Характеристика многофакторных болезней

• Наследование многофакторных болезней не соответствует менделевским за­кономерностям.

• Патогенез болезней с наследственным предрасположением зависит от «удель­ного вклада» генетических и средовых факторов. Эта зависимость различна как для разных заболеваний, так и для каждого человека. Именно полимор­физм создаёт основу для предрасположенности организма к той или иной патологии.

• Многофакторные болезни возникают в результате взаимодействия предрас­положенного организма с комплексом неблагоприятных факторов внешней среды. Чем выше генетическая предрасположенность организма (т.е. чем ближе к «порогу возникновения» болезни он находится), тем менее интенсивным и длительным должно быть воздействие средового фактора для запуска патоло­гического процесса, заболевания или состояния.

• Для многофакторных болезней характерно наличие большого числа клини­ческих вариантов. Они образуют ряд переходных состояний: от минималь­ных, клинически стёртых форм до тяжёлых проявлений.

• При болезнях с наследственным предрасположением наблюдается более вы­сокая конкордантность по заболеванию у монозиготных близнецов в сравне­нии с дизиготными.

№ 14 Понятие о врождённых пороках развития: виды, причины возникновения, механизмы развития, проявления.

Врождённые пороки развития (ВПР), включая аномалии развития, дисплазии и стигмы дизэмбриогенеза, а также причины их появления изучает тератоло­гия.Механизм формирования ВПР в ходе внутриутробного развития обознача­ется как тератогенез,а термин «тератоген»подразумевает фактор, вызвавший ВПР. Большинство ВПР обусловлено воздействием факторов внешней среды, генетическими дефектами или их сочетанием.

ПРИЧИНЫ ВПР

Тератогенные воздействия. Тератогенные факторы — те средовые факторы, которые нарушают развитие эмбриона и/или плода, воздействуя на эмбрион и/или плод в течение беремен­ности. По крайней мере 10% всех ВПР обусловлено воздействием факторов внешней среды. Эффект тератогенов обусловлен влиянием на гисто- и органо­генез, рост и развитие плода.

Генетические нарушения. Генетические факторы могут приводить как к единичным ВПР, так и к разви­тию многообразных синдромов.

Спорадические заболевания. Спорадические заболевания часто бывают следствием нарушения эмбриональ­ного развития или патологического течения беременности (например, при ок­клюзии кровеносных сосудов). Некоторые врождённые аномалии могут возни­кать в результате спонтанной доминантной мутации (SR) соматических клеток, либо приводящей к летальному исходу, либо оказывающей воздействие на реп­родуктивную функцию и не передающейся потомству.

ТИПЫ ВПР

В зависимости от срока беременности при воздействии повреждающих факто­ров выделяют гаметопатии, бластопатии, эмбриопатии и фетопатии.

Гаметопатии— результат воздействия на половые клетки (например, все ВПР, в основе которых находятся мутации в половых клетках).

Бластопатии — следствие поражения бластоцисты — зародыша первых 15 сут после оплодотворения (до завершения формирования зародышевых листков). Результатом бластопатии являются, например, двойниковые пороки (срос­шиеся близнецы), циклопия (наличие одного или двух слившихся глазных яблок в единственной орбите по срединной линии лица).

Эмбриопатии — результат воздействия тератогенного фактора на эмбрион в период с 16-го дня до 8—9-й недели беременности. К этой группе относятся талидомидные, диабетические, алкогольные и некоторые медикаментозные эмбриопатии, а также ВПР, развившиеся под влиянием вируса краснухи.

Фетопатии — следствие повреждения плода от 9-й недели до момента рожде­ния. К фетопатиям относятся, например, крипторхизм, открытый боталлов проток или пренатальная гипоплазия какого-либо органа или плода в целом.

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ

Механизмы развития ВПР могут быть охарактеризованы в рамках искажения межмолекулярных и межклеточных взаимодействий и нарушений морфогене-тических процессов.

Расстройства межмолекулярных и межклеточных взаимодействийприводят к на­рушениям синтеза биологически активных веществ, структуры белков и жизненно важных процессов, искажающих дифференцировку и функции клеток, тканей и органов.

Нарушения морфогенетических процессов(пролиферация, миграция, дифференцировка и гибель клеток) приводят к аплазии или гипоплазии органа или его части, задержке слияния эмбриональных структур, персистированию эмбриональ­ных структур, к атрезии и гетеротопии и т.д.

Категории ВПР.

Агенезия— полное отсутствие органа (например, тимуса, почки, глаз).

Аплазия и гипоплазия— отсутствие или значительное уменьшение органа при наличии его сосудистой ножки и нервов (например, одной почки, селезёнки, лёгкого, конечности, кишечника).

Атрезия— полное отсутствие канала или естественного отверстия (например, атрезия наружного слухового прохода, пищевода, ануса).

Гетеротопия— перемещение клеток, тканей или части органа в другую ткань или орган (например, клеток поджелудочной железы в дивертикул Меккеля, хромаффинных клеток в ткань лёгких).

Персистирование— сохранение эмбриональных структур, исчезающих в норме к определённому этапу развития (например, открытый артериальный проток у годовалого ребёнка, крипторхизм).

Стеноз— сужение просвета отверстия или канала (например, клапанного от­верстия сердца, привратника желудка, фрагмента кишечника).

Удвоение(утроение) — увеличение числа органов или его части (например, удвоение матки, мочеточников).

Эктопия— необычное расположение органа (например, почки в малом тазу, сердца — вне грудной клетки).

№ 15 Основные методы выявления, лечения и профилактики наследственных и врождённых форм патологии.

Методы выявления. Клинико-синдромологический метод позволяет выявлять морфологические, биохимические и функциональные признаки наследственных форм патологии.

Клинико-генеалогический метод выявляет патологические признаки и просле­живает особенности их передачи в поколениях при составлении родословной.

Цель — установление закономерностей наследования признака: определение типа наследования (доминантного, рецессивного, ауто- или гоносомного); выявление носителей гена, определяющего развитие исследуемого призна­ка (болезни); оценка пенетрантности (частоты проявления) гена — «носителя» патоген­ного признака; определение генетического риска (вероятности рождения больного ребёнка).

Близнецовый метод базируется на сравнительном анализе частоты определён­ного признака в разных группах близнецов, а также в сопоставлении с партнё­рами монозиготных пар между собой и общей популяцией. Идентичность близ­нецов по анализируемому признаку обозначают как конкордантность, а отли­чие — как дискордантность. Роль наследственности и факторов среды в возникновении патологии у близнецов оценивают по специальным формулам.

Цитогенетическая диагностика основана на микроскопическом изучении хро­мосом с целью выявления структурных нарушений в хромосомном наборе (кариотипирование). В качестве материала используют тканевые культуры с боль­шим числом делящихся клеток, чаще лимфоциты периферической крови. Хро­мосомы на стадии метафазы изучают при помощи специальнызх методов окрашивания и составляют идиограммы (систематизированные кариотипы с расположением хромосом от наибольшей к наименьшей), что позволяет выяв­лять геномные и хромосомные мутации.

Биохимическая диагностика базируется на изучении биохимических показате­лей, отражающих сущность болезни (например, активность ферментов, нали­чие патологических метаболитов, концентрация компонентов ферментативной реакции).

Молекулярная диагностика.При помощи методов ДНК-диагностики устанавливают последовательность расположения отдельных нуклеотидов, выделяют гены и их фрагменты, уста­навливают их наличие в изучаемых клетках. К числу наиболее эффективных методов относятся гибридизация ДНК (блоттинг, in situ и т.д.), клонирование ДНК, полимеразная цепная реакция (ПЦР).

Биологическое моделирование проводят для анализа возможных генетических дефектов человека с использованием в качестве объекта исследования животных (здоровых или мутантных), а также для изучения возможных мутагенных и терато­генных эффектов ЛС и других агентов, для разработки методов генной инженерии.

Принципы лечения. При лечении наследственных болезней (при соблюдении индивидуального ха­рактера помощи) применяют три основных подхода: этиотропный, патогене­тический и симптоматический.

Этиотропный подход направлен на устранение причины заболевания. С этой целью разрабатываются, апробируются и частично могут быть применены ме­тоды коррекции генетических дефектов, называемые генной терапией. В общем виде целью генной терапии является внесение в клеточный геном поражённых органов нормально экспрессируемого «здорового» гена, выполня­ющего функцию мутантного («больного») гена.

Цель патогенетической терапии — разрыв звеньев патогенеза. Для достижения этой цели применяют несколько методов.

Заместительная терапия — введение в организм дефицитного вещества (не синтезирующегося в связи с аномалией гена, который контролирует про­дукцию данного вещества; например, инсулина при СД, соответствующих ферментов при гликогенозах и агликогенозах, антигемофильного глобули­на человека при гемофилии).

Коррекция метаболизма путём ограничения попадания в организм веществ, метаболически не усваива­ющихся; выведения из организма метаболитов, накапливающихся в нём в избыт­ке; регуляции активности ферментов.

Хирургическая коррекция дефектов.

Симптоматическая терапия направлена на устранение симптомов, усугубляю­щих состояние пациента.

Методы профилактики. Медико-генетическое консультирование является основным видом профилак­тики врождённой и наследственной патологии. Задача консультирования: сфор­мулировать прогноз для потомства, течения заболевания, качества жизни и здоровья.

Пренатальная диагностика осуществляется в I и II триместрах беременности (в периоды, когда возможно прерывание беременности при обнаружении патоло­гии плода).

Методы диагностики: Ультразвуковое исследование, Биохимическое исследование сыворотки крови матери, Фетоскопия, Цитогенетические, биохимические и молекулярно-генетические методы.

Преклиническая диагностика — скрининг с целью ранней диагностика наслед­ственных болезней обмена веществ у новорождённых.

Диспансеризация семей с наследственной патологией проводится с целью пре­дупреждения рождения больного ребёнка или зачатия аномального плода (пер­вичная профилактика).

Контроль мутагенной опасности факторов окружающей среды реализуется пу­тём предотвращения образования, снижения содержания, длительности и/или силы действия на организм химических, физических и биологических мутаген­ных агентов. Достигается комплексом организационных и гигиенических мер на производстве, в учреждениях и быту (например, возведением очистных со­оружений; применением спецодежды, очисткой воздуха, воды и продуктов питания; использованием средств противорадиационной защиты).

№ 16 Повреждение клетки: характеристика понятия; основные причины и типовые механизмы повреждения клетки.

ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ - такие изменения её структуры, метаболизма, физико-химических свойств и функции, которые ведут к нарушению жизнедеятельности.

Причины повреждения. Повреждение клетки — результат воздействия на неё множества патогенных агентов. Причины повреждения клетки классифицируют по природе патоген­ных факторов, их происхождению и эффектам.

Природа повреждающего фактора может быть физической, химической и био­логической.

ФИЗИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ

Наиболее частыми причинами повреждения клетки физической природы яв­ляются механические, температурные, осмотические, свободнорадикальные (избыток свободных радикалов и продуктов активации липопероксидных про­цессов повреждает мембраны и денатурирует белки). Патогенное действие на клетку могут оказывать также ионизирующая радиация, электромагнитные факторы и другие агенты физического характера.

К механически повреждающим факторам относятся удары, растяжения (напри­мер, при перерастяжении мышечной ткани или органов), сдавление (в частно­сти, опухолью, гематомой, рубцом, экссудатом), гравитационные перегрузки и др.

Колебания температуры. Повышение температуры среды, окружающей клетку, до 40—50 °С и выше мо­жет привести к денатурации белка, нуклеиновых кислот, декомпозиции ЛП, повышению проницаемости клеточных мембран и другим изменениям.

Значительное снижение температуры существенно замедляет или прекращает внутриклеточные метаболические процессы и может привести к кристаллиза­ции внутриклеточной жидкости и разрьюам мембран, что означает гибель клетки.

Изменения осмотического давления. Гиперосмия может развиться вследствие накопления в клетке продуктов не­полного окисления органических субстратов или избытка ионов. Последнее, как правило, сопровождается поступлением в клетку воды по градиенту осмо­тического давления, набуханием клетки и растяжением (вплоть до разрыва) плазмолеммы и мембран органелл.

Снижение внутриклеточного осмотического давления или повышение его во внеклеточной среде приводит к потере клеточной жидкости, сморщиванию (пикнозу) и нередко — к гибели клетки.

ХИМИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ

К ним относятся органические и неорганические кислоты и щёлочи, соли тя­жёлых металлов, цитотоксические соединения и ЛС. Повреждение клетки может возникать как при избытке, так и при дефиците одного и того же агента. Цитотоксические соединения. Классические примеры цитотоксических соединений — ингибиторы фермен­тов. Так, цианиды подавляют активность цитохромоксидазы; этанол и его ме­таболиты ингибируют многие ферменты клетки; вещества, содержащие соли мышьяка, угнетают пируватоксидазу.

Лекарственные средства. Неправильное применение ЛС (чаще в виде передозировки) может привести к повреждению клеток.