Добутрекс: положительное влияние на кислородный баланс миокарда
Потребление О2, миокардом не изменяется или возрастает в меньшей степени, чем доставка. | Доставка О2 к миокарду возрастает |
Сократимость Минимальный хронотропный эффект « Постнагрузка не увеличивается « Напряжение стенок желудочков ¯ | Коронарная перфузия -инотропизм - стимуляция b2-рецепторов Напряжение стенок желудочков ¯ Градиент трансмиокардиального давления Диастолический период и время коронарной перфузии « |
При инфузии добутамина в дозе 5 мкг/кг/мин происходит увеличение сердечного выброса на 35%, коронарного кровотока на 37%, а потребления миокардом кислорода — лишь па 20%. Соответственно. при 10 мкг/кг/мин эти показатели возрастают па 65%, 51% и 40% (Magorien et. al. 1983). Добутамин помогает восстановлению функционального состояния миокарда после ишемического эпизода и реперфузии ( синдром "оглушенного», миокирда-— "stunned myocardium").
Многие медикаментозные средства с сосудорасширяющими и инотропными свойствами вызывают увеличение внутрилегочного шунтировання при их назначении больным с патологией легких. Добутамин не является исключением и за счет ослабления рефлекса гипоксической вазоконстрикции (Эрла-Лилиеншрадта) приводит к увеличению перфузии плохо вентилируемых участков и тем самым к увеличению венозного примешивания в легких. Однако оксигенация артериальной крови, несмотря на возрастающее Qs/Qt .чаще всего не снижается, и даже возрастает, благодаря увеличению СВ и содержания кислорода в венозной крови.
При инфузии добутамина функция почек обычно улучшается, что находит свое отражение в увеличении диуреза, клиренса креатинина и экскреции натрия. Улучшение функции почек происходит вследствие увеличения сердечного выброса и вторичного улучшения перфузии почек, а не в результате прямого дилятирующего воздействия на почечные сосуды, как в случае применения допамина {Leier et.al. 1977; Goldberg et.al. 1977). Недавно было показано, что инфузия добутамина приводит к улучшению перфузии органов брюшной полости ( Uusaro et.al. 1996).
Основные свойства, физиологические эффекты и возможные побочные действия добутамина (Добутрекса) представлены в таблице 7.
Таблица 7
СВОЙСТВА И ЭФФЕКТЫ ДОБУТАМИНА
• синтетический катехоламин
• агонист b1 адренорепепторов (преимущественно)
( контрактильности > ЧСС)
• агонист b2 и a1 рецепторов (более слабый)(вазодилятация = вазоконстрикция)
• эффекты:
ð увеличение сердечного выброса
ð снижение общего периферического сопротивления
ð умеренное повышение ЧСС
ð умеренное снижение легочного капиллярного давления
ð снижение КДДЛЖ
• фармакокинетика
ð действие начинается через 2 минуты
ð максимальный эффект — через 10 минут
ð Т1/2 (период полувыведения) = 2,5 мин
ð элиминация через 10 мин
• показания:
ð состояния, сопровождающиеся низким сердечным выбросом
ð острая сердечная недостаточность
ð обострение хронической сердечной недостаточности
ð необходимость применения препарата с меньшей вазопрес-сорной активностью, чем у норадреналина или допамина
ð сниженная перфузия органов и тканей
ð повышенное давление наполнения желудочков
ð необходимость увеличения доставки кислорода к тканям
ð угнетение кровообращения при агрессивных режимах вентиляции легких
•возможные побочные эффекты:
ð тахикардия
ð аритмия
ð головная боль
ð беспокойство
ð тремор
ð ошушение тревоги
• дозы и способ введения:
ð постоянная внутривенная инфузия
ð обычно 2,5 — 15 мкг/кг/мин (иногла —до 40)
ð 250 мг препарата на 250 мл 5% раствора глюкозы =
1000 мкг/мл (не смешивать с другими препаратами!)
ð автоматический шприц, инфузионный насос или капельница с дозирующим "барабанчиком" (дози-флоу)
ð необходим гемодинамический мониторинг
• толерантность:
ð после 72 часов непрерывного введения
ð иногда после 24 часов
ð может быть уменьшена Неотоном
• элиминация:
ð через почки.
Допамин
Допамин (дофамин) является естественным предшественником норадреналина. Он оказывает дозо-зависимое влияние на a и b-адренергические рецепторы за счет высвобождения норадреналнна из гранулярных пресинаптических депо. т.е оказывают непрямое адреномиметическое действие. Допамин оказывает также специфическое воздейcтвие на допаминергические рецепторы почек и сосудов кишечника. В настоящее время известны два типа допаминовых рецепторов - DA1 и DA2. DA1 представляют собой постсинаптические рецепторы, непосредственная стимуляция которых допамином приводит к дилятации коронарных, почечных, мезентериальных и мозговых сосудов. DA2 являющиеся пресинаптическими рецепторами, также вызывают вазодилятацию, но механизм её другой — он основан на подавлении выброса норадреналина в нервных окончаниях (Goldberg and Raijfer, 1985).
Прямое стимулирующее воздействие допамина на допаминергические рецепторы почек в небольших, так называемых, ренальных дозах-1-2 мкг/кг/мин. вызывает в них вазодилятацию. увеличивает почечный кровоток и усиливает диурез. Было показано, что этот эффект допамина не снимается b-блокаторами. но может быть ослаблен фенотиазиновыми препаратами (аминазином) и бутирофенонами (дроперидол, галоперидол). Однако в клинике какого-либо влияния дроперидола на почечные эффекты допамина обнаружено не было (Blumberg et.al., 1988). Следовательно, при лечении больных в критических состояниях с нарушениями кровообращения и почечной недостаточностью использование допамина в ренальных дозах может улучшить перфузию почек и увеличить диурез. Хотя сведения, публикуемые в научной литературе о клинической эффективности допамина при лечении острой почечной недостаточности, противоречивы, наш опыт свидетельствует о том. что добавление к терапии допамина в дозе 1-2,5 мкг/кг/мин помогает поддержать или восстановить диурез при олигурии у больных, получающих катехоламины с выраженным a-миметическим действием.
Допамин в дозе 2-5 мкг/кг/мии проявляет себя как агонист b-адренорецепторов — он увеличивает ЧСС. сердечный выброс и ударный объем крови: при этом он оказывает небольшое влияние на периферическое сопротивление сосудов (Табл. 5). Однако при повышении дозы свыше 5 мкг/кг/мин начинает доминировать a-миметический эффект допамипа, что проявляется в виде повышения артериального и венозного давления, вазоспазма. увеличения предпагрузки левого желудочка, сокращения мезентериального и почечного кровотоков.
Коронарный кровоток при инфузии допамина может возрастать. как в ответ па увеличение работы миокарда, так и вследствие прямого дилятационного воздействия (стимуляция DA1-рецепторов) на венечные артерии. Однако при высоких дозах, когда преобладает a-миметический эффект, сопротивление коронарного русла повышается и в этих условиях увеличенные метаболические запросы миокарда не могут быть удовлетворены адекватным увеличением кровотока и доставки кислорода (Goldberg and Raijfer.1985; Fowler et.al. 1984). В связи с этим необходимо иметь в виду потенциальный риск расширения зоны некроза при использовании допамина в высоких дозах у больных с острым инфарктом миокарда.
Допамин может подавлять секрецию гормонов, стимулирующих щитовидную железу, и снижать уровень тироксина. Снижение уровня тиреойдного гормона, приводя к подавлению метаболизма сердца, оказывает кардиопротекторное действие при терапии допамином больных с сердечной недостаточностью.
Учитывая свойства допамина оказывать положительное инотропное действие на миокард и при этом повышать артериальное давление, его часто используют для терапии критических состояний, связанных с низким АД. также как для стабилизации гемодинамики сразу после восстановления работы сердца при сердечно-легочной реанимации.
Адреналин
Адреналин (эпинефрин) является одним из важнейших эндогенных гормонов, продуцируемым главным образом надпочечниками в ответ на стресс. В отличие от норадреналина адреналин доставляется к рецепторам с циркулирующей кровью и небольшие изменения его концентрации в плазме могут вызывать существенные гемодинамические сдвиги. Адреналин вызывает вазоконстрикцию в кишечнике и почках и в меньшей степени в скелетной мускулатуре.
Кардиостимулирующие эффекты адреналина опосредованы через b-адренорецепторы (Табл. 4). Он укорачивает систолу в большей степени, чем диастолу, что отчасти обусловлено увеличением скорости прохождения импульса по проводящей системе сердца. При его воздействии возможно повышение эктопической активности и сокращение рефракторного периода, следствием чего является увеличение вероятности аритмий при терапии адреналином.
При продолжительном введении адреналина нередко наблюдается уменьшение содержания К+ в плазме, сопровождающееся снижением зубца Т и удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Эти изменения на ЭКГ вместе со снижением [К+] должны настораживать врача как предвестники серьёзных аритмий.
Коронарный кровоток под влиянием адреналина повышается, особенно у больных с патологией коронарных артерий, однако соотношение доставки и потребления О, в сердце изменяется неблагоприятно. поскольку потребление миокардом кислорода из-за тахикардии и повышения постнагрузки возрастает в большей степени, чем миокардиальный кровоток. Эти изменения ограничивают использование адреналина при недостаточности коронарного кровообращения.
Гемодинамические эффекты экзогенного адреналина зависят от дозы и темпа введения препарата: при дозе 0.005—0.02 мкг/кг/мин он стимулирует главным образом b-адренорецепторы. что приводит к увеличению ЧСС и сердечного выброса и к периферической вазодилятации. Суммарный гемодинамический эффект при небольших дозах адреналина состоит в повышении пульсового давления, снижении общего периферического и легочного сосудистого сопротивлений, увеличении ударного объема, сердечного выброса и работы левого желудочка при условии поддержания адекватного объема циркулирующей крови.
Продолжительная инфузия растворов адреналина в возрастающих дозах при невосполненной кровопотере и гиповолемии опасна! Еще Cannon в 1918 году подчеркивал, что попытки поддерживать АД вазопрессорами при неостановленном кровотечении не являются оптимальным способом лечения геморрагического шока.
По мере повышения дозы вводимого адреналина начинает преобладать a-адреномиметический эффект - наблюдаются увеличение общего периферического сопротивления сосудов и повышение АД. Изменения сердечного выброса при введении больших доз адреналина не имеют строгой зависимости от дозы, поскольку нарастающая вазоконстрикция приводит к увеличению постнагрузки и реальные изменения производительности сердца в этих условиях зависят от способности миокарда больного преодолевать эту возрастающую постнагрузку.
Адреналин вызывает сужение сосудов почек, ограничивает их перфузию и тем самым уменьшает диурез. При инфузии в дозе 0.035 мкг/кг/мин плазмоток в почках человека уменьшается на 10%. (Combos et.al. 1962). Это свойство адреналина существенно снижает его терапевтическую ценность при лечении больных в состоянии шока. хотя с увеличением сердечного выброса почечный кровоток может возрастать, что сопровождается усилением диуреза (Coffin et.al. 1965).
Норадреналин
Норадреналин (норэпинефрин} является естественным химическим нейромедиатором в симпатической нервной системе. Через стимуляциюa- и b-рецепторов он влияет на сердце и сосуды. При внутривенном введении небольших доз норадреналина проявляются главным образом b-адренергические эффекты -- усиление сократимости, повышение проводимости и увеличение частоты сокращений при незначительном влиянии на общее периферическое сопротивление сосудов. Обычно применяемые в клинике дозы норадреналина оказывают комбинированное действие и наa- и на b-рецепторы. Стимуляция a -адренорецепторов при более высоких дозах вызывает вазоконстрикцию. При этом повышение общего периферического сопротивления сосудов, увеличивая постнагрузку, само по себе вызывает увеличение сократимости (эффект Анрепа). работы сердца и ударного объема, если. конечно. миокард в состоянии преодолеть эту дополнительную нагрузку. При пораженном миокарде повышение постнагрузки сопровождается снижением сердечного выброса, несмотря на положительное инотропное действие норадреналина.
Повышение диастолического АД при введении норадреналина увеличивает перфузионное давление в коронарном русле, в результате чего коронарный кровоток возрастает и улучшается кровоснабжение миокарда. Однако нужно иметь в виду. что суммарные изменения кровоснабжения субэндокардиального слоя миокарда левого желудочка в значительной степени зависят от изменений конечно-диастолического давления (КДД). Повышение КДД левого желудочка приводит к ограничению кровоснабжения субэндокардиального миокарда, поэтому при назначении норадреналина необходим полноценный гемодинамический мониторинг.
Норадреналин вызывает вазоконстрикцию в системе малого круга кровообращения: это означает, что у больных с легочный гипертензией его следует применять с очень большой осторожностью. Хронотропный эффект норадреналина несколько прикрывается опосредованным через баро-рецепторы вагусным влиянием, обусловленным повышением артериального давления. Также как и адреналин, он является мощным констриктором сосудов кожи и мышц. а также мезентериальных и почечных сосудов, что существенно снижает его клиническую ценность. Тем не менее при кардиогенном шоке в комбинации с другими препаратами норадреналин, повышая сердечный выброс, может также способствовать благоприятному его перераспределению с улучшением кровоснабжения сердца и мозга. Подтверждением этому является уменьшение признаков ишемии миокарда и снижение продукции лактата у больных с кардиогенным шоком при правильно подобранной терапии, включающей в себя норадреналин.
Введение норадреналина в дозе 5 мкг/кг/мин вызывет повышение уровня сахара и кетоновых тел в крови у здорового взрослого человека. При длительном применении норадреналина в больших дозах возможно развитие гиповолемии из-за посткапиллярной веноконстрикции и перемещения жидкости из сосудистого русла в ткани.
Изопротеренол
Изопротеренол (изупрел, новодрин) является синтетическим амином с изолированным b-адреномиметическим действием. Стимулируя b-адренорецепторы он повышает частоту сердечных сокращений и увеличивает сократимость миокарда. Воздействие на b-адренорецепторы приводит к периферической вазодилятации. У больных с шоком и артериальной гипотензией показания к назначению изупрела ограничены. поскольку снижение общего периферического сопротивления сосудов часто преобладает над увеличением сердечного выброса, что приводит к дальнейшему снижению кровяного давления.
Положительные инотропный и хронотропный эффекты изупрела вызывают существенное увеличение потребления миокардом кислорода, что может усугубить ишемию сердечной мышцы и привести к расширению зоны некроза при инфаркте миокарда, несмотря на увеличение коронарного кровотока. При назначении изупрела повышается эктопическая активность и возрастает опасность аритмий. Показанием к назначению изопротеренола может быть синдром низкого сердечного выброса, связанный с брадикардией (слабость синусового узла, угнетение сердца), снижением сократимости миокарда на фоне повышенного периферического сопротивления сосудов, высокого сопротивления сосудов малого круга кровообращения и правожелудочковой сердечной недостаточности.
Эфедрин
Этот природный алкалоид по химическому составу и характеру симпатомиметического действия очень похож на адреналин. Эффекты стимуляции a- и b-адренорецепторов выражаются в сужении сосудов, повышении АД, бронходилятации, и, в значительно меньшей степени, в повышении сократимости миокарда. По сравнению с адреналином эфедрин оказывает на гемодинамику менее выраженное, но более продолжительное влияние. Это свойство вместе с такими эффектами, как торможение перистальтики кишечника, мидриаз, повышение содержания сахара в крови, возбуждение ЦНС, резко ограничивает возможность использования эфедрина при критических нарушениях кровообращения.
Мезатон
Мезатон, как и ряд других синтетических агонистов a-адренорецепторов (фенилэфрин, метоксамин, гутрон и пр.), практически не оказывает действия на b-адренорецепторы и потому не обладает инотропным влиянием не сердце. Он вызывает сужение сосудов, повышение АД и общего периферического сопротивления без увеличения сердечного выброса. Применение препаратов с изолированным a-адреномиметическим действием (вазопрессоров) у больных в критических состояниях ограничено лишь особыми случаями сосудистого коллапса, или вазодилятации различного генеза, сопровождающейся гипотонией и низким общим периферическим сопротивлением сосудов.
Сердечные гликозиды
Препараты дигиталиса широко используются в терапии сердечной недостаточности. В основе механизма их действия лежит усиление внутриклеточного транспорта кальция. Инотропное действие дигоксина несоизмеримо меньше, чем у катехоламинов, поэтому его использование при выраженной острой сердечной недостаточности ограничено. Как дополнительное средство в лечении больных с критическими нарушениями кровообращения дигоксин может быть назначен при тахиаритмиях и обострении хронической сердечной недостаточности.
CaCL2
Хлористый кальций оказывает мощное положительное инотропное действие на сердце. Однако его использование для поддержания и усиления сократительной функции пораженного миокарда может быть лишь кратковременным в качестве средства неотложной помощи в ограниченных случаях. Например, при выраженной гиперкалиемии для поддержки насосной функции сердца возможно капельное введение раствора СаСL2 до принятия радикальных мер по снижению уровня К в плазме крови — усиление диуреза, гемофильтрация, гемодиализ.
Имеются сообщения о кальциевых агонистах, которые могут увеличивать сердечный выброс и повышать общее периферическое сопротивление сосудов. Одним из таких препаратов является BAY К 8644, обладающий мощным вазоконстрикторным действием при инотропном действии, сходном с норадреналином. Существенным ограничением в клиническом применении препаратов этой группы является их сильное коронаросуживающее действие. Тем более, что в ряде экспериментальных работ при эндотоксиновом и бактериемическом шоке был показан органопротекторный эффект препаратов противоположного действия — блокаторов кальциевых каналов.
Амринон, Милринон, Эноксимон
Эти некатехоламиновые препараты представляют собой еще одну группу инотропных средств, механизм действия которых связан с селективным ингибированием активности фосфодиэстеразы — фермента катализирующего расщепление цАМФ. Усиление сократимости миокарда под влиянием этой группы препаратов не связано с дополнительной стимуляцией b-адренорецепторов. а обусловлено накоплением в клетке цАМФ, являющейся вторичным внутриклеточным мессенджером этих рецепторов и обеспечивающей реализацию эффектов их стимуляции.
Амринон и Милринон являются бипиридиновыми производными, а Эноксимон относится к группе имидазолоновых кардиотоников. Эти препараты увеличивают сердечный выброс и расширяют периферические сосуды. Инотропное действие милринона приблизительно в 15 раз сильнее, чем амринона, и кроме того он значительно увеличивает кровоснабжение скелетной мускулатуры и кишечника. Эти препараты обладают выраженным люцитропным действием (улучшают диастолическое расслабление миокарда) и в небольшой степени увеличивают ЧСС. Latimer с соавторами (1989) показали, что эноксимон может потенцировать реакцию миокарда на адреналин и позволяет снижать дозу экзогенного адреналина и. соответственно, уменьшать его нежелательные эффекты.
Амринон показан: 1) для кратковременной терапии больных с сердечной недостаточностью, резистентных к обычной терапии с использованием дигиталиса, диуретиков и вазодилятаторов, и 2) как дополнительное средство при развитии толерантности сердца к агонистам b-адренорецепторов (down-regulation) в процессе лечения больных с острой сердечной недостаточностью.
С теоретической точки зрения представляется перспективным комбинированное применение катехоламинов и ингибиторов фосфодиэстеразы в терапии острой сердечной недостаточности, хотя практический опыт пока еще ограничен. Помимо того в литературе высказывается озабоченность возможностью побочного влияния этой группы препаратов на энергетику кардиомиоцитов (Katz. 1989: Packer, 1988). Потребление кислорода миокардом при терапии ингибиторами фосфодиэстеразы не увеличивается.
Однако позитивный инотропный эффект препаратов этой группы некоторыми авторами ставится под сомнение он безусловно не имеет столь строгой зависимости от дозы, как у катехоламинов. что затрудняет подбор оптимальной дозы у конкретного больного в критическом состоянии. Период полувыведения и время достижения максимального эффекта у ингибиторов фосфодиэстеразы намного больше, чем у катехоламинов, что ограничивает их использование в клинике интенсивной терапии и реанимации. Эноксимон эффективен как при внутривенном, так и при энтеральном введении. Он метаболизируется главным образом в печени; 78% его выделяются с мочой. Основными побочными эффектами являются тошнота и рвота, возможны также нарушения функции печени и тромбоцитопения. Больным с этими осложнениями и с нарушениями сердечного ритма амринон противопоказан.
Не следует вводить эти препараты в растворах глюкозы из-за их химического взаимодействия, однако это не означает, что милринон или амринон нельзя назначать при инфузии растворов, содержащих глюкозу.
Допексамин
Допексамин является новым катехоламином, своеобразным аналогом допамина, обладающим многими из его положительных свойств. Он действует как агонист периферических допаминовых рецепторов и b2-адренорецепторов. Благодаря этим свойствам допексамин наряду с положительным инотропным оказывает сильное вазодилятирующее действие и относится к группе препаратов, именуемой инодилятаторы.
********************************
Таким образом, среди медикаментозных средств имеется довольно обширный список инотропных и вазоактивных препаратов, которые могут быть использованы при различных формах критических нарушений кровообращения. Однако практическое применение многих из этих препаратов при интенсивной терапии и реанимации ограничено по различным причинам: малая эффективность, неблагоприятные побочные действия, недостаточный клинический опыт, ограниченная доступность препарата и пр. В следующих разделах рассмотрим отдельные клинические синдромы, при которых показано использование тех или иных вазоактивных и инотропных средств, дозировки, способы введения и контроля эффективности терапии.