Механизм действия секвестрангов желчных кислот
Секвестранты связывают желчные кислоты в тонком кишечнике, заменяя свои анионы хлора на анионы желчных кислот. Прерывают эн-терогепатическую циркуляцию желчных кислот (как известно. 97%их количества участвует в энтерогепатической циркуляции).
Интенсивная экскреция желчных кислот сопровождается метаболическими изменениями в печени:
• Увеличивается преобразование холестерина в желчные кислоты;
• Возрастает количество рецепторов ЛПНП;
• Происходит компенсаторная индукция редуктазы ГМГ-КоД с усилением синтеза холестерина;
• Повышаются продукция триглицеридов и выведение их в кровь в составе ЛПОНП.
Побочное действие секвестрантов желчных кислот -запор, пептическая язва, метеоризм, изжога, рвота, икота, стеаторея (повышенное содержание нейтрального жира в кале), гипертрансаминаземия, образование камней в желчевыводящих путях, холецистит, гиповитаминозКс кровотечением, гиперхлоремический ацидоз, головная боль, головокружение, увеит.
Механизм действия кислоты никотиновой
Кислота никотиновая в большой дозе оказывает многообразное влияние на обмен липидов:
• Ингибирует липолиз в жировой ткани, что ограничивает доставку свободных жирных кислот в печень, в итоге тормозит печеночный синтез триглицеридов и ЛПОНП;
• Увеличивает расщепление ЛПОНП в крови как активатор липопроте-иновой липазы;
• Снижает содержание в крови ЛПНП, истощая их предшественники -ЛПОНП;
• Повышает уровень ЛПВП, задерживая элиминацию аполипопротеина A-Iпо рецепторному пути в печени.
побочные реакции -преходящие гиперемию и зуд на лице и в верхней половине тела вследствие освобождения сосудорасширяющих простагландинов (у 70-80%пациентов), головную боль, аритмию (в том числе мерцательную), затуманенное зрение, сухость кожи, гиперпигментацию, гастроинтестинальные проблемы, гипергликемию, рост в крови концентрации мочевой кислоты с обострением подагры. Опасным побочным эффектом является поражение печени (рост активности трансаминаз, желтуха, печеночная недостаточность). Гепатотоксичность значительно выражена у кислоты никотиновой в лекарственных формах длительного действия. Изредка после приема кислоты никотиновой развивается ортостатический коллапс.
98. Статины и производные фиброевой кислоты. Механизмы гиполипидемического действия препаратов. Показания к применению. Нежелательные эффекты.
Статины: ловастатин,мевастатин,симвастатин
Производные фиброевой кислоты:клофибрат,гемфиброзил,безафибрат,фенофибрат
Статины
Механизм действия статинов
Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами-лактонами. В печени гидролизуется в активную оксикислоту. Аторвастатин, правастатин, флувастатин и церивастатин содержат оксикислоту в нативной молекуле.
Имеет стереоструктурное сходство с З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзимом А(ГМГ-КоА). Статины по конкурентному принципу блокируют НАДФ-Н-зависимую редуктазу ГМГ-КоЛ -фермент, катализирующий превращение ГМГ-КоЛ в предшественник холестерина -мевалоновую кислоту.
Статины , снижая синтез холестерина в печени и слизистой оболочке кишечника, вызывают накопление предшественников холестерина. В других тканях статины создают очень низкую концентрацию и не ингибируют редуктазу ГМГ-КоЛ. поэтому продукция холестерина компенсаторно возрастает.
Статины оказывают противовоспалительное действие, стабилизируют атеросклеротические бляшки, подавляют тромбообразование, стимулируют продукцию окиси азота в эндотелии NOуменьшает миграцию пенистых макрофагов в субэндотелиальное постранство, образование свободных радикалов кислорода, пролиферацию гладкомышечных клеток, предохраняет ЛПНП от окисления).
Редко оказывают гепатотоксическое влияние с дозозависимым ростом в крови активности трансаминаз (необходим контроль за функцией печени). У 0.1%пациентов, развивается, в тяжелых случаях рабдомиолиз и почечная недостаточность. Липофильные препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер, -ловастатин и симвастатин могут вызывать бессонницу.
Другие побочные эффекты -диспептические расстройства, аллергические реакции, экзема (при терапии симвастатином), васкулиты. тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия.
Механизм действия фибратов
снижают содержание триглицеридов в ЛПОНП и увеличивают количество холестерина в ЛПВП.
Препараты этой группы:
• Активируют липопротеиновую липазу, подавляя синтез в печени ингибитора данного фермента -аполипопротеинаC-III,в итоге ускоряют гидролиз триглицеридов в ЛПОНП и превращение последних в липопротеины промежуточной плотности;
• Тормозят образование триглицеридов в печени, уменьшая экстракцию жирных кислот из крови и их синтез, а также стимулируют окисление жирных кислот в пероксисомах;
• Повышают поступление холестерина и триглицеридов в антиатерогенные ЛПВП, улучшают синтез аполипопротеина A-Iдля ЛПВП. Фибраты неоднозначно изменяют содержание ЛПНП, что обусловлено вариабельной судьбой липопротеинов промежуточной плотности у различных пациентов -возможны как ускоренная деградация липопротеинов промежуточной плотности в печени, так и интенсивное их превращение в ЛПНП.
Гемфиброзил активирует фибринолиз, обладает антиагрегантными свойствами, тормозит синтез фактора VIIсвертывания крови (проконвертин, аутопро-тромбин I);безафибрат, фенофибрат и ципрофибрат снижают количество фибриногена в крови, гемфиброзил и безафибрат нормализуют концентрацию глюкозы у больных сахарным диабетом.
Побочные эффекты фибратов наблюдаются у 5-10%пациентов. Нарушается функция печени, возникают диспептические расстройства, миалгия, миозит, рабдомиолиз (риск поражения скелетных мышц возрастает при комбинированном применении со статинами), головная боль. головокружение, затуманенное зрение, катаракта, почечная недостаточность, анемия, выпадение волос, импотенция. В экспериментах на крысах гемфиброзил повышал частоту развития доброкачественных и злокачественных опухолей. Фибраты потенцируют действие антикоагулянтов непрямого действия, вытесняя их из связи с белками крови.
99. Механизмы гиполипидемического действия секвестрантов желчных кислот и препаратов никотиновой кислоты. Показания к применению. Нежелательные эффекты.
Секвестранты желчных кислот
• КОЛЕСТИРАМИН(КОЛЕСТРОЛ)
* КОЛЕСТИПОЛ(КОЛЕСТИД)
Механизм действия
Секвестранты связывают желчные кислоты в тонком кишечнике, заменяя свои анионы хлора на анионы желчных кислот. Прерывают эн-терогепатическую циркуляцию желчных кислот (как известно. 97%их количества участвует в энтерогепатической циркуляции).
Интенсивная экскреция желчных кислот сопровождается метаболическими изменениями в печени:
• Увеличивается преобразование холестерина в желчные кислоты;
• Возрастает количество рецепторов ЛПНП;
• Происходит компенсаторная индукция редуктазы ГМГ-КоД с усилением синтеза холестерина;
• Повышаются продукция триглицеридов и выведение их в кровь в составе ЛПОНП.
Секвестранты желчных кислот уменьшают содержание холестерина в ЛПНП на 10-35%с максимальным эффектом через 2недели терапии, увеличивают количество холестерина в ЛПВП на 5%.На фоне лечения концентрация триглицеридов вначале умеренно возрастает. но через несколько недель возвращается к норме.
Секвестранты желчных кислот облегчают кожный зуд при желтухе. устраняют диарею, вызываемую избытком желчных кислот при лучевой терапии, резекции подвздошной кишки, болезни Крона.
не оказывают резорбтивное действие.
Побочное действие -запор, пептическая язва, метеоризм, изжога, рвота, икота, стеаторея (повышенное содержание нейтрального жира в кале), гипертрансаминаземия, образование камней в желчевыводящих путях, холецистит, гиповитаминозКс кровотечением, гиперхлоремический ацидоз, головная боль, головокружение, увеит,нарушают всасывание в кровь жирорастворимых витаминов Д. D.ЕиК.
КИСЛОТУ НИКОТИНОВУЮ(НИАЦИН)
Механизм действия
• Ингибирует липолиз в жировой ткани, что ограничивает доставку свободных жирных кислот в печень, в итоге тормозит печеночный синтез триглицеридов и ЛПОНП;
• Увеличивает расщепление ЛПОНП в крови как активатор липопроте-иновой липазы;
• Снижает содержание в крови ЛПНП, истощая их предшественники -ЛПОНП;
• Повышает уровень ЛПВП, задерживая элиминацию аполипопротеина A-Iпо рецепторному пути в печени.
Кислоту никотиновую назначают при гиперхолестеринемии в сочетании с гипертриглицеридемией (фенотип ИВ)и изолированной ги-пертриглицеридемии. Больные субъективно лучше переносят кислоту никотиновую в лекарственных формах с пролонгированным действием -НИКОБИД ТЕМПУЛЕС . СЛОНИАЦИН, ЭНДУРАЦИН.
побочные реакции -преходящие гиперемию и зуд на лице и в верхней половине тела вследствие освобождения сосудорасширяющих простагландинов (у 70-80%пациентов), головную боль, аритмию (в том числе мерцательную), затуманенное зрение, сухость кожи, гиперпигментацию, гастроинтестинальные проблемы, гипергликемию, рост в крови концентрации мочевой кислоты с обострением подагры. Опасным побочным эффектом является поражение печени (рост активности трансаминаз, желтуха, печеночная недостаточность). Гепатотоксичность значительно выражена у кислоты никотиновой в лекарственных формах длительного действия. Изредка после приема кислоты никотиновой развивается ортостатический коллапс.
противопоказана при кровотечении в анамнезе, тяжелой артериальной гипертензии, пептической язве желудка, сахарном диабете, подагре, заболеваниях печени, индивидуальной непереносимости, беременности и кормлении грудным молоком.
100. Мочегонные средства. Классификация по механизму действия, локализации эффекта, химическому строению. Препараты.
Мочегонные средства – это лекарственные средства различного химического строения, которые влияют на водно-солевой обмен, увеличивая выделение почками воды и солей, уменьшая содержание жидкости в организме.
Мочегонные средства по мд:
1. Диуретики, оказывающие прямое влияние на функцию эпителия почечных канальцев
/. Вещества, содержащие сульфаниламидную группировку
а) Тиазиды
Дихлотиазид Циклометиазид
б) Соединения разной («нетиазидной») структуры Фуросемид Клопамид Оксодолин
2. Производные дихлорфеноксиуксусной кислоты Кислота этакриновая
3. Ксантины Эуфиллин
4. Производные птеридина Триамтерен
5. Производные пиразиноилгуанидина Амилорид
II. Антагонисты альдостерона Спиронолактон
III. Осмотически активные диуретики
Маннит Мочевина
По локализации действия диуретики можно представить следующим образом:
/. Средства, действующие на проксимальные почечные канальцы Эуфиллин
2. Средства, действующие на толстый сегмент восходящей части петли Генле («петлевые» диуретики)
Фуросемид Кислота этакриновая
3. Средства, действующие в основном на начальную часть дистальных почечных канальцев
Дихлотиазид Циклометиазид Клопамид Оксодолин
4. Средства, действующие на конечную часть дистальных почечных канальцев и собирательные трубки («калий-, магнийсберегающие» диуретики)
Триамтерен Амилорид Спиронолактон
5. Средства, действующие на протяжении всех почечных канальцев (в проксимальных канальцах, нисходящей петле Генле, собирательных трубках)
Маннит
101. "Петлевые" и осмотические диуретики. Препараты. Механизм действия. Показания к применению. Нежелательные эффекты.
Средства, действующие на толстый сегмент восходящей части петли Генле («петлевые» диуретики)
Фуросемид Кислота этакриновая
Механизмдействия
Фуросемид(Furosemiduin) Фармакологическое действие: Быстродействующий диуретик (салуретик) -мочегонное средство, усиливающее выведение натрия и хлора. Диуретический (мочегонный) эффект связан с угнетением реабсорбции (обратного всасывания) ионов Na и С1 как в проксимальных (расположенных в центральной части почки), так и в дистальных (расположенных на периферии почки) участках извитых канальцев и в восходящих отделах петли Генле. Реабсорбция калия угнетается в меньшей степени. Препарат одинаково эффективен в условиях ацидоза (закисления) и алкалоза (зашелачивания) крови. Фуросемид не уменьшает клубочковую фильтрацию, в связи с чем его можно применять при почечной недостаточности. Благодаря расширению периферических сосудов и диуретическому эффекту препарат оказывает гипотензивное (снижающее артериальное давление) действие.
Осмотические диуретики(маннит,сорбит) .Механизм действия ;повышение кровоснабжения почек(повышение образование сосудорасширяющих факторов- простогландина Е1 ,простациклина,).Хорошо фильтруются в клубочках,но будучи высоко полярными веществами ,не реабсорбируются в канальцах и повышают осмотическое давление мочи в следствие чего понижают реабсорбцию воды. Действуют преимущественно в проксимальных канальцах ,нисходящем отделе петли Генле,а также собирательных трубочках. Умеренно повышаю выведение , натрия ,магния,кальция,хлора, фосфатов,может вызвать алкалоз,так и ацидоз,
Показания;отек мозга,понижение внутричерепного давления,острые отравления(форсированный диурез)острый некроз почечных канальцев в связи с шоком,инфекциями,гемолитические реакции,отравления,острый приступ глаукомы,
Маннитол(Mannitolum)
Фармакологическое действие:Оказывает сильное диуретическое (мочегонное) действие, сопровождающеесявыделением из организма значительного количества воды и солей натрия. Показания_применению: Повышение внутриглазного давления, отек мозга, острая недостаточность функции почек, острая застойная глаукома (повышенное внутриглазное давление) и др. Способ применения: Форсированный диурез. Форсированный диурез - наиболее простой и достаточно эффективный метод детоксикащюннои терапии, основанный на повышении темпа диуреза путем введения большого количества жидкости и диуретических препаратов.
Механизм действия форсированного диуреза основан на выведении токсических веществ, проходимых через почечный барьер, с мочой.
102. Тиазидные и тиазидоподобные мочегонные средства. Препараты. Механизм действия. Показания к применению. Нежелательные эффекты.
относятся: хлортиазид, гидрохлоротиазид, индапамид. Все они используются в качестве антигипертензивных средств второго ряда.
МД, ингибируют транспортный белок, обеспечивающий перенос Na+ и Сl- в клетки канальцевого эпителия, вследствие чего снижается реабсорбция этих ионов в дистальных отделах канальцев. Повышение концентрации натрия в системе собирательных трубочек стимулирует его обмен на К+, что приводит к повышению потерь К+. Однократный прием ЛС повышает, а регулярный понижает экскрецию мочевой кислоты. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики вызывают слабую магнийурию, которая при длительном приеме диуретиков может иметь клиническое значение, особенно у пожилых больных. При регулярном приеме препаратов наблюдается снижение экскреции Са++. Диуретики этой группы не изменяют почечный кровоток и только вариабельно снижают скорость клубочковой фильтрации в определенных условиях. В отличие от тиазидных диуретиков первого поколения индапамид увеличивает скорость клубочковой фильтрации и оказывает антигипертензивное действие у больных АГ как с нормальной, так и с нарушенной функцией почек.
Способность диуретиков снижать сосудистое сопротивление и вызывать гипотензивный эффект связана с основным мочегонным действием этих ЛС. Один из возможных механизмов уменьшения сосудистого сопротивления включает снижение концентрации Nа+ в клетках гладкой мускулатуры, что может опосредованно привести к снижению содержания внутриклеточного Са++. В результате гладкомышечные клетки становятся более устойчивыми к спазмирующим стимулам. Эффективная гипотензивная терапия диуретиками сопровождается небольшим снижением объема плазмы и повышением активности ренина.
Индапамид по основному механизму действия является периферическим вазодилататором. Предполагаются следующие механизмы его вазодилатирующего действия:
1. блокада кальциевых каналов;
2. стимуляция синтеза простагландина I 2 (простациклина), простагландина E 2 , обладающих вазодилатирующими свойствами;
3. агонизм в отношении калиевых каналов.
показаниями для применения тиазидных диуретиков
• отеки, возникающие при сердечной недостаточности, циррозе печени и нефротическом синдроме;
• гипертензия, при которой их используют как монотерапию или в комбинации с другими гипотензивными средствами;
• почечнокаменная болезнь (нефролитиаз).
Побочные эффекты
- Тиазидные диуретики вызывают нарушение сна, связанное с учащенным мочеиспусканием (но этого побочного эффекта можно избежать, если принимать препарат в дневное время).
- Снижают выделение Са++ через мочу, что может привести к повышению содержания Са++ в крови.
- В больших дозах тиазидные диуретики приводят к повышению содержания сывороточного холестерина и повышению сопротивляемости организма к инсулину. У людей со склонностью к сахарному диабету применение тиазидов может спровоцировать начало заболевания.
- Подавляют активность ряда других препаратов, особенно антикоагулянтов, лекарств, уменьшающих уровень мочевой кислоты в крови, противодиабетических препаратов, называемых производными сульфанилмочевины и жизненно необходимого диабетикам инсулина.
- Тиазидные диуретики оказывают неблагоприятное влияние на обмен веществ. Они повышают уровень холестерина в крови, способствуют развитию и прогрессированию диабета. Поэтому их стараются не назначать молодым людям, а также пациентам с абдоминальным ожирением и страдающим диабетом. Препарат индапамид из группы тиазидоподобных диуретиков не имеет этого побочного эффекта.
Тем не менее, именно диуретики рекомендуется применять для начальной терапии у большинства больных гипертонией, если у них нет особых показаний для назначения других классов лекарств от гипертонии.
103. Антагонисты альдостерона и другие калийсберегающие мочегонные средства. Механизм действия. Показания к применению. Нежелательные эффекты.
Калийсберегающие диуретики. Препараты этого класса являются относительно слабыми диуретиками. Они препятствуют физиологической реабсорбции Na+ в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках кортикального отдела. Калийсберегающие диуретики уменьшают экскрецию К+, снижая, тем самым, риск гипокалиемии. Их применяют с целью поддержания нормального уровня калия в сыворотке крови, а также при избытке альдостерона (первичный или вторичный гиперальдостеронизм). В эту группу входят представители двух групп лекарственных средств: 1) антагонисты альдостерона (например, спиронолактон) и 2) препараты, непосредственно уменьшающие проницаемость собирательных протоков для Na+, действие которых не зависит от альдостерона (например, триамтерен и амилорид).Na+-K+ -обменом в собирательных трубках можно объяснить лишь небольшую часть обратного всасывания натрия, поэтому с помощью монотерапии этими препаратами не удается получить клинически значимый диурез. Эти средства скорее применяют в комбинации с петлевыми и тиа-зидными диуретиками для получения дополнительного мочегонного действия, а также для профилактики клинически значимой гипокалиемии.
Спиронолактон представляет собой синтетический стероид, который конкурирует с цитоплазматическими рецепторами к альдостерону, угнетая, тем самым, альдостерон-чувствительные Nа+-каналы. Поскольку реабсорб-ция Na+ через этот канал подавлена, отрицательный потенциал в просвете канальцев отсутствует; это препятствует экскреции ионов К+ и Н+ в дис-тальных участках нефрона, поэтому ионы К+ и Н+ остаются в кровотоке.
Показанияк назначению калийсберегающих диуретиков; гипокалиемия,сердечная недостаточность,артериальная гипертензия(в комбинации с тиазидами).Первичный(опухоль)и вторичный гиперальдостеронизм(сердечная недостаточность)-спиронолактон. Отравление литием- триамтерен.
Нежелательные эффекты; гиперкалиемия,гипохлоремический ацидоз,гинекомастия,импотенция нарушение менструального цикла(спиронолактон).Диарея,гастрит,язва желудка с кровотечение(спиронолактон).Кожная сыпь,тромбоцитопения.,Тремор,атаксия(спиронолактон). Гипотензия,острая почечная недостаточность,нефрит,макроцитарная анемия,мочекаменная болезнь(триамтерен).
104. Препараты гормонов гипоталямуса. Механизм действия. Показания к применению.