Тема занятия. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА.
Общая цель занятия. Изучить основные принципы химиотерапии, фармакологические свойств, особенности действия и назначения сульфаниламидных препаратов, производных хинолона, 8-оксихинолина, нитрофурана, хиноксалина и оксазалидинонов.
Конкретные цели занятия
Студент должен знать:
- классификации, механизмы и спектр антибактериального действия сульфаниламидов, особенности дозирования, фармакокинетику препаратов (всасывание, распределение, биотрансформацию и выделение), сравнительную характеристику, побочные эффекты, предупреждение и лечение осложнений;
- принципы получения комбинированных препаратов сульфаниламидов (с триметопримом и др.), их применение, особенности действия;
- особенности действия и применения азосоединений сульфаниламидов с салициловой кислотой;
- классификации, спектр и механизм противомикробного действия фторхинолонов, других производных хинолона, оксазалидинонов, производных 8 – оксихинолина, нитрофурана, хиноксолина, особенности действия и применения препаратов различных групп, побочные эффекты.
Студент должен уметь:
- обосновать выбор синтетических антимикробных средств с учетом возбудителя и локализации инфекционного процесса;
- правильно выбрать дозу и путь введения препарата;
- выписать рецепты в соответствующей лекарственной форме.
Контрольные вопросы:
- История открытия сульфаниламидов
- Механизм действия, особенности фармакокинетики сульфаниламидов.
- Классификация сульфаниламидов.
- Показания, противопоказания к применению сульфаниламидов.
- Осложнения при приеме сульфаниламидов, меры их профилактики.
- Производные хинолона. Классификация, спектр и механизм антибактериального действия. Применение. Побочные эффекты.
- Преимущества фторированных производных хинолона (фторхинолонов). Расширение спектра действия и сферы применения.
- Оксазолидиноны. Спектр, характер и механизм антимикробного действия. Применение. Побочные эффекты.
- Производные нитрофурана. Классификация по применению. Спектр, характер, механизм антимикробного действия. Побочные эффекты.
- Производные 8 – оксихинолина. Применение. Побочные эффекты.
- Производные хиноксалина. Применение. Побочные эффекты.
Сульфаниламиды были первыми химиотерапевтическими лекарственными препаратами широкого спектра действия, которые нашли применение в практической медицине. Химическим они являются производными сульфаниламида (амида сульфаниловой кислоты).
| Все сульфаниламиды обладают сходным механизмом и спектром антибактериального действия, но различаются по фармакологическим свойствам. В связи с этим выделяют препараты для местного и системного применения. |
Исходя из фармакокинетических параметров, сульфаниламиды могут быть представлены следующими группами:
1. Лекарственные препараты для резорбтивного действия (хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта):
· Короткого действия (T½‹ 10 ч): сульфаниламид Стрептоцид)), сульфатиазол (Норсульфазол), сульфадимидин (Сульфадимизин), сульфаэтидол (Этазол), сульфакарбамид (Уросульфан);
· средней продолжительности действия (T½‹ 10-24 ч): сульфадиазин (Сульфазин), сульфаметоксазол;
· длительного действия (T½‹ 24-48 ч): сульфадиметоксин, сульфамонометоксин;
· сверхдлительного действия (T½›48 ч): сульфаметоксипиразин (сульфален).
2. Лекарственные препараты, действующие в просвете кишечника (плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта): фталилсульфатиазол, сульфагуанидин.
3. Лекарственные препараты для местного применения: сульфацетамид (сульфацил-натрий), сульфадиазин серебра, сульфатиазол серебра.
4. Комбинированные препараты сульфаниламидов и салициловой кислоты: салазосульфапиридин (сульфасалазин), салазопиридазин (салазодин), салазодиметоксин.
5. Комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом: ко-тримоксазол (бактрим, бисептол), лидаприм, сульфатон, потесептил.
Спектр действия сульфаниламидов довольно широк. Он включает в основном следующих возбудителей инфекций: бактерии – патогенные кокки (грамположительные и грамотрицательные), кишечную палочку, возбудителей дизентерии (шигеллы), холерный вибрион, возбудители газовой гангрены (клостридии), возбудители сибирской язвы, дифтерии, катаральной пневмонии, инфлюэнции, хламидии, возбудители трахомы, орнитоза, паховой лимфогранулёмы. Актиномицеты, простейшие – возбудители токсоплазмоза, плазмодии малярии.
Особенно активны сульфаниламиды в отношении пневмококков, менингококков, гонококков, некоторых типов гемолитических стрептококков, а также возбудителей бактериальной дизентерии. Механизм антимикробного действия сульфаниламидов связан с их конкурентным антагонизмом с парааминобензойной кислотой. Парааминобензойная кислота включается в структуру дигидрофолиевой кислоты, которую синтезируют многие микроорганизмы. Сульфаниламиды не нарушают синтез дигидрофолиевой кислоты в клетках макроорганизма, поскольку последние утилизируют уже готовую дигидрофолиевую кислоту, чем, по-видимому, и объясняется избирательность антимикробного действия сульфаниламидов. Благодаря химическому сходству с парааминобензойной кислотой сульфаниламиды препятствуют её включению в дигидрофолевую кислоту. Кроме того, они конкурентно угнетают дигидроптероатсинтетазу. Нарушение синтеза дигидрофолевой кислоты уменьшает образование из неё тетрагидрофолиевой кислоты, которая необходима для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований. В результате этого угнетается синтез нуклеиновых кислот, что приводит к торможению роста и размножения микроорганизмов (бактериостатический эффект).
Длительное применение сульфаниламидов приводит к возникновению устойчивости со стороны микроорганизмов ко всем сульфаниламидам (т.е. перекрестной устойчивости). Высказывается предположение, что она может быть связана с повышением интенсивности синтеза микроорганизмами дигидрофолиевой кислоты.
Таблица 1.1.Классификация сульфаниламидных препаратов по длительности действия.
| Препараты | Колич-ество приемов в сутки | Удар- ная доза в г | Суточ- ная доза в г. | Кур- совая доза в г. |
| Короткого действия (2-4 ч): сульфадимизин, этазол Средней продолжительно- сти действия (6-12 ч): сульфазин, сульфаметоксозол Длительного действия (24 ч): сульфадиметоксин, сульфамонометоксин Сверхдлительного действия: (1 нед): сульфален | 4 – 6 2 - 4 1 раз в неделю | 2 – 4 1 – 2 | 4 - 6 1 – 3 0,5 - 1 0,2 - 1 | 20-30 10-15 7-10 |
Таблица 1.2. Классификация сульфаниламидных препаратов
По клиническому применению.
| Локализация действия | Препараты | Показания к назначению |
| Препараты резорб- тивного действия (кровь, органы, тка- ни) Препараты, дейст- вующие в просвете кишечника Препараты действу- ющие на уровне мочевыводящих путей Препараты для местного примене- ния | Этазол, сульфадимезин, сульфадиметоксин, сульфа- пиридазин, сульфален Фталазол, сульгин Уросульфан (сульфакарбамид) Сульфацил- натрий (альбуцид) | Бронхолегочные заболевания, анги- ны, дифтерия, сепсис Дизентнтерия, колиты, энтеро- колиты, холера Циститы, уретриты Офтальмологи- ческая практика, конъюнктивиты, блефориты |
При курсовом применении сульфаниламидных препаратов следует учитывать возникающие осложнения.
Таблица 1.3. Осложнения, вызываемые сульфаниламидными препаратами.
| Система | Проявления осложнений | Механизмы осложнений |
| ЦНС Желудочно-кишечный тракт Почки Кровь Иммунная система | Нарушения ориентации в пространстве, тошнота, рвота, головная боль Тошнота, рвота Повреждение почечного эпителия: кристаллурия, белок, эритроциты в моче Агранулоцитоз, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, мет- гемоглобинемия Аллергические кожные реакции, анафилактический шок | Нарушения функции вестибулярного аппарата, возбуждение триггер – зоны Раздражающее действие на слизистые Образование кристалло- гидратов в почечных канальцах в результате взаимодействия метаболитов с остатками уксусной кислоты Аллергическая цитото- токсическая реакция II типа Аллергические реакции I и III типа |
Наиболее эффективными среди сульфаниламидов являются комбинированные препараты: 1-я группа – комбинация сульфаниламидного препарата с триметопримом, 2-я группа – комбинация сульфаниламидного препарата с салициловой кислотой.
Таблица 1.4.Фармакологические свойства комбинированных