Противопротозойные ср-ва(фуразолидон, метронидазол, хлорохин(хингамин)

Первоначально для химиотерапии малярии использовали хинин, выделенный из коры хинного дерева. Затем было создано значительное число синтетических препаратов.

По химическому строению противомалярийные средства подразделяют на сле­дующие группы.

А. Производные хинолина 4-замещенные хинолины

Хингамин (хлорохин) Хинин Мефлохин 8-аминохинолины

Примахин Б. Производные пиримидина'

Хлоридин (пириметамин) См. химические структуры.

Противомалярийные средства отличаются друг от друга тропностью в отно­шении определенных форм развития плазмодия в организме человека (рис. 31.1). В связи с этим различают:

1) гематошизотропные средства (влияют на эритроцитарные шизонты);

2) гистошизотропные средства (влияют на тканевые шизонты);

а) влияющие на преэритроцитарные (первичные тканевые) формы;

б) влияющие на параэритроцитарные (вторичные тканевые) формы;

3) гамонтотропные средства (влияют на половые формы).

Особенно широко применяется хингамин (хлорохин, делагил, резохин). Он является производным 4-аминохинолина. Главное в его противомалярийном эф­фекте — гематошизотропное действие, направленное на эритроцитарные формы плазмодиев. В этом отношении он превосходит все другие противомалярийные препараты. В небольшой степени влияет на половые клетки P. vivax. Устойчивость плазмодиев к хингамину развивается сравнительно медленно¹.

Хингамин оказывает также амебицидное действие. Кроме того, у него имеют­ся иммунодепрессивные и противоаритмические свойства.

Из желудочно-кишечного тракта хингамин всасывается быстро и почти пол­ностью. При этом пути введения препарат накапливается в плазме крови в мак­симальных концентрациях через 1—2 ч. Около половины вещества вступает в связь с белками плазмы. В больших концентрациях хингамин обнаруживается и в тканях. Выделяется из организма медленно. Для снижения его концентрации в плазме на 50% требуется около 3 дней. Основной путь выведения хингамина и его метаболитов — через почки. Около 70% препарата выделяется в неизмененном

виде. Скорость элиминации возрастает в кислой среде и снижается при щелоч­ной реакции мочи.

Применяют хингамин при всех видах малярии, а также при внекишечном аме-биазе. Кроме того, он эффективен (очевидно, вследствие иммунодепрессивных свойств) при коллагенозах (например, при ревматизме и ревматоидном артрите). Назначают его также профилактически при нарушениях ритма сердца и при ами-лоидозе. Вводят хингамин обычно внутрь, иногда — парентерально.

При лечении малярии хингамин переносится хорошо. Побочные эффекты воз­никают главным образом при длительном его применении в больших дозах (при лечении коллагенозов). Они проявляются в виде дерматита, диспепсических яв­лений, головокружений. Тяжелым осложнением являются нарушения зрения (включая ретинопатию). Редко отмечаются лейкопения, угнетение функции пе­чени. При длительном применении хингамина требуется контроль за состоянием зрения, функцией печени и кроветворением

Лечение малярии обычно проводят с помощью вводимых внутрь гемато-шизотропных веществ, влияющих на эритроцитарные формы плазмодиев (хин­гамин и др.).

При лечении малярии, устойчивой к хингамину и аналогичным препаратам, во многих случаях хороший эффект дает применение хинина, хлоридина, суль­фаниламидов и сульфонов.

Нередко назначают комбинации противомалярийных средств с разным меха­низмом действия.

При быстро развивающейся малярии, особенно при малярийной коме (ослож­нение тропической малярии), гематош изотропные вещества (например, хинин, хингамин) обычно вводят парентерально в больших дозах.

Возбудителем амебиаза, имеющего очень широкое распространение в странах с жарким климатом, является Entamoeba histolytica. Амебиаз чаще всего поражает толстую кишку (амебная дизентерия). При этом амебы находятся как в просвете кишечника, так и в его стенке. Однако возможен и системный амебиаз с внеки-шечными очагами поражения. Распространяясь из кишечника по системе ворот­ной вены, амебы могут вызывать гепатит и абсцессы печени. Иногда отмечаются абсцессы легких и других органов.

В зависимости от локализации возбудителя амебиаза требуются те или иные противоамебные средства. Они могут быть представлены следующими основны­ми группами¹.

Амебициды, эффективные при любой локализации патологического процесса Метронидазол

Амебициды прямого действия, эффективные преимущественно при локализации амеб в просвете кишечника Хиниофон

Амебициды непрямого действия, эффективные при локализации амеб в просвете и в стенке кишечника Тетрациклины

Тканевые амебициды, действующие на амеб в стенке кишечника и в печени Эметина гидрохлорид

Тканевые амебициды, эффективные преимущественно при локализации амеб в печени

Хингамин

Как отмечено в классификации, универсальным средством, эффективным при кишечном и внекишечном амебиазе, является метронидазол. Наименее эффективен он в отношении амеб, находящихся в просвете кишечника. Поэтому при амебной дизентерии его обычно сочетают с хиниофоном или йодохинолом. На цисты метронидазол не действует.

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЛЯМБЛИОЗА

Возбудителем лямблиоза является Giardia (lamblia) intestinalis. При наличии лямблий в кишечнике наблюдается его дисфункция (дуоденит, энтерит). Для лечения лямблиоза применяют метронидазол, аминохинол и фуразолидон

биаза можно воспользоваться тетрациклинами, практически не оказывающи­ми прямого действия на амеб. Как известно, Entamoeba histolytica является анаэ­робом. Необходимые условия ее существования в кишечнике обеспечивают бак­терии, поглощающие кислород. При использовании тетрациклинов кишечная флора подавляется, и это опосредованно неблагоприятно сказывается на росте и размножении амеб, находящихся в просвете и стенке кишечника. Такие препараты могут быть обозначены как противоамебные средства непрямого действия. По эф­фективности при амебиазе тетрациклины уступают амебицидам прямого действия.

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ТРИХОМОНОЗА

При трихомонозе, вызываемом Trichomonas vaginalis (проявляется кольпитом и вульвовагинитом у женщин, уретритом у мужчин), препаратом выбора являет­ся метронидазол.

Метронидазол (флагил, клион, трихопол, вагимид) — производное нитро-имидазола (см. структуру). Он оказывает губительное влияние не только на три-хомонад, но также на амеб и лямблий. Кроме того, метронидазол эффективен в отношении неспорообразующих анаэробов1.

Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо. В организме в значи­тельной степени подвергается химическим превращениям. Выводятся метрони­дазол, его метаболиты и конъюгаты в основном почками. Небольшие количества препарата выделяются слюнными железами, кишечником, а в период лактации -молочными железами.

Назначают метронидазол внутрь, местно (интравагинально)2 и внутривенно3. Переносится препарат обычно хорошо. Из побочных эффектов чаще всего отме­чаются диспепсические явления (нарушение аппетита, металлический привкус во рту, тошнота, диарея). Описаны нарушения со стороны ЦНС (тремор, наруше­ние координации), при появлении которых препарат отменяют. Возможны пора­жения кожи, слизистых оболочек.

Фуразолидон, пр.Нитрофуранов

Препарат относится к противомикробным и противопротозойным средствам. Обладает бактериостатическим действием по отношению к микробам. Механизм действия заключается в нарушении активности некоторых ферментных систем бактерий. Спектр действия: грамположительные кокки (Streptococcus, Staphylococcus), грамотрицательные палочки (Escherichia, Salmonella, Shigella, Proteus, Klebsiella, Enterobacter), простейшие (Lamblia). Из возбудителей кишечных инфекций наиболее чувствительны возбудители дизентерии, брюшного тифаи паратифов. Устойчивость развивается медленно.

Фуразолидон является ингибитором моноаминоксидазы

ФАРМАКОКИНЕТИКА

При пероральном применении фуразолидон слабо всасывается и инактивируется в кишечнике. Только около 5% препарата выводится из организма с мочой в неизмененном виде или в виде метаболитов, при этом окрашивая мочу в коричневый цвет.

ПОКАЗАНИЯ

— дизентерия;

— паратифы;

— пищевая токсикоинфекция;

— лямблиоз.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

— беременность и лактация;

— терминальная стадия хронической почечной недостаточности;

— дефицит глюкозо-6-дегидрогеназы;

— детский возраст до 1 года;

— повышенная индивидуальная чувствительность к группе нитрофуранов.

Метронидазол

Противопротозойный препарат с антибактериальной активностью

Противопротозойный и противомикробный препарат, производное 5-нитроимидазола. Механизм действия заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы внутриклеточных транспортных белков анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что ведет к гибели бактерий.

Активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, а также облигатных анаэробов Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus), Fusobacterium spp., некоторых грамположительных микроорганизмов (Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus niger, Peptostreptococcus spp.).

Минимальная подавляющая концентрация для этих штаммов составляет 0.125-6.25 мкг/мл.

В сочетании с амоксициллином проявляет активность в отношении Helicobacter pylori(амоксициллин подавляет развитие резистентности к метронидазолу).

К метронидазолу нечувствительны аэробные микроорганизмы и факультативные анаэробы, но в присутствии смешанной флоры (аэробы и анаэробы) метронидазол действует синергически с антибиотиками, эффективными против обычных аэробов.

Увеличивает чувствительность опухолей к облучению, вызывает сенсибилизацию к алкоголю (дисульфирамоподобное действие).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Обладает высокой проникающей способностью, достигая бактерицидных концентраций в большинстве тканей и жидкостей организма, включая легкие, почки, печень, кожу, спинномозговую жидкость, мозг, желчь, слюну, амниотическую жидкость, полости абсцессов, вагинальный секрет, семенную жидкость, грудное молоко, проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер.

В организме метаболизируется около 30-60% метронидазола путем гидроксилирования. окисления и глюкуронирования. Основной метаболит (2-оксиметронидазол) также оказывает противопротозойное и противомикробное действие.

Т_1/2 при нормальной функции печени - 8ч (от 6 до 12 ч), при алкогольном поражении печени - 18 ч (от 10 до 29 ч), у новорожденных, родившихся при сроке беременности 28-30 недель - примерно 75 ч, 32-35 недель - 35 ч, 36-40 недель - 25 ч. Выводится почками 60-80% (20% в неизмененном виде), через кишечник - 6-15%о. При выраженных нарушениях функции почек (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) у пациентов после повторного введения может наблюдаться кумулирование метронидазола в сыворотке крови, в связи с чем дозу препарата следует уменьшить вдвое.

Метронидазол и основные метаболиты быстро удаляются из крови при гемодиализе (Т_1/2 сокращается до 2.6 ч). При перитонеальном диализе выводится в незначительных количествах.

ПОКАЗАНИЯ

— протозойные инфекции;

— внекишечный амебиаз, включая амебный абсцесс печени;

— кишечный амебиаз (амебная дизентерия);

— трихомониаз;

— трихомонадный вагинит;

— трихомонадный уретрит;

— инфекции, вызываемые Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus);

— инфекции костей и суставов;

— инфекции ЦНС, в т.ч. менингит;

— абсцесс мозга;

— бактериальный эндокардит;

— пневмония;

— эмпиема;

— абсцесс легких;

— сепсис;

Хлорохин

Противомалярийное средство. За счет тормозящего действия на синтез нуклеиновых кислот обладает умеренно выраженным иммунодепрессивным и неспецифическим противовоспалительным действием. Вызывает гибель эритроцитарных форм всех видов плазмодиев.

Активен в отношении Plasmodium falciparum, Plasmodium ovale, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, а также в отношении Entamoeba histolytica.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

После приема внутрь хлорохин быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. После в/м или п/к введения также быстро всасывается из места инъекции. Распределяется в тканях организма. Накапливается в высоких концентрациях в почках, печени, легких, селезенке, а также в меланинсодержащих клетках глаз и кожи. Метаболизируется в печени c образованием активных и неактивных метаболитов. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Очень медленно выводится с мочой из организма.

ПОКАЗАНИЯ

Индивидуальная профилактика и лечение всех видов малярии, внекишечного амебиаза. Хроническая и подострая формы системной красной волчанки, ревматоидный артрит, фотодерматозы.