Нормальная половая дифференцировка

На первом этапе половой дифференцировки устанавливается хромосомный пол: пол гетерогаметы (XY) — мужской, а гомогаметы (XX) — женский. Затем примерно до 40-го дня беременности эмбрионы обоего пола развиваются одинаково. Вторая стадия половой дифференцировки заключается в превращении недифференцированных гонад в яички или яичники. Дифференцировка гонад в яички опосредуется генами Y-хромосомы, один из которых либо идентичен гену, кодирующему HY-антиген, либо тесно сцеплен с ним. За­вершающий процесс — трансляция гонадного пола в фенотипический пол — зависит от типа образовавшихся гонад плода и их эндокринной секреции. Развитие фенотипического пола приводит к (формированию мужского и женского мочеполового аппарата.

Внутренние половые органы образуются из вольфовых и мюллеровых протоков, ко­торые на ранних стадиях эмбрионального развития обоих полов расположены рядом (рис. 333-1, а). У зародышей мужского пола вольфовы протоки дают начало придаткам яичка, ссмявыносящим протокам и семенным пузырькам, а мюллеровы протоки исчезают. У эм­брионов женского пола из мюллеровых протоков развиваются маточные трубы, матка и верхняя часть влагалища, а вольфовы протоки регрессируют. Наружные гениталии и уретра у плодов обоего пола развиваются из общей закладки — урогенитального синуса и полового бугорка, складок и вздутий (рис. 333-1, б). Урогенитальный синус у плода муж­ского пола дает начало предстательной железе и простатической части уретры, а у плода женского пола—уретре и части влагалища. Из полового бугорка образуется головка по­лового члена у плодов мужского пола и клитор у плодов женского пола. Урогенитальные вздутия превращаются в мошонку или большие половые губы, а половые складки — в малые половые губы или сливаются, образуя мужскую уретру и ствол полового члена.

Если яички отсутствуют, как, например, у нормальных эмбрионов женского пола или у мужских зародышей, кастрированных до начала фенотипической дифференцировки, развитие фенотипического пола происходит по женскому направлению. Таким образом. маскулинизация плода—это положительный результат действия гормонов эмбриональ­ных половых желез, тогда как развитие по женскому типу не требует присутствия гонад. Половой фенотип в норме соответствует хромосомному полу. Иными словами, хромосом­ный пол определяет гонадный пол, а гонадный пол в свою очередь контролирует феноти­пический пол.

Таблица 333-1. Классификация нарушений полового развития у человека

Нарушения хромосомного пола Синдром Клайнфелтера Мужчины с кариотипом XX Дисгенезия гонад Смешанная дисгенезия гонад Истинный гермафродитизм Нарушения гонадного пола Чистая дисгенезия гонад Синдром отсутствия тестикул Нарушения фенотипического пола Женский псевдогермафродитизм

Врожденная гиперплазия надпочечников Женский псевдогермафродитизм вненадпочечникового генеза Нарушения развития мюллеровых протоков Мужской псевдогермафродитизм Нарушения синтеза андрогенов Нарушения действия андрогенов Синдром персистенции мюллеровых протоков Нарушение развития мужских гениталий

Формирование мужского фенотипа обусловливается действием трех гормонов. Два из них — вещество, ингибирующее мюллеровы протоки, и тестостерон — это секреторные продукты эмбриональных яичек. Вещество, ингибирующее мюллеровы протоки, представ­ляет собой белковый гормон, который вызывает обратное развитие мюллеровых протоков и, следовательно, предотвращает формирование матки и маточных труб у эмбрионов муж­ского пола. Тестостерон непосредственно стимулирует дифференцировку производных вольфовых протоков и служит предшественником третьего эмбрионального гормона — дигидротестостерона (см. гл. 330). Дигидротестостерон, который образуется из присутству­ющего в крови тестостерона, индуцирует формирование мужской уретры, предстательной железы, полового члена и мошонки. Таким образом, во время внутриутробной жизни тес­тостерон и дигидротестостерон вызывают образование акцессорных органов мужской реп­родуктивный системы, действуя через тот же внутриклеточный механизм, который опос­редует их эффекты в дифференцированных тканях (см. гл. 330).

Рис. 333-1. Нормальная половая дифференцировка. а — внутренние половые органы; б — наружные половые органы.

Секреция тестостерона эмбриональными тестикулами достигает максимума к 8— 10-й неделе беременности, а формирование полового фенотипа завершается в основном к кон­цу I триместра. На поздних стадиях беременности у плодов женского пола происходят раз­витие фолликулов в яичниках и созревание влагалища, а у плодов мужского пола — опу­щение яичек и рост наружных гениталий.

Таблица 333-2. Клинические проявления нарушений хромосомного пола

Нарушение	Хромосомные аберрации	Развитие гонад	Наружные гени­талии	Внутренние генита­лии	Развитие молочных желез	Примечания
Синдром Клайнфелтера	47,ХХY или 46, XY/ 47,XXY	Гиалинизирован­ные яички	Нормальные муж­ские	Нормальные муж­ские	Гинекомастия	Самое частое нарушение половой дифференци­ровки, высокий рост
Мужчина с ка­риотипом XX	46, XX	То же	То же	То же	То же	Рост ниже нормы для мужчин; повышенная частота гипоспадии, сход­ство с синдромом Клайнфелтера. Может быть семейным
Дисгенезия го­над (синдром Тернера)	45,X или 46, XX/ 45, X	Гонадальные тяжи	Незрелые женские	Гипоплазирован­ные женские	Незрелые женские	Низкорослость и мно­жественные соматические аномалии. Может быть 46,XX со структурными нарушениями Х-хромо-сомы
Смешанная дисгенезия гонад	46, XY/ 45,X или 46, XY	Яички и гонадальные тяжи	Варьируют, но почти всегда сом­нительны; 60% вос­питываются как девочки	Матка, влагалище и одна маточная труба	Обычно по мужскому типу	Вторая по распростра­ненности причина сомни­тельных гениталий у ново­рожденных; часты опу­холи Может быть семейным
Истинный гер­мафродитизм	46, XX или 4б,ХYили мозаицизм	Яички и яичники или овотестис	Варьируют, но обычно сомни­тельны; 60% вос­питываются как мальчики	Обычно матка и урогенитальный синус; протоки соответствуют гонадам	Гинекомастия в 75% случаев

Нарушения хромосомного пола

Нарушения хромосомного пола (табл. 333-2) возникают при изменении числа или стро­ения Х- или Y-хромосом (см. гл. 60).

Синдром Клайнфелтера

Клинические проявления. Синдром Клайнфелтера характеризуется первичным гипо­гонадизмом (маленькие твердые яички), азооспермией, гинекомастией и повышенным уров­нем гонадотропинов в плазме мужчин с двумя или более Х-хромосомами. Кариотип — чаще 47, XXY (классическая форма) или мозаицизм 46, XY/47, XXY. Этот синдром пред­ставляет собой самое распространенное нарушение половой дифференцировки и встреча­ется с частотой примерно 1 случай на 500 мужчин.

В препубертатном возрасте у больных отмечают маленькие тестикулы, но в остальном они выглядят нормально. После полового созревания болезнь проявляется бесплодием, гинекомастией или иногда недостаточной андрогенизацией (табл. 333-3). Постоянным признаком кариотипа 47, XXY является гиалинизация семенных канальцев и азооспер­мия. Яички небольшие, плотные, длиной менее 2 см (всегда меньше 3,5 см), что соответ­ствует объему 2 мл (12 мл). Увеличение среднего роста определяется удлинением нижней части туловища. Гинекомастия появляется обычно в отрочестве и, как правило, с обеих сторон; молочные железы болезненны и могут увеличиваться до размеров, изменяющих фигуру (см. гл. 332). От 30 до 50% больных страдают ожирением и варикозным расшире­нием вен. Часто встречаются легкая психическая отсталость, трудности в социальной адап­тации, нарушения функции щитовидной железы, сахарный диабет и заболевания легких. Риск возникновения рака молочных желез в 20 раз превышает таковой среди здоровых мужчин (но в 5 раз меньше такового у женщин). Для большинства больных характерна мужская психосексуальная ориентация, половая функция у них как у здоровых мужчин.

По результатам исследования хромосомного кариотипа в лейкоцитах периферичес­кой крови установлено, что мозаичным вариантом синдрома страдают около 10% боль­ных. Частота этого варианта, по-видимому, занижена, так как хромосомный мозаицизм может иметь место только в тестикулах, а кариотип периферических лейкоцитов — оста­ваться нормальным. Мозаичная 4юрма протекает обычно не столь тяжело, как вариант 47, XXY, и яички могут сохранять нормальные размеры (см. табл. 333-3). Эндокринные нарушения также выражены слабее, а гинекомастия и азооспермия встречаются реже. Боль­ше того, больные с мозаицизмом иногда могут сохранять фертильность. У некоторых из них из-за незначительности физических отклонений от нормы можно и не заподозрить правильного диагноза.

Таблица 333-3. Характеристика больных с классическим и мозаичным вариантом син­дрома Клайнфелтер¹

Признак	47, XXY, %	46, XY/47, X XY, %
Изменение гистологии яичек
Уменьшение длины яичек
Азооспермия		502
Сниженный уровень тестостерона
Уменьшение роста волос на лице
Повышенный уровень гонадотропинов		332
Сниженная половая функция
Гинекомастия		332
Уменьшение роста волос под мышками
Уменьшенная длина полового члена

¹

Таблица основана на результатах обследования 519 больных с кариотипом XX и 51 с кариотипом XY/XXY — больного. ² Вероятность различий р<0,05 или еще выше. Из Gordon et al.

Рис. 333-2. Схема нормального сперматогенеза и оплодотворения.

Показаны эффекты нерасхождения в мейозе и митозе, что приводит к формированию классического синдрома Клайнфелтера, синдрома Тернера и мозаичной формы синдрома Клайнфелтера. Схема не изменится, если нарушения будут происходить в процессе оогенеза.

Описано еще около 30 вариантов кариотипа при синдроме Клайнфелтера, как без мозаицизма (XXYY, XXXY и XXXXY), так и с мозаицизмом с сопутствующими структурны­ми нарушениями Х-хромосомы или без них. Как правило, чем больше степень хромосом­ных нарушений (а при мозаичной форме — чем больше патологических клеточных ли­ний), тем более тяжелы клинические проявления.

Патофизиология. Классическая форма обусловливается нерасхождением хромосом в мейозе в процессе гематогенеза (рис. 333-2). Примерно в 40% случаев нерасхождение в мей­озе происходит при сперматогенезе, а в 60%— при оогенезе. С увеличением возраста мате­ри вероятность нерасхождения увеличивается. Мозаичную форму относят за счет нерас­хождения хромосом в митозе после оплодотворения яйцеклетки; это нерасхождение может иметь место как в 46, XY-зиготе, так и в 47, XXY-зиготе. Двойной дефект (нерасхождение и в мейозе и в митозе) чаще всего служит причиной синдрома и объясняет тем самым, поче­му его мозаичная форма диагностируется реже, чем классическая.

Содержание фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в плазме обычно повышено; из-за постоянного дефекта семенных канальцев уровень ФСГ меньше перекрывается нормальными показателями и имеет большее диагностическое зна­чение. Уровень тестостерона в плазме в среднем составляет половину нормального, но его колебания перекрываются нормальными. Среднее содержание эстрадиола в плазме по не совсем ясным причинам повышено. На ранних этапах заболевания яички могли бы секре­тировать большие количества эстрадиола вследствие повышенного уровня ЛГ в плазме, но в конце концов тестикулярная секреция эстрадиола (и тестостерона) снижается. Повы­шение содержания эстрадиола на поздних стадиях заболевания можно объяснить, вероят­но, сочетанием уменьшения скорости его метаболического клиренса с ускорением конвер­сии тестостерона в эстрадиол вне железы. В результате как на ранних, так и на поздних стадиях проявляется та или иная степень недостаточной андрогенизации и избыточной феминизации. Феминизация, включая гинекомастию, зависит от относительного или аб­солютного преобладания эстрогенов над андрогенами в крови, и у лиц с меньшим содер­жанием тестостерона и большим содержанием эстрадиола возрастает вероятность разви­тия гинекомастии (см. гл. 332). Повышение содержания гонадотропинов в плазме после введения рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) в постпубертатном воз­расте более значительное, а нормальное ингибирующее действие тестостерона на гипофи­зарную секрецию ЛГ (отрицательная обратная связь) ослаблено. У больных с нелеченым синдромом Клайнфелтера может иметь место «реактивная патология гипофиза» в виде увеличения или деформации турецкого седла. Это объясняется, по-видимому, хроничес­ким выпадением влияния гонад по механизму отрицательной обратной связи и гипертрофией гонадотрофов вследствие их стимуляции ЛГРГ. Возникает ли в таких случаях насто­ящая аденома, неизвестно.

Лечение. Восстановить фертильность при синдроме Клайнфелтера невозможно, а един­ственным эффективным способом коррекции гинекомастии является хирургическое удале­ние ткани молочных желез. Некоторым больным с недостаточной андрогенизцией помо­гает терапия андрогенами, но иногда она приводит к парадоксальному усилению гинеко­мастии, вероятно, за счет того, что увеличивает доступность субстратов для образования эстрогенов в периферических тканях. Андрогены следует применять в форме тестостерона ципионата или тестостерона энантата. При введении тестостерона уровень ЛГ в плазме, если и нормализуется, то лишь через несколько месяцев.

Синдром ХХ-мужчины

Кариотип 46, XX у фенотипических мужчин встречается с частотой приблизительно 1:20 000 — 1:24 000. У таких лиц все женские внутренние гениталии отсутствуют, и в пси­хосексуальном плане они ощущают себя мужчинами. Действительно, признаки этого син­дрома сходны с таковыми при синдроме Клайнфелтера: яички маленькие и плотные (обычно меньше 2 см), часто наблюдается гинекомастия, азооспермия и гиалинизация семенных канальцев, половой член либо нормальных либо уменьшенных размеров. Концентрация тестостерона в плазме понижена, эстрадиола повышена, а содержание гонадотропинов до­стигает высокого уровня. Такие больные отличаются от больных с классическим синдро­мом Клайнфелтера только тем, что их рост в среднем ниже, чем у нормальных мужчин, психическое отставание встречается не чаще, чем в общей популяции, и увеличена частота гипоспадии.

Патогенез этого нарушения объясняют следующим образом: 1) транслокацией части Y-хромосомы на Х-хромосому; 2) мозаицизмом по Y-хромосоме в некоторых клеточных линиях или ранней потерей Y-хромосомы; 3) мутацией аутосомного гена и 4) делецией генетического вещества Х-хромосомы, в норме оказывающего отрицательный регулятор­ный эффект на развитие яичек. Однако ни одна из них не в состоянии полностью объяс­нить данное нарушение. Мозаицизм в большинстве случаев вряд ли имеет место, но все остальные процессы вполне возможны. Нельзя исключить и гетерогенную природу син­дрома. Терапевтические мероприятия в таких случаях аналогичны таковым при синдроме Клайнфелтера.

Дисгенезия гонад (синдром Тернера)

Клинические проявления. Дисгенезия гонад характеризуется первичной аменореей, половым инфантилизмом, низкорослостью, множественными врожденными аномалиями и наличием гонадальных тяжей с обеих сторон у фенотипических женщин с каким-либо дефектом Х-хромосомы. Это состояние следует отличать: 1) от смешанной дисгенезии го­над, при которой с одной стороны имеется яичко, а с другой — гонадальный тяж; 2) от чистой дисгенезии гонад: в этом случае гонадальные тяжи с обеих сторон имеют место у лиц с нормальным кариотипом 46, XX или 46, XY, нормальным ростом и первичной аме­нореей; 3) синдрома Нунан — аутосомно-доминантного нарушения у мужчин и женщин, характеризующегося складчатой кожей на шее, низкорослостью, врожденными пороками сердца, вальгусной деформацией предплечий и другими врожденными дефектами, несмотря на нормальные кариотип и гонады.

Частота дисгенезии гонад— 1:2500 новорожденных девочек. Диагноз ставят либо сразу после рождения по сопутствующим врожденным порокам, либо, что чаще, в пубертатном возрасте, когда врожденным аномалиям сопутствует аменорея. Дисгенезия гонад— самая распространенная причина первичной аменореи (около 30%). Больные не достигают по­лового созревания, наружные гениталии женского типа, но недоразвитые, так же как и молочные железы (в том случае, если больная не лечилась эстрогенами). Внутренние гени­талии представлены инфантильными маточными трубами и маткой; в широких связках с обеих сторон присутствуют гонадальные тяжи. В процессе эмбриогенеза транзиторно по­являются примордиальные зародышевые клетки, но они исчезают в результате ускорен­ной атрезии (см. гл. 331). К возрасту ожидаемого полового созревания эти тяжи уже не содержат различимых фолликулов и яйцеклеток; в них присутствует фиброзная ткань, не­отличимая от нормальной стромы яичников.

Сопутствующие соматические аномалии затрагивают в основном скелет и соедини­тельную ткань. В младенческом возрасте болезнь диагностируют по наличию лимфатичес­кого отека кистей и стоп, складчатости шеи, низкой линии оволосения, избыточных кож­ных складок на затылке, щитообразной грудной клетке с широко расставленными соска­ми и малой массе тела при рождении. Кроме того, у больных характерное лицо с малень­кой челюстью, эпикантус, низко расположенные или деформированные уши, рыбий рог и птоз. В 50% случаев отмечают укорочение IV пястных костей, а в 10—20%—коарктацию аорты. Рост у взрослых больных редко превышает 150 см. Сопутствующие нарушения вклю­чают пороки развития почек, пигментированные родимые пятна, гипоплазию ногтей, склонность к кетозу, потерю слуха, необъяснимую гипертензию и аутоиммунные наруше­ния. Около 20% больных страдают гипотиреозом.

Патофизиология. Примерно у 50% больных обнаруживают кариотип 45. X, у 25% — мозаицизм без структурных нарушений (46, ХХ/45, X). а у остальных — структурные па-рушения Х-хромосомы с мозаицизмом или без него (см. гл. 60). Вариант 45, Х обусловлен потерей хромосомы в процессе гаметогенсза у любого из родителей или с ошибкой митоза при одном из ранних делений оплодотворенной зиготы (см. рис. 332-2). Низкорослость и другие соматические изменения являются следствием потери генетического материала с короткого плеча Х-хромосомы. Гонадальные тяжи образуются при потере генетического материала либо с длинного, либо с короткого плеча Х-хромосомы. У больных с мозаициз­мом или структурными нарушениями Х-хромосомы изменения фенотипа занимают по тя­жести промежуточное положение между теми, которые наблюдаются при варианте 45,Х, и нормой. У некоторых больных с гипертрофией клитора, помимо Х-хромосомы, присут­ствует фрагмент еще какой-то хромосомы, предположительно — аномальной Y-хромосо­мы. В редких случаях сбалансированная Х-аутосомная транслокация может обусловить семейную передачу дисгенезии гонад (см. гл. 60).

Раньше для выявления нарушений Х-хромосом исследовали половой хроматин. По­ловой хроматин (тельца Барра) у здоровых женщин — продукт инактивации одной из двух Х-хромосом; женщин с хромосомным набором, 45,X, подобно нормальным мужчинам, от­носили к группе хроматинотрицательных. Однако хроматннотрицательными являются лишь около 50% больных с дисгенезией гонад (больные с кариотипом 45,Х и с наиболее выражен­ным мозаицизмом и структурными нарушениями). Поэтому для установления диагноза и идентификации больных с элементами Y-хромосомы и высоким риском возникновения зло­качественных опухолей в гонадальных тяжах необходим анализ кариотипа.

В период ожидаемого полового созревания оволосение подмышек и лобка скудное, молочные железы неразвиты, менструаций нет. Содержание ФСГ в сыворотке, повышен­ное в младенчестве, в детстве снижается до нормы, а в возрасте 9—10 лет возрастает до уровня, характерного для кастратов. В это время содержание ЛГ в сыворотке также повы­шено, а уровень эстрадиола в плазме снижен (менее 10 пг/мл). Примерно у 2%> больных с вариантом 45.Х и у 12% больных с мозаициэмом в яичниках сохраняется достаточное чис­ло фолликулов, чтобы иногда возникали менструации. Больше того, у лип с минимальны­ми повреждениями иногда возможна беременность. Однако продолжительность детород­ного периода у таких больных невелика.

Лечение. В ожидаемое время полового созревания следует начать заместительную те­рапию эстрогенами, чтобы индуцировать развитие молочных желез, половых губ, влага­лища, матки и маточных труб (см. гл. 331). В первый год лечения эстрадиолом скорость роста тела в длину и созревания костей примерно удваивается, но окончательный рост боль­ных редко достигает ожидаемого (см. гл. 331). Лечение гормоном роста не приносит успеха. У больных с вариантом 45, Х опухоли гонад встречаются редко, но у некоторых лиц с мозаицизмом по Y-хромосоме они возникают. Поэтому гонадальные тяжи следует уда­лять в любом случае при наличии признаков вирилизации пли при обнаружении линии клеток, содержащих Y-хромосому.

Смешанная дисгенезия гонад

Клинические проявления. Смешанная дисгенезия гонад—это состояние, при котором у фенотипических мужчин или женщин с одной стороны имеется яичко, а с другой — гона­дальный тяж. У большинства больных обнаруживается мозаицизм 45, Х/46, XY, по клинические проявления выходят за рамки определяемых этой аберрацией хромосом. Частота синдрома неизвестна, но, по данным большинства клиник, это вторая по частоте (после врожденной гиперплазии надпочечников) причина амбисексуальности гениталий у ново­рожденных.

Примерно 60% больных считают девочками, а большинство фенотипических мальчи­ков при рождении не полностью вирилизированы. У большинства обнаруживают амбисексуальные гениталии, включая несколько увеличенный половой член, урогенитальный синус и в различной степени сращенные в мошонку половые губы. Яичко у большинства больных расположено интраабдоминально; лиц с яичком в паху или в мошонке считают мальчиками. Почти всегда есть матка, влагалище и по крайней мере одна маточная труба.

До пубертатного возраста яичко кажется относительно нормальным. В постпубертат­ном возрасте оно содержит множество зрелых клеток Лейдига, но семенные канальцы ли­шены зародышевых элементов и содержат лишь клетки Сертолн. Гонадальный тяж — тон­кое бледное удлиненное образование, расположенное либо в широкой связке, либо на та­зовой стенке, состоит из стромы яичника. У больных пубертатного возраста яичко секре­тирует андрогены и происходит как вирилизация, так и увеличение размеров полового члена. Феминизация встречается редко, но при ее наличии следует заподозрить секрецию эстрогенов опухолью гонад.

Примерно у 30% больных отмечают соматические проявления 45, Х-дисгенезии го­над — низкую заднюю линию оволосения, щитообразную грудную клетку, множествен­ные пигментированные родимые пятна, вальгусную де4юрмацию предплечий, складча­тость шеи и низкорослость (рост менее 150 см).

Практически все больные хроматинотрицательны. При обследовании группы боль­ных у 60% был обнаружен кариотип 45, X/46.XY, у остальных — кариотип 46, XY, но частота мозаицизма могла быть заниженной или ограниченной лишь некоторыми линия­ми клеток. Причину мозаицизма 45, Х/46, XY лучше всего объясняет утрата Y-хромосомы на ранних стадиях митотического деления XY-зиготы, подобная постулируемой потере Х-хромосомы при мозаицизме 46, XY/47, XXY, показанной на рис. 333-2.

Патофизиология. Предполагают, что 46, XY-клеточная линия стимулирует дифференцировку яичка, тогда как 45, Х-линия обусловливает развитие контралатерального гонадального тяжа, но реальное сопоставление кариотипическнх и фенотипических проявле­ний не подтверждает такой зависимости. Больше того, отсутствует корреляция между про­центом культивируемых клеток крови или кожи, содержащих 45, Х или 46. XY, и степенью развития гонад или соматическими аномалиями.

Как маскулинизация, так и регрессия мюллеровых протоков in utero осуществляется не полностью. Поскольку в пубертате клетки Лейдига функционируют нормально, недо­статочная внутриутробная вирилизация может быть следствием запаздывания развития яичка, клетки Лейдига в котором в конце концов приобретают способность к нормально­му функционированию. Возможно также, что яичко плода просто не способно синтезиро­вать нужное количество вещества, ингибирующего мюллеровы протоки, и андрогенов.

Лечение. Следует отметить, что у детей старшего возраста и взрослых лиц, у которых пол зафиксирован до установления диагноза, возможно появление в гонадах опухоли. Общая частота таких опухолей составляет 25%. Семиномы встречаются чаще, чем гонадобластомы, причем опухоли могут возникать и до полового созревания. Этому чаще под­вержены больные с женским фенотипом, лишенные соматических признаков типичной 45,Х-дисгенезии гонад, интраабдоминальные яички поражаются чаще, чем гонадальные тяжи. Когда у больных с женским фенотипом диагноз установлен, следует провести эксплоративную лапаротомию и профилактическую гонадэктомию, как потому, что опухоли го­над могут развиваться в детстве, так и потому, что яичко в пубертате секретирует андроге­ны и вызывает тем самым вирилизацию. С целью индуцировать и поддерживать фемини­зацию таким больным, как и лицам с дисгенезией гонад, затем назначают эстрогены.

Лечение больных с мужским фенотипом, у которых диагноз установлен в старшем дет­ском возрасте или в зрелые годы, затруднено. Фенотипические мужчины со смешанной дисгенезией гонад бесплодны (в яичках отсутствуют зародышевые элементы), и у них так­же повышен риск появления опухолей гонад. В каких же случаях можно без опасений со­хранять яичко? Как правило, нужно учитывать следующее: опухоли развиваются в мошо­ночных гонадальных тяжах, но не в расположенных в мошонке яичках; опухоли, появля­ющиеся в неопущенных яичках, всегда связаны со структурами ипсилатерального мюллерова протока; опухоли в гонадальных тяжах всегда связаны с опухолями в контралате­ральных интраабдоминальных яичках. Поэтому рекомендуется удалять все гонадальные тяжи, сохранять яички, находящиеся в мошонке, и удалять интраабдоминальные яички, кроме тех случаев, когда их удается низвести в мошонку и когда они не связаны со структу­рами ипсилатерального мюллерова протока. При проведении реконструктивных опера­ций на половом члене необходимо учитывать характер дефекта.

Если диагноз установлен в раннем детстве и гениталии амбисексуальны, чаще выби­рают женский пол. Позднее можно произвести резекцию увеличенного полового члена и гонадэктомию (обычно сразу). Если же выбирают мужской пол, то при решении вопроса об удалении яичка я детстве пользуются теми же критериями, что и у взрослых мужчин.

Истинный гермафродитизм

Клинические проявления. Истинный гермафродитизм — это состояние, при котором у больного есть и яичники и яички или гонады с гистологическими особенностями того и другого пола (овотестис). Подтвердить диагноз можно лишь в том случае, если при гисто­логическом исследовании обнаружен гонадный эпителий обоих типов (обнаружить толь­ко строму яичника без ооцитов недостаточно). Частота встречаемости синдрома неизвест­на, но в литературе описано более 400 случаев. Больных подразделяют на три группы:

1) у 20% с обеих сторон присутствует и тестикулярная, и яичниковая ткань (овотестис);

2) у 40% на одной стороне имеется овотестис, а на другой — либо яичник, либо яичко;

3) у остальных на одной стороне присутствует яичко, а на другой — яичник.

Наружные половые органы у больных находятся на различных стадиях перехода от мужских к женским. Две трети достаточно маскулинизированных больных (их около 60%) воспитывают как мальчиков. Однако нормальные мужские наружные половые органы имеют меньше 10% больных; у большинства отмечают гипоспадию и более чем у 50%— неполное сращение половых губ в мошонку. У 60% лиц с женским фенотипом увеличен клитор, и у большинства имеется урогенитальный синус. Дифференцировка внутренних протоков обычно соответствует прилежащей гонаде. Хотя у яичка обычно развит прида­ток, семявыносящий проток полностью формируется лишь у 30% больных. Среди лиц с овотестис у 75% имеется придаток яичка, у 60% — маточная труба. Матка обычно гипоплазирована или имеет один рог. Яичники, как правило, занимают нормальное положе­ние, но яички или овотестис могут обнаруживаться на любом уровне вдоль пути опущения яичка в эмбриогенезе и часто сочетаются с паховой грыжей. У 30% больных тестикулярная ткань локализуется в мошонке или губномошоночной складке, у 30% — в паховом канале, у остальных — в полости живота.

Период полового созревания характеризуется феминизацией и вирилизацией той или иной степени; у 75%) больных появляется гинекомастия и примерно у 50% — менструации. У лиц с мужским фенотипом менструации проявляются в виде циклической гематурии. Овуляция происходит примерно у 25% больных — чаще, чем сперматогенез. У лиц с муж­ским фенотипом овуляция может проявляться болями в яичках. Описаны фертильные ин­дивиды с женским фенотипом, у которых были удалены овотестис, а также «мужчина», имевший двоих детей. Врожденные дефекты других систем встречаются редко.

Патофизиология. Примерно у 60% больных кариотип 46, XX, у 10% — 46, XY, а у остальных — хромосомный мозаицизм, при котором присутствует клеточая линия с Y-хромосомой. Механизм, определяющий такое развитие гонад, неизвестен. Полагают (хотя это и не доказано имеющимися методами кариотипирования), что в данном случае при­сутствует достаточное количество генетического материала Y-хромосомы (вследствие тран­слокации, нерасхождения или мутации), чтобы индуцировать развитие тестикулярной тка­ни. В редких случаях поражаются многие сибсы с кариотипом 46, XX, что обусловлено, вероятно, присутствием аутосомно-рецессивного гена или общей транслокацией.

Поскольку в яичниках более 25% больных содержатся желтые тела, можно заключить, что у таких индивидов нормально функционирует женская нейроэндокринная система. Феминизация (гинекомастия и менструации) обусловлена секрецией эстрадиола имеющейся яичниковой тканью. У маскулинизированных индивидов секреция андрогенов преобла­дает над секрецией эстрогенов, и у некоторых из них вырабатываются сперматозоиды.

Лечение. Если диагноз установлен у новорожденного или ребенка младшего возраста, выбор пола зависит от анатомических признаков. У детей старшего возраста и у взрослых следует удалять гонады и их внутренние протоки, противоречащие преобладающему фе­нотипу (и полу воспитания), и в необходимых случаях соответственно изменять наружные половые органы. Хотя при истинном гермафродитизме опухоли гонад встречаются редко, у лиц с XY-клеточной линией диагностировали гонадобластомы. Поэтому при решении вопроса о сохранении ткани гонад надо учитывать возможность появления в них опухоли.

Нарушения гонадного пола

О нарушении гонадного пола говорят в том случае, когда дифференцировка гонад не соответствует хромосомному полу, т. е. хромосомный пол не соответствует гонадному ифенотипическому полу.

Чистая дисгенезия гонад

Клинические проявления. Чистая дисгенезия гонад— это нарушение, при котором индивиды с женским фенотипом, половые органы которых, в том числе гонады, идентич­ны таковым у лиц с дисгенезией гонад (двусторонние гонадальные тяжи, инфантильные матка и маточные трубы и половой ин4>антилизм), имеют нормальный рост, нормальный кариотип (46, XX или 46, XY), при этом у них практически отсутствуют врожденные ано­малии. Это состояние встречается в 10 раз реже, чем дисгенезия гонад. С генетической точ­ки зрения, оно отлично от дисгенезии гонад, но дифференцировать чистую дисгенезию гонад от дисгенезии гонад с минимальными соматическими аномалиями по клиническим признакам невозможно. Больные, как правило, высокого роста (иногда более 170 см). Де­фицит эстрогенов варьирует от резко выраженного, характерного для типичной 45, Х-дисгенезии гонад, до незначительного. В последнем случае у больных до некоторой степени развиты молочные железы, бывают менструации, хотя менопауза наступает довольно рано. Примерно у 40% больных отмечают определенной степени феминизацию. Подмышечное и лобковое оволосение скудное, а внутренние половые органы представлены лишь произ­водными мюллеровых протоков.

В гонадальных тяжах могут развиваться опухоли, особенно дисгерминомы или гоиадобластомы (при кариотипе 46, XY). Такие опухоли часто сопровождаются признаками вирилизации или появлением плюс-ткани в области таза.

Патофизиология. Хотя термин «чистая дисгенезия гонад» использовали и для описа­ния случаев хромосомного мозаицизма, мы относим его лишь к немозаичным случаям кариотипа 46, XX или 46, XY. (Мозаицизм представляет собой варианты дисгенезии го­над или смешанной дисгенезии гонад, обсуждаемых выше.) Основанием для такого раз­граничения служит тот факт: что как XX-, так и XY-варианты данного синдрома могут быть следствием мутаций одиночного гена. Описаны семьи, в которых кариотип 46, XX выявляли у нескольких снбсов; это часто наблюдалось при браках между кровными род­ственниками, что указывает на аутосомно-рецессивный характер наследования. Отмечали и семейные случаи варианта 46, XY; иногда мутация передается, по-видимому, как сцеп­ленный с Х-хромосомой рецессивный признак, тогда как в других семьях распространен­ность этого синдрома соответствует аутосомно-рецессивному наследованию признака, про­являющегося только у мужчин. При обоих формах (46, XX и 46, XY) мутация препятствует дифференцировке соответственно яичников или яичек; механизм этого неясен. Если гона­ды не развиваются, формируется женский фенотип. Как и у всех лиц с нефункционирую­щими гонадами, секреция гонадотропинов повышена, а эстрогенов снижена.

Лечение. Лечение больных с дефицитом эстрогенов аналогично таковому при дисгене­зии гонад. Заместительную терапию эстрогенами начинают в срок ожидаемого полового созревания и продолжают на протяжении всего периода зрелости (см. гл. 331). Больным с кариотипом 46, XY после установления диагноза следует провести эксплоративную опера­цию и удалить гонадальные тяжи в связи с высокой частотой появления у них опухолей гонад. Показанием к немедленной операции служит проявление признаков вирилизации. Естественное развитие опухолей гонад при данном синдроме остается неясным, но про­гноз после их хирургического удаления обычно благоприятный.

Синдром отсутствия тестикул (анорхия, тестикулярная регрессия, агенезия гонад, агонадизм)

Клинические проявления. Индивиды с кариотипом 46, XY, у которых отсутствуют или имеются лишь рудиментарные яички, но на каком-то этапе внутриутробной жизни появ­ляются несомненные признаки эндокринной функции этих желез (например, обязательная регрессия мюллеровых протоков и секреция тестостерона), могут иметь различный фено­тип. Это достаточно редко встречающееся нарушение следует отличать от чистой дисгене­зии гонад, при которой нет признаков, указывающих на функционирование гонад в про­цессе эмбрионального развития. Клинически синдром проявляется по-разному — полным отсутствием вирилизации, неполной вирилизацией наружных половых органов различ­ной степен