Парентеральное введение антикоагулянтов
Парентеральное введение антикоагулянтов следует использовать у всех больных ИМпST, не имеющих противопоказаний. Выбор лекарственного средства и длительности его введения определяется подходом к реперфузионному лечению и риском возникновения клинически значимых кровотечений. Во всех случаях необходимо обеспечить надлежащую преемственность лечения, избегая неоправданной смены препаратов.
НФГ. При ИМпST НФГ применяется во время ЧКВ, при ТЛТ, для профилактики и лечения артериальных или венозных тромбозов и ТЭ.
Во время ЧКВ НФГ вводят в/в болюсами, добиваясь поддержания определенных значений АВС (Приложение 12).
Как сопровождение ТЛТ НФГ используется в течение 24-48 ч. При этом первоначально вводят в/в болюсом 60 МЕ/кг препарата (но не более 4000 МЕ) и начинают постоянную в/в инфузию с начальной скоростью 12 МЕ/кг/ч (но не более 1000 МЕ/ч). В последующем дозу НФГ подбирают, ориентируясь на значения АЧТВ, которое должно находиться в диапазоне 50-70 секунд или превышать ВГН для лаборатории конкретного лечебного учреждения в 1,5-2 раза. Чтобы уменьшить риск серьезных кровотечений, в начале лечения важно контролировать АЧТВ достаточно часто (через 3, 6, 12 и 24 ч после начала введения препарата). Подобное краткосрочное применение НФГ уступает в эффективности более длительному подкожному введению эноксапарина и в настоящее время применяется в основном у больных с тяжелой почечной недостаточностью, высоким риском кровотечений.
Те же дозы применяются для профилактики кардиоэмболических осложнений и лечения артериальных или венозных тромбозов и ТЭ. Необходимость в этом возникает при наличии тромба в полости ЛЖ, при предшествующих эпизодах периферических артериальных ТЭ, ФП/ТП, механических и в отдельных случаях биологических протезах клапанов сердца (если больной не продолжает принимать антагонисты витамина К). Если необходимо длительное использование антикоагулянтов, в ближайшие дни следует перейти на пероральный прием антагониста витамина К (Приложение 13).
При необходимости профилактики венозных тромбозов и ТЭ рекомендуется доза 5000 ЕД 2-3 раза/сут, которую вводят во время госпитализации до прекращения постельного режима (если нет необходимости в применении более высоких доз антикоагулянтов по другим показаниям).
НМГ. При лечении ИМпST применяется эноксапарин.
Первичное ЧКВ может быть выполнено после в/в введения болюса эноксапарина в дозе 0,5 мг/кг. По эффективности и безопасности этот подход как минимум не уступает использованию НФГ.
При ТЛТ наиболее эффективно длительное (вплоть до 8-ми суток или короче при ранней выписке из стационара или успешно выполненном ЧКВ) п/к введение эноксапарина, доза которого подбирается в учетом возраста и функции почек (Приложение 12). Длительное применение эноксапарина при ТЛТ изучено у больных с уровнем креатинина в крови <2,5 мг/дл (220 мкмоль/л) для мужчин и <2,0 мг/дл (177 мкмоль/л) для женщин. Если во время лечения эноксапарином возникает необходимость в ЧКВ, процедуру можно осуществлять без дополнительного введения других антикоагулянтов: в пределах 8 ч после подкожной инъекции при ЧКВ дополнительных антикоагулянтов не вводить не следует; в пределах 8-12 ч после подкожной инъекции или если была сделана только одна подкожная инъекция эноксапарина – перед процедурой необходимо ввести в/в болюсом 0,3 мг/кг. Устройство для введения катетеров может быть удалено из бедренной артерии через 6-8 ч после последней п/к инъекции эноксапарина и через 4 ч после в/в введения препарата.
Те же дозы эноксапарина применяются для профилактики кардиоэмболических осложнений и лечения артериальных или венозных тромбозов и ТЭ (показания аналогичны НФГ).
При необходимости профилактики венозных тромбозов и ТЭ рекомендуется доза эноксапарина 40 мг 1 раз/сут, которую вводят во время госпитализации до прекращения постельного режима (если нет необходимости в применении более высоких доз антикоагулянтов по другим показаниям). В профилактике венозных тромбозов и ТЭ могут использоваться и другие НМГ – далтепарин и надропарин (Приложение 12).
Важным преимуществом НМГ перед НФГ является простота введения и отсутствие необходимости в регулярном коагулологическом контроле при использовании высоких (лечебных) доз.
Фондапаринукс натрия. Фондапаринукс натрия – синтетический пентасахарид, избирательный антагонист активированного Х фактора свертывания крови.
Фондапаринукс не рекомендуется использовать при первичном ЧКВ.
При ТЛТ наиболее эффективны длительные (вплоть до 8-ми суток или короче при ранней выписке из стационара или успешно выполненном ЧКВ) п/к инъекции фондапаринукса, первая доза которого вводится в/в болюсом (Приложение 12). Доказательства пользы фондапаринукса получены при применении стрептокиназы, а также в случаях, когда реперфузионное лечение не проводится. Данный подход к лечению изучен у больных с уровнем креатинина в крови <3,0 мг/дл (265 мкмоль/л) и характеризуется низкой частотой геморрагических осложнений. Так же, как и при использовании НМГ, при лечении фондапаринуксом нет необходимости в регулярном коагулологическом контроле. В отличие от гепарина фондапаринукс не взаимодействует с кровяными пластинками и практически не вызывает тромбоцитопению. По большинству показаний вводится в дозе 2,5 мг 1 раз/сут п/к вне зависимости от МТ; противопоказан при клиренсе креатинина <20 мл/мин.
Для профилактики тромботических осложнений при ЧКВ у больных, получающих фондапаринукс, во время процедуры рекомендуется в/в вводить стандартные дозы НФГ (Приложение 12).
Фондапаринукс может применяться для профилактики и лечения венозных тромбозов и ТЭ сосудов малого круга кровообращения (при лечении тромбоза глубоких вен и ТЭЛА следует использовать более высокие дозы препарата, подобранные по МТ).
Бивалирудин. Бивалирудин – прямой избирательный антагонист тромбина. Отличается очень коротким периодом полувыведения (в среднем 25 минут). Применяется при первичном ЧКВ. Подробности изложены в разделе 9.10.
Бивалирудин может также применяться у больных с иммунной тромбоцитопенией, вызванной гепарином. Его использование не предполагает коагулологического контроля; при почечной недостаточности дозу следует уменьшить (при тяжелой бивалирудин противопоказан).
Осложнения при использовании парентеральных антикоагулянтов. Наиболее частым осложнением при использовании антикоагулянтов являются кровотечения. Поэтому во время лечения необходимо активно искать признаки кровотечения, определять состав красной крови (включая тромбоциты) и Ht. При геморрагических осложнениях обычно бывает достаточно прекратить введение антикоагулянта, однако в случае тяжелого кровотечения может потребоваться нейтрализовать эффект введенного препарата. Антикоагулянтное действие НФГ устраняется протамина сульфатом (1 мг протамина сульфата для нейтрализации 1 мг или 133 МЕ препарата); протамина сульфат нейтрализует не более 60% активности НМГ. У фондапаринукса и бивалирудина антидот отсутствует. При выраженной анемии (Hb <75 г/л), усугублении ишемии миокарда, нарушениях гемодинамики требуется переливание эритроцитарной массы и свежезамороженной плазмы. Для выбора дозы и выявления противопоказаний к использованию НМГ, фондапаринукса и бивалирудина необходимо учитывать функцию почек. Клиренс креатинина (или скорость клубочковой фильтрации) следует определить в начале их использования и в дальнейшем регулярно переоценивать.
НФГ и НМГ могут стать причиной иммунной тромбоцитопении. Это опасное осложнение. При снижении количества тромбоцитов в крови <100000 в мм3 или более чем наполовину от исходного, введение гепарина следует прекратить. В большинстве случаев после этого количество тромбоцитов постепенно нормализуется. Если выраженная тромбоцитопения приводит к тяжелым геморрагическим осложнениям, возможно введение тромбоцитарной массы.
Пероральные антикоагулянты. Антагонисты витамина К. Если ИМпST развился на фоне приема антагониста витамина К и значения МНО ≥2, от парентерального введения антикоагулянтов следует воздержаться. При этом ЧКВ и ТЛТ могут выполняться на фоне сохранения терапевтических значений МНО; при ЧКВ предпочтителен доступ через лучевую артерию. Если МНО к моменту начала лечения не достигает 1,5, можно использовать обычные дозы парентеральных антикоагулянтов.
Если антагонисты витамина К до развития ИМпST не использовались, у больных с показаниями к длительному применению антикоагулянтов подбор дозы следует начать не откладывая, на фоне продолжающегося парентерального введения антикоагулянтов (правила перехода с парентерального введения антикоагулянтов на антагонисты витамина К изложены в Приложении 13).
Новые пероральные антикоагулянты. Опыта леченияИМпST на фоне приема апиксабана, дабигатрана этексилата или ривароксабана пока не накоплено.
По-видимому, при использовании этих препаратов предпочтительна первичное ЧКВ доступом через лучевую артерию. При этом разумно использовать стандартные дозы парентеральных антикоагулянтов с возможным предпочтением бивалирудина (наиболее короткодействующий препарат, в/в инфузию которого можно прекратить после окончания процедуры). Если доступна только тромболитическая терапия, при принятии решения о возможности ее проведения стоит учитывать значения показателей, характеризующих содержание и активность нового антикоагулянта в крови (тромбиновое время в разведении, экариновое время свертывания крови или АЧТВ для дабигатрана этексилата; протромбиновое время для апиксабана и ривароксабана), которое не должно быть выше ВГН. При этом (как и при отсутствии реперфузионного лечения) начало дополнительного введения парентеральных антикоагулянтов следует отложить до исчезновения эффекта новых пероральных антикоагулянтов (как минимум 12 часов после приема последней дозы и дольше при наличии почечной недостаточности, в особенности при приеме дабигатрана этексилата).
8.6. Блокаторы β-адренергических рецепторов
Блокаторы β-адренергических рецепторов (β-адреноблокаторы) в остром периоде ИМпST за счет снижения потребности миокарда в кислороде и улучшения коронарного кровотока способствуют уменьшению ишемии миокарда, ограничению размеров ишемического поражения и, как следствие, уменьшают летальность, частоту повторных ИМ, угрожающих жизни нарушений ритма, включая ФЖ, а по некоторым данным и частоту разрывов сердца. Эффекты β-адреноблокаторов наиболее хорошо изучены у больных, не получавших реперфузионного лечения; в меньшей степени это касается ТЛТ. В ранние сроки ИМпST важнейшее значение имеет выбор приемлемой дозы препарата, которая не должна быть слишком большой при опасности возникновения осложнений (прежде всего – наличии СН).
Польза от β-адреноблокаторов тем выше, чем раньше начата терапия и чем быстрее проявляется их действие. Поэтому первоначальная доза может быть введена в/в, особенно у больных с АГ, сохраняющейся ишемией, тахикардией при отсутствии признаков СН с последующим переходом на прием препаратов внутрь. При в/в введении препарата точнее и быстрее удается подобрать индивидуальную дозу, о достаточности которой обычно судят по желаемой ЧСС. Она не должна быть ниже 44-46 ударов в 1 мин в ночные часы в покое. В рандомизированных, контролируемых исследованиях в ранние сроки ИМ более детально изучены атенолол и метопролол, при достаточно длительном применении – карведилол, метопролол и пропранолол (Приложение 12). Однако есть основания считать, что благотворное действие при ИМ свойственно всем препаратам этого класса, за исключением обладающих внутренней симпатомиметической активностью.
Обычные дозы β-адреноблокаторов приведены в Приложении 12. В нем указаны ориентировочные дозы, которые могут быть меньше или несколько выше указанных, в зависимости от достигнутого эффекта. Во время введения препаратов следует контролировать АД, ЭКГ, симптомы СН (одышка, влажные хрипы в легких) и бронхоспазма.
Наиболее быстрого эффекта можно достичь при в/в введении эсмолола, существенным преимуществом которого является короткий период полувыведения.
Абсолютные противопоказания к использованию β-блокаторов при ИМпST: кардиогенный шок, тяжелая обструктивная болезнь легких в стадии обострения, АВ блокада II-III ст. у больных без функционирующего искусственного водителя ритма сердца, аллергия. Относительные противопоказания: клинические проявления СН, свидетельства наличия низкого сердечного выброса, САД <100 мм рт. ст., ЧСС <60 ударов в 1 мин, удлинение интервала PQ >0,24 сек, обструктивная болезнь легких в анамнезе, наличие факторов риска возникновения кардиогенного шока. У больных с существенным нарушением сократимости ЛЖ начинать лечение следует с минимальных доз β-адреноблокаторов. При наличии упорной тахикардии до начала использования β-адреноблокаторов желательно выполнить ЭхоКГ.
При наличии противопоказаний к β-адреноблокаторам в ранние сроки ИМпST возможность их назначения следует регулярно переоценивать. Титрование дозы препаратов для приема внутрь разумно начать через 24-48 ч после исчезновения выраженной брадикардии, артериальной гипотензии, выраженной СН, АВ блокады.
При передозировке β-адреноблокаторов быстрый положительный результат дают агонисты β-адренергических рецепторов, например, в/в инфузия изопротеренола (1-5 мкг/мин).
Ингибиторы РААС
ИАПФшироко применяются как в остром периоде ИМпST, так и после выписки из стационара. Кроме профилактики ремоделирования ЛЖ, они обладают широким спектром действия и уменьшают летальность. ИАПФ особенно эффективны у наиболее тяжелых больных с обширным некрозом миокарда, сниженной сократительной способностью ЛЖ (ФВ ≤40%), симптомами СН, СД. Положительное влияние на смертность отмечается с самого начала ИМ и увеличивается при продолжении использования иАПФ.
ИАПФ следует применять с первых суток заболевания. Учитывая, что у многих больных ИМпST в первые часы гемодинамика относительно нестабильна, рекомендуется начинать лечение с минимальных доз. Для наиболее часто используемого в ранние сроки заболевания каптоприла начальная доза составляет 6,25 мг. Если эта дозировка не вызывает нежелательного снижения АД (для нормотоников САД <100 мм рт. ст.), через 2 ч доза может быть удвоена и затем доведена до оптимальной, не вызывающей выраженного снижения CАД. ИАПФ оказывают положительный эффект на фоне любой сопутствующей терапии, в т.ч. АСК. Общий принцип лечения – постепенно увеличивать (титровать) дозу до рекомендуемой (целевой), которая по данным клинических исследований обеспечивает положительное влияние на прогноз, а если это невозможно, до максимально переносимой (Приложение 12). Наиболее частое осложнение при использовании иАПФ – артериальная гипотензия. В случаях выраженного снижения АД на фоне лечения следует исключить наличие гиповолемии, уменьшить дозу сопутствующих препаратов, а если это не помогает или нежелательно, снизить дозу иАПФ. При САД <100 мм рт. ст. иАПФ следует временно отменить, а после восстановления АД возобновить прием, уменьшив дозу препарата. В процессе лечения иАПФ необходимо контролировать содержание креатинина и калия в крови, особенно у больных со сниженной функцией почек.
Противопоказания для использования иАПФ: САД <100 мм рт. ст., выраженная почечная недостаточность, гиперкалиемия, двусторонний стеноз почечных артерий, беременность, индивидуальная непереносимость.
Блокаторы рецепторов ангиотензина II (валсартан). Опыт использования блокаторов рецептора ангиотензина II при ИМпST значительно меньше, чем иАПФ. По имеющимся данным при ИМпST, осложнившимся снижением сократительной функции ЛЖ (ФВ ≤40%) и/или признаками СН, валсартан оказывает эффект, сравнимый с эффектом иАПФ. Начальная доза валсартана составляет 20 мг/сут; при хорошей переносимости дозу препарата постепенно увеличивают вплоть до 160 мг 2 раза в сутки. Учитывая, что ни монотерапия блокаторами рецептора ангиотензина II, ни их комбинация с иАПФ не имеет видимых преимуществ перед монотерапией иАПФ, применение блокаторов рецептора ангиотензина II ограничивается случаями, когда у больных ИМпST со сниженной сократительной функцией ЛЖ или АГ имеется непереносимость иАПФ.
Антагонисты альдостерона. Применение эплеренона в добавление к оптимальной медикаментозной терапии, включавшей b-адреноблокаторы и иАПФ, показано больным с ФВ ≤40% в сочетании с признаками СН или СД. В большинстве случаев титрование дозы можно начать на 3-14 сутки заболевания при условии, что уровень креатинина в крови у мужчин составлял <2,5 мг/дл (220 мкмоль/л), <2,0 мг/дл (177 мкмоль/л) у женщин, а уровень калия в крови <5 ммоль/л. Альтернативой эплеренону может быть спиронолактон.
Профилактика ФЖ
Надежных симптомов – предвестников ФЖ нет. Вместе с тем, учитывая высокую вероятность ее развития в первые часы заболевания, желательно иметь универсальный метод профилактики хотя бы в начальном периоде. Ранее широко распространенная тактика профилактического введения лидокаина практически у всех больных с диагнозом ИМ не оправдала себя: несмотря на уменьшение количества случаев первичной ФЖ, общая летальность не снизилась, а возросла за счет побочных эффектов препарата.
Снижению частоты первичной ФЖ способствует раннее применение b-адреноблокаторов. Целесообразно также поддерживать концентрацию калия в крови в диапазоне 4,0±0,5 ммоль/л, магния >1 ммоль/л. Нарушение содержания электролитов в крови, в частности снижение концентрации калия, при ИМпST наблюдается настолько часто, что в/в инфузия препаратов солей калия – почти универсальное мероприятие в начальном периоде заболевания. Тем не менее, введение солей калия рекомендуется назначать после уточнения содержания электролитов в крови.