромедиаторные механизмы регуляции эмоциональных и моторных ноцицептивных реакций. Несмотря на сформировавшееся мнение о важной роли в регуляции крово­обращения в норме и при патологических состояниях серотонинергических и ГАМКергических систем [подробнее см.: Шмуйлович Л.М., Кудрин А.Н., 1987; De Feudis F., 1983; Krstic M„ 1985; Syrnoens J., Janssens M., 1986; Bom A. et al., 1988], прак­тически отсутствуют данные, позволяющие обосновать их зна­чение в контроле гемодинамики при боли. Подробнее исследо­ваны опиоид- и адренергические механизмы, что, по-видимому, обусловлено их базовой ролью в регуляции болевой чувстви­тельности и сердечно-сосудистых функций соответственно.

В ряде обзоров последних лет обсуждается значение опиатных нейропептидов в вазомоторных механизмах головного и спинного мозга, в функционировании нисходящих систем ствола головного мозга, барорефлексах и других процессах, определя­ющих вегетомоторное сопряжение [Вальдман А.В., Медве­дев О.С., 1982; Romagnano M, Hamill R., 1984; Howe P., 1985; Laubie M., Schrnitt H., 1985; Campbell G., 1986]. Радиоиммунологически показано совместное распределение на всем протяжении спинного мозга млекопитающих симпатических нейронов и энкефалинсодержащих волокон, что рассматривается как мор­фологическая основа опиоидергической регуляции вегетативных функций. Энкефалины, эндорфины и опиатные рецепторы выяв­лены также в других структурах ЦНС, участвующих в контроле за кровообращением. Предполагается, что метэнкефалин опре­деляет «прессорные» системы организма, тогда как β-эндорфин составляет основу «депрессорных» систем.

По-видимому, опиоидергические системы регуляции гемоди­намики обладают незначительной тонической активностью, по­скольку, по данным большинства авторов, налоксон в дозах, блокирующих различные типы опиатных рецепторов, не вызы­вает закономерных сдвигов артериального давления и частоты сердечных сокращений у нормотензивных животных и людей [Вальдман А.В., Медведев О.С., 1982; Fuehmayor N.. Cubeddu L., 1986]. Это представление подтверждается результа­тами многочисленных экспериментов и клиническими наблюде­ниями, в которых на фоне морфина, фентанила и других опиоидов в оптимальных анальгетических дозах наблюдается стабильность или незначительная депрессия фоновых показателей системной и регионарной гемодинамики [Ghoneim M et а1 1984; Goldstein G., 1985; Freye F, 1987].

Использование налоксона позволило установить важную роль опиоидергических механизмов в колебаниях артериального давления в процессе физиологического сна и при эмоциональ­ном стрессе, в формировании артериальных гипертензий, гипотензии при травматическом, геморрагическом, септическом и других видах шока [Bell J. et а1., 1985; Мееr К. et а1., 1986; Naranjo J. et а1., 1986; Ludbrook J., Rutter P., 1987]. У наркотизированных собак налоксон не изменяет гипертензивные сдвиги при стимуляции n. saphenus, но в условиях ваготомии и денервации синусов усиливает прессорные реакции артериаль­ного давления, вызванные раздражением афферентных волокон группы А-б. У интактных и спинальных животных налоксон уси­ливает вокализацию и повышает амплитуду С-рефлекса при стимуляции соматического нерва. Следовательно, не вызывает сомнений участие опиоидергических механизмов в формировании сдвигов системной гемодинамики при аверсивных воздействиях. Однако до настоящего времени противоречивы представления не только об их нейрофизиологической организации, но и о функциональной направленности. Предполагается, что гемодинамические эффекты опиатов реализуются преимущественно через супрасегментарные структуры, поскольку децеребрация не изменяет, а спинализация ослабляет блокирующее влияние налоксона на гипотензивное и брадикардическое действие мор­фина [Feldberg W., 1980]. Существенное значение придается и опиоидергическим процессам в спинном мозге [Marshally D., Buccafusco J., 1985; Maurette P. et al„ 1985].

Следует подчеркнуть, что гемодинамические ноцицептивные реакции справедливо рассматриваются в качестве коррелятов эмоционально-поведенческих проявлений боли, обеспечивающих нутритивную функцию и, следовательно, определяющихся во многом активностью скелетной мускулатуры. С этих позиций сформировалось аксиоматическое представление о принципи­альной идентичности опиоидергических механизмов регуляции разномодальных компонентов болевых реакций. Анализ соб­ственных результатов (табл. 1) и данных литературы показы­вает, что на фоне торможения поведенческих проявлений боли гемодинамические сдвиги либо достоверно не изменяются, либо даже могут увеличиваться, причем резистентность сердечно-­сосудистых ноцицептивных реакций характерна для всех основ­ных болеутоляющих средств (морфина, промедола, фентанила, пентазоцина и др.) в диапазоне анальгетических доз (подробнее см. гл. 2). Эта диссоциация не зависит от природы болевых стимулов — механических, электрических, термических, химиче­ских. Приведенные результаты позволяют предполагать, что процессы опиоидергической регуляции разномодальных функ­ций организма могут быть разобщены и что именно нейрохими­ческая разобщенность определяет особенности нейрофизиологических процессов регуляции гемодинамики при боли [Игнатов Ю.Д., Зайцев А.А., 1984; Игнатов Ю.Д. и др., 1987].

Таблица 1

Болеутоляющее действие опиатов и апиоидов и их влияние на ноцицептивные сдвиги артериального давления

Вещество, доза, способ введения	Показатели в % от контроля
Латентный период от-дергивания хвоста	Порог вокализации	Амплитуда прессорных реакций АД	Уровень АД
Внутрибрюшиино (мг/кг):
Морфин		130*	175*	111*	93*
		175*	210*	120*
промедол		215*	275*	148*
фентанил	0.03	165*	190*
Пентазоцин			195*	126*
бупренорфин	0,025	185*	335*	46*
Трамадол	26—50	170*	355*	117*	109*
В желудочек головно­го мозга (мкг):
морфин		180*	285*		95*
ДАГО	0,5	240*	200*	131*
ДАДЛ		180*	205*	133*
бремазоцин	10—30		125*
фенциклидин	20—50		125*
Интратекально (мкг):
морфин		175*		129*
ДАГО	0,5	170*	160*	69*
ДАДЛ		245*	130*	133*
Бремазоцин	10—30	165*		131*
фенциклидин	20—50	195*		119*

*р<0,05.

Примечание. Цифры отражают эффекты соединений через 30 мин после внутрибрюшинного введения (фентанил — через 15 мин после внутривен­ного введения) и через 5 — 15 мин . после микроинъекции.

Рис. 14. Влияние морфина при интратекальном введении ненаркотизированным кошкам на рефлекторные ответы в почечном нерве при одиночном раз­дражении малоберцового нерва. а — контроль; б, в — морфин в дозах 5 и 100 мкг соответственно.

Наши эксперименты с локальными микроинъекциями анальгетиков в боковой желудочек головного мозга и под оболочки спинного мозга позволили выявить уровни ЦНС, на которых опиоидергическая регуляция разномодальных проявлений боли имеет неодинаковую направленность. Как видно из рис. 14, только при интратекальном введении морфин уже в субанальгетических дозах избирательно увеличивал С-компонент соматосимпатического рефлекса, а в анальгетических дозах вызывал в почечном нерве высокочастотный разряд, не разделяющийся на коротко- и длительнолатентные компоненты. Характерно, что в этих дозах морфин не уменьшал гемодинамические и биоэлек­трические сдвиги, вызванные ритмическим ноцицептивным раздражением афферентных нервов, но индуцировал выраженную гипертензию и усиливал фоновую симпатическую активность в почечном нерве. Полученные данные позволили предположить, что такое симпатоактивирующее действие морфина обусловлено его влиянием непосредственно на симпатические вазомоторные механизмы сегментарного уровня. И действительно, у спинальных животных морфин вызывал аналогичные изменения гемодинамических показателей и биоэлектрической симпатической ак­тивности и, более того, увеличивал их сдвиги при ноцицептив­ном раздражении чревного нерва (рис. 15).

Рис. 15. Влияние морфина при интратекальном введении спинальным кошкам на реакции артериального давления, межсистольных интервалов и изменения биоэлектрической активности в почечном нерве при ноцицептивном раздражении чревного нерва.

а — контроль; б — морфин в дозе 100 мкг, 1 (сверху вниз) — отметка одиночного раздражения чревного нерва, активность в почечном нерве, 2 (сверху вниз) — отметка ритмического раздражения чревного нерва, активность в почечном нерве, межсистольные интервалы (МИ). артериальное давление (АД).

Эти результаты дали основания считать, что симпатоактивирующий эффект, присущий морфину и морфиноподобным анальгетикам, является главной причиной резистентности ноцицептивных гемодинамических реакций к опиатам и опиоидам. Ведущее значение в его формировании принадлежит вазомоторным меха­низмам спинного мозга. Учитывая значительную временную дис­персию залпа С-афферентных волокон и обширное распростра­нение импульсов по спинному мозгу вплоть до бульбарных структур [подробнее см.: Хаютин В.М. и др., 1977; Лебе­дев В.П., 1986], можно полагать, что наркотические анальгетики активируют в первую очередь систему генерализации симпати­ческих рефлексов. В пользу такого предположения свидетель­ствуют результаты экспериментов на спинальных животных. В этих условиях, когда устранены нисходящие модулирующие влияния и снижены функциональные возможности проприоспинальной системы, отчетливо проявилась способность морфина усиливать ноцицептивные изменения артериального давления и симпатической активности.

Следует упомянуть, что в наших экспериментах, в которых осуществляли деструкцию ядер шва и нисходящих серотониновых терминалей посредством интрацистернального введения 5,7-дигидрокситриптамина [Игнатов Ю.Д. и др., 1988], выяв­лено уменьшение ноцицептивных реакций артериального давле­ния. На этом фоне морфин оказывал «парадоксальное» действие, проявляющееся еще большим ослаблением гипертензивных сдвигов. По-видимому, именно серотонинергические ме­ханизмы могут быть ключевыми в реализации симпатоактивирующего действия морфина и морфиноподобных анальгетиков.

Для детального анализа рецепторной организации опиоидергических механизмов регуляции боли на разных уровнях ЦНС мы использовали селективные агонисты 4 основных типов опиатных рецепторов — μ-(ДАГО), 6 (ДАДЛ), х (бремазоцин) и б (фенциклидин). Сопоставляли их эффекты при внутрижелудочковом и интратекальном способах введения в тестах отдергивания хвоста и вокализации, и регистрировали ноцицептивные сдвиги артериального давления и частоты сердечных сокраще­ний. Такой подход позволял анализировать корреляцию супра- и сегментарных механизмов формирования боли и гемодинами­ческих ноцицептивных реакций и процессы их взаимодействия. Как видно из табл. 1, морфин, агонисты х- и а-рецепторов при внутрижелудочковом введении в анальгетических дозах не изме­няли величину прессорных реакций артериального давления, а ДАГО и ДАДЛ даже достоверно их увеличивали. Известно, что микроинъекции ДАГО и другого μ-агониста морфицептина в боковые желудочки или структуры гипоталамуса сопровожда­ются длительным повышением артериального давления и крат­ковременной брадикардией, сменяющейся учащением сердце­биений [Pfeiffer A. et al., 1983; Widy-Tyszkiewicz К. et al., 1986]. Эти эффекты устранялись налоксоном и β-фуналтрексамином. Поскольку ДАГО при аналогичном способе введения улучшает восстановление артериального давления и стимулирует работу сердца у животных с массивной кровопотерей, полагают, что на супрасегментарном уровне μ-опиоидергичсские системы выпол­няют вегетоактивируюшую функцию. Следует подчеркнуть, что супрасегментарный уровень вазомоторной регуляции характери­зуется сложным взаимодействием δ-опиоидергических механиз­мов и нейрохимических процессов иного профиля. Так, прессорный и гахикардичсскнй эффекты ДАДЛ после введения в желу­дочки головного мозга бодрствующим крысам не устраняются налоксоном [McDonald W. et al., 1984]. В настоящее время пред­ставляется дискуссионным сформировавшееся около 10 лет на­зад мнение об активирующем эффекте х-опиатных механизмов в регуляции кровообращения, поскольку использование высоко-селективных агонистов х-рецепторов дали противоречивые ре­зультаты. Вещество U 50.488 Н, микроинъецированное в ядро одиночного пучка, вызывало артериальную гипертензию и повы­шение уровня вазопрессина в плазме у крыс, а другой х-агонист MR 2034, введенный в гипоталамус крыс, не вызывал сдвигов артериального давления и частоты сердечных сокращений [Pfeiffer А. et al, 1983; Carter D., Lightman S, 1985].

Наши данные об опиатных агонистах свидетельствуют об от­сутствии корреляции между их гемодинамическими эффектами и влиянием на супрасегментарныс механизмы регуляции боли. Из табл. 1 видно, что болеутоляющее действие морфина,ДАГО и ДАДЛ формируется не только на сегментарном и супрасег­ментарном уровнях, но и за счет усиления нисходящего тормо­жения нейронов спинного мозга. Депримирующее влияние ДАГО и ДЛДЛ на реакцию вокализации сопровождается усиле­нием гемодинамических ноцицептивных реакций, в то время как морфин не изменяет их выраженности. Бремазоцин и фенциклидин, которые в отличие от морфина не усиливают нисходящее торможение, также не изменяют прессорные реакции артериаль­ного давления. По-видимому, супрасегментарные опиоидергические системы различного рецепторного профиля не играют важ­ной роли в регуляции артериального давления при боли.

При интратекальном введении опиатных агонистов только ДАГО одновременно с аналгезией вызывал торможение ноци­цептивных сдвигов артериал