Лабораторная и клиническая оценка гормонального статуса

Оценить гормональный статус женщины можно по данным анамнеза и врачебного осмотра. Как правило, наличие вторичных половых признаков, таких как нормальное развитие грудных желез, указывает на достаточную секрецию эстрогенов в прошлом, а регулярные, циклические менструации свидетельствуют о сохранении овуляции и адекват­ной продукции гонадотропинов, эстрогенов, прогестерона и андрогенов, а также об ин­тактности половых путей. Эти анамнестические данные могут иметь большое значение для оценки состояния эндокринной функции яичников, чем лабораторные анализы. Однако последние дают дополнительную информацию, необходимую для лечения женщин с эн­докринной дисфункцией или бесплодием.

Гонадотропины гипофиза

Содержание гонадотропинов в плазме определяют радиоиммунологически. Посколь­ку как ФСГ, так и ЛГ секретируются импульсно, результаты, полученные при однократ­ном анализе сыворотки, бывает трудно интерпретировать. Поэтому для получения усред­ненных данных можно объединить пробы, отбираемые с 20-минутными интервалами в течение 2 ч. Определение уровня гонадотропинов в сыворотке имеет наибольшее значение при обследовании женщин с подозрением на недостаточность или поликистоз яичников и гипогонадотропный гипогонадизм. Границы нормальных колебаний содержания ЛГ и ФСГ в сыворотке для овулирующих женщин составляют 5—25 мМЕ/мл и 5—30 мМЕ/мл соответственно. Постоянно повышенный уровень ФСГ (более 40 мМЕ/мл) указывает на недостаточность яичников, а содержание ЛГ ниже 5 мМЕ/мл свидетельствует о гипофи­зарном гипогонадизме. На практике, однако, эти показатели не всегда имеют четкое диаг­ностическое значение, и их следует интерпретировать с учетом других клинических дан-

Гормоны яичников

Содержание в плазме, скорость продуции и метаболического клиренса стероидных гормонов яичников приведены в табл. 331 -1. Скорость метаболического клиренса гормо­на определяется тем количеством плазмы, которое очищается от гормона за единицу вре­мени. Этот показатель обратно пропорционален степени связывания гормона с белками плазмы. Тестостерон, который образует прочный комплекс с тестостеронсвязывающим глобулином (ТеСГ), называемым также секс-гормонсвязывающим глобулином (СГСГ), обладает низкой скоростью метаболического клиренса. Такие стероиды, как андростендион, связь которых с белками-носителями непрочна, обладают более высокими скоростями метаболического клиренса. Скорость продукции гормона представляет собой сумму его количества, которое секретирует эндокринная железа и которое образуется из прогормона вне железы. Этот показатель можно определить, умножив концентрацию гормона в плаз­ме на скорость его метаболического клиренса.

Таблица 331-1. Концентрация, скорость метаболического клиренса и скорость продук­ции основных стероидных гормонов яичника в крови женщины с овуляторными циклами

Стероид	Связывающие белки	Фаза менструального цикла	Концентра­ция в пяазме, нг/мл	СМК, л/сут	Скорость продукции, мг/сут
Эстрадиол	ТеСГ и альбумин	Фолликулярная	0,06—0,7		0,08-1
Лютеиновая	0,2		0,25
Эстрон	Альбумин	Фолликулярная	0,05—0,3		0,1-0,7
Лютеиновая	0,1		0,24
Прогестерон	КСГ и альбумин	Фолликулярная
Лютеиновая	3—25
Андростендион	Альбумин	--	1,6
Тестостерон	ТеСГ и альбумин	—	0,4		0,25

Обозначения: ТеСГ—тестостеронсвязывающий глобулин; КСГ-—кортизолсвязывающий глобулин; СМК— скорость метаболического клиренса. Из М. В. Lipsett, in Reproductive Endocrinology, S.S.C. Yen, R. B. Jaffe (eds.). Philadelphia, Saunders, 1986.

Эстрогены. Нормальные вторичные половые признаки свидетельствуют, что в про­шлом продукция эстрогенов была достаточной. Эстрогенный статус в настоящее время можно оценить при обследовании тазовых органов. На достаточную продукцию эстроге­нов указывают влажность и складчатость слизистой оболочки влагалища и наличие обиль­ной, прозрачной и жидкой шеечной слизи, которая, будучи растянута на стекле, приоб­ретает вид дерева или папоротника. Присутствие зрелых клеток влагалищного эпителия и обилие слущенных эпителиальных клеток с пикнотическими ядрами подтверждают адек­ватность уровня эстрогенов.

Функциональную оценку эстрогенного статуса позволяет получить проба с отменой прогестерона. Если менструация начинается не позднее чем через 7—10 дней после окон­чания курса приема медроксипрогестерона ацетата (10 мг внутрь 1 или 2 раза в день в течение 5 дней) или после одноразовой внутримышечной инъекции прогестерона (100 мг), это означает, что предшествующее воздействие эстрогенов было достаточным, чтобы обес­печить кровотечение после отмены прогестинов.

Непостоянство уровня эстрогенов в плазме в период нормального цикла и трудность определения начала цикла у женщин с нарушенными циклами снижают значение радио­иммунологического определения содержания эстрогенов в плазме или моче в качестве ру­тинного способа оценки эстрогенного статуса. Концентрацию эстрадиола в плазме опре­деляют при попытках индуцировать овуляцию менопаузными гонадотропинами челове­ка, чтобы предотвратить возникновение синдрома гиперстимуляции яичников, и эти оп­ределения наряду с ультразвуковым исследованием используют для наблюдения за ростом фолликулов у женщин, которые подвергаются оплодотворению in vitro.

Прогестерон. Циклические менструации означают также, что во время лютеиновой 4>азы менструального цикла секретируется достаточное количество прогестерона. Показа­нием для определения прогестерона служит необходимость документировать овуляцию или оценить адекватность лютеиновой фазы при обследовании бесплодных женщин, а также для дифференциальной диагностики агенезии мюллеровых протоков от синдрома тести­кулярной феминизации. Можно использовать несколько косвенных (функциональных) показателей секреции прогестерона. Наименее дорогостоящим и наиболее информатив­ным является ежедневное измерение базальной температуры тела в течение всего цикла. Поскольку прогестерон обладает термогенными свойствами, двухфазная температурная кривая в течение месяца с подъемом приблизительно через 2 нед после овуляции указывает на секрецию прогестерона во время лютеиновой фазы (см. рис. 331 -5). Наличие вязкой шеечной слизи, которая не растягивается и не образует на стекле папоротникообразной струк­туры, а также преобладание промежуточных клеток в мазке из влагалищной слизи или присутствие секреторного эпителия в биоптате эндометрия во время лютеиновой фазы на 20—22-й день цикла служат дополнительными признаками секреции прогестерона. Кроме того, для оценки секреции прогестерона желтым телом можно провести радиоиммуноло­гическое определение уровня этого гормона в сыворотке.

Андрогены. В нормальных условиях яичники секретируют андростендиоп, тестосте­рон и дегидроэпиандростерон. При избытке андрогенов, как правило, наблюдают гирсу­тизм и/или вирилизацию. Лабораторную оценку избытка андрогенов рассматривали в гл. 46.

Диагностика беременности

Как правило, беременность предполагают и диагностируют на основании данных анамнеза и врачебного осмотра, а именно, когда у женщины с ранее циклическими мен­струациями появляется аменорея, сопровождающаяся повышением чувствительности груд­ных желез, недомоганием, утомляемостью и тошнотой, а при обследовании находят раз­мягчение и увеличение матки.

Диагностировать беременность помогает лабораторное определение секретируемых с мочой продуктов плаценты. Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) секретируют клетки трофобласта плаценты в плазму матери. Из организма он выводится с мочой. Оп­ределение ХГЧ в моче позволяет обнаружить наличие функционирующего трофобласта раньше, чем это можно сделать на основании клинических признаков. В наборах для опре­деления содержания ХГЧ в сыворотке или моче используют либо антитела к ХГЧ, либо его рецепторы. С помощью некоторых радиоиммунологических наборов беременность удается установить уже через 8—10 дней после зачатия, т. е. еще до первого выпадения менструаций. Радиоиммунологическое определение b-субъединицы ХГЧ в сыворотке или моче дает возможность разграничить избыток ЛГ и ХГЧ, что особенно важно при обсле­довании женщин с патологией трофобласта, такой как пузырный занос или хориокарцинома.

Нарушения функции яичников

Препубертатный возраст

Половое созревание называют преждевременным, если грудные железы у девочек начи­нают развиваться в возрасте моложе 8 лет или если менархе наступает раньше, чем в 9-летнем возрасте. Те нарушения, при которых рано развивающиеся половые признаки соответствуют генетическому и гонадному полу, т. е. феминизацию у девочек или вирили­зацию у мальчиков, называют изосексуальным преждевремениым поло­вым созреванием, а те, при которых половые признаки не соответствуют генетичес­кому полу, а именно вирилизацию у девочек или феминизацию у мальчиков, — гетеро­сексуальным преждевременным половым созреванием. Нарушения полового созревания у мальчиков описаны в гл. 330.

Изосексуальное преждевременное половое созревание. Изосексуальное преждевремен­ное половое созревание у девочек можно разделить на три большие группы (табл. 331 -2).

Истинное преждевременное половое созревание. Истинное прежде­временное половое созревание характеризуется ранним половым развитием, но протекаю­щим в нормальной последовательности, включая повышение секреции гонадотропинов и появление овуляторных менструальных циклов. В 90% случаев речь идет о конституцио­нальном, или идиопатическом, преждевременном пубертате. У таких пациентов не удает­ся обнаружить причину преждевременного созревания центральной нервной системы — гипоталамо-гипофизарной оси, и диагноз приходится устанавливать методом исключе­ния. Почти у 50% соответствующих больных обнаруживают изменения электроэнцефа­лограммы. Преждевременное появление вторичных половых признаков и овуляторных циклов с сопутствующим риском беременности может обусловливать значительные эмо­циональные нарушения. Поэтому необходимо быстро начать лечение, которое предусмат­ривает внутримышечное введение каждые 2—4 нед медроксипрогестерона ацетата в дозах 100—200 мг, чтобы подавить секрецию гонадотропинов. Такое лечение, как правило, уг­нетает синтез эстрогенов и процесс овуляции, но иногда ведет к нарушению регуляции роста и преждевременному закрытию эпифизарных щелей и вследствие этого — к низко­рослости. Для угнетения синтеза эстрогенов и подавления тем самым преждевременного полового созревания применяли аналоги ЛГРГ, причем первые результаты свидетельству­ют, что они предупреждают также преждевременное заращение эпифизарных щелей.

Таблица 331-2. Дифференциальная диагностика преждевременного полового созревания

I. Изосексуальное преждевременное половое созревание А. Истинное преждевременное половое созревание

1. Конституциональное

2. Органическое поражение головного мозга

3. Врожденная гиперплазия надпочечников Б. Преждевременный псевдопубертат

1. Опухоли яичников

2. Опухоли надпочечников

3. Синдром Олбрайта—Мак-Кьюна

4. Гипотиреоз

5. Синдром Сильвера

6. Эстрогенсодержащие медикаментозные средства В. Неполное преждевременное половое созревание

1. Преждевременное телархе

2. Преждевременное адренархе

3. Преждевременное пубархе II. Гетеросексуальное преждевременное половое созревание А. Опухоли яичников Б. Опухоли надпочечников В. Врожденная гиперплазия надпочечников

В 10% случаев к преждевременному половому созреванию приводят органические за­болевания головного мозга, включая опухоли (гипоталамические глиомы, астроцитомы, эпендимомы, герминомы и гамартомы), энцефалит, менингит, гидроцефалию, травмы го­ловы, склероз серого бугра и нейрофиброматоз. Больных с такими нарушениями важно отличать от лиц с идиопатическим преждевременным половым созреванием, причем у боль­ных, считавшихся «идиопатическими», иногда находят перечисленные опухоли. Правда, у большинства больных с достаточно тяжелыми органическими повреждениями, чтобы вызвать преждевременное половое созревание, имеются явные неврологические снмптомы. Поэтому в обследование всех больных с преждевременным пубертатом необходимо включать рентгенографию черепа и компьютерную томографию мозга. Успех лечения за­висит от характера процесса, но хирургическая операция и облучение иногда помогают даже при опухолях, если их удается своевременно и правильно локализовать.

Редко причиной изосексуального преждевременного полового развития является ви­рилизирующая врожденная гиперплазия надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы у девочек, лечить которых начали позже 4—8-летнего возраста. После начала за­местительной терапии глюкокортикоидами у таких больных может проявляться истинное изосексуальное преждевременное половое созревание (см. гл. 325).

Преждевременный псевдопубертат. Преждевременным псевдопубертатом называют состояние, при котором у девочек вследствие повышенного образования эстрогенов происходит феминизация, но овуляции и циклических менструаций не возни­кает. Наиболее часто причиной преждевременного псевдопубертата служат кисты или опу­холи яичников, секретирующие эстрогены (гранулезотекаклеточные опухоли). Гранулезотекаклеточные опухоли в сочетании с полипозом кишечника и пигментацией слизистых оболочек встречаются при синдроме Пейтца—Егерса. К другим опухолям яичников, кото­рые секретируют эстрогены (или андрогены, превращающиеся в эстрогены вне яичников), относятся дисгерминомы, тератомы, цистаденомы и карциномы (см. также гл. 296). Опу­холи яичников можно обнаружить при ректоабдоминальном исследовании. Эффективны также ультразвуковое исследование, компьютерная томография и/или лапароскопия. Те­ратомы и хориокарциномы яичников, а также другие карциномы, секретирующие ХГЧ, не вызывают преждевременного полового созревания у девочек, если только опухоль не секретирует одновременно эстрогены (ХГЧ или ЛГ в отсутствие ФСГ не стимулируют про­дукцию эстрогенов яичниками). Редко причиной изосексуального преждевременного по­лового созревания бывают также феминизирующие опухоли надпочечников, которые либо непосредственно вырабатывают эстрогены, либо секретируют слабые андрогены, высту­пающие в роли предшественников эстрогенов во внежелезистых тканях.

Кроме того. причинами преждевременного псевдопубертата могут быть следующие:

1) синдром Олбрайта—Мак-Кьюна (множественная фиброзная остеодисплазия), характе­ризующийся гиперпигментацией кожных покровов (пятна цвета кофе с молоком), кистоз­но-фиброзной дисплазией костей и преждевременным половым развитием. У некоторых из этих больных секреция гонадотропинов повышена, но у большинства отмечают низкие уровни этих гормонов и независимое от них преждевременное половое развитие. Иногда при этом синдроме наблюдается истинное преждевременное половое созревание (см. гл. 334); 2) первичный гипотиреоз, при котором возрастает секреция не только тиреотропин-рилизинг-гормона (ТРГ), но и других гипоталамических гормонов, что ведет к повыше­нию уровня ФСГ и секреции эстрогенов яичников, часто на фоне галактореи; 3) синдром Сильвера, или врожденная асимметрия, сопровождающаяся низкорослостью и прежде­временной феминизацией; 4) лечение средствами, содержащими эстрогены, включая при­менение эстрогенсодержащих кремов по поводу сыпи или прием каких-либо эстрогенов внутрь.

Неполное изосексуальное преждевременное половое созрева­ние. Это такое состояние, когда преждевременно появляется какой-либо один признак полового созревания, причем эти признаки могут быть разными. Увеличение грудных желез у девочек, не достигших возраста 4 лет (преждевременное телархе), без других проявлений секреции эстрогенов и без преждевременного созревания скелета относят за счет временно­го повышения чувствительности к тем небольшим количествам эстрогенов, которые при­сутствуют в крови до полового созревания. Это состояние обычно не прогрессирует и исче­зает спонтанно. Иногда раньше обычного начинается рост волос в подмышечных впади­нах и/или на лобке (так называемые преждевременные адренархе и пубархе) без появления других вторичных половых признаков. Это обусловлено секрецией ан­дрогенов надпочечниками и представляет собой вариант нормального полового созрева­ния. От синдромов вирилизации он отличается отсутствием клиторомегалии. В таких слу­чаях лечения не требуется и половое созревание укладывается в средние сроки.

Гетеросексуальное преждревременное половое созревание. Вирилизация у девочек пре­пубертатного возраста обусловливается обычно врожденной гиперплазией надпочечни­ков или секрецией андрогенов опухолями яичников или надпочечников. Проявления ви­рилизации описаны в гл. 46. У девочек с врожденной гиперплазией надпочечников вири­лизация служит обычно главной причиной сомнений в половой принадлежности (см. гл. 333).

Обследование больных с преждевременным половым созреванием. Обследование по поводу преждевременного полового развития включает тщательный сбор анамнеза и ме­дицинское освидетельствование с применением ректоабдоминального исследования, уль­тразвукового исследования области живота, оценки костного возраста и определения уров­ня гонадотропинов (а также андрогенов или эстрогенов по показаниям). При подозрении на неврологические нарушения, если нет признаков опухоли яичников или надпочечни­ков, показаны рентгенография черепа и дальнейшие диагностические исследования.

Репродуктивный возраст

Нарушения менструального цикла. Патологические маточные кровоте­чения. В период между менархе и менопаузой почти у каждой женщины происходит одно или несколько патологических маточных кровотечений. Это любые кровотечения, различающиеся по периодичности, длительности или объему от таковых при нормальном менструальном цикле. Для описания характера таких нарушений использовали различ­ные термины — «меноррагия» (гиперменорея), «метроррагия» и «менометроррагия»). Логичнее, однако, разделять патологические маточные кровотечения на связанные с овуляторными или ановуляторными циклами.

Овуляторные циклы. В норме менструальные кровотечения при овуляторных циклах спонтанны, регулярны, цикличны, предвидимы и зачастую сопровождаются ощу­щением дискомфорта (дисменорея). Отклонения от этого при сохранении регулярности и предсказуемости циклов чаще всего обусловливаются органическими заболеваниями пу­тей оттока. Например, регулярные, но удлиненные и обильные кровотечения в отсутствие общих заболеваний (гиперменорея) могут быть следствием патологии матки, в частности подслизистых лейкомиом, аденомиоза или полипоза эндометрия. Регулярные, цикличес­кие, предвидимые менструации, характеризующиеся мажущимися или прозрачными вы­делениями, называются гипоменореей. Они обусловлены обструкцией путей отто­ка, как это наблюдается при внутриматочных спайках или рубцевании шейки матки. Кро­вотечения, наблюдающиеся между регулярными овуляторными менструациями, нередко также обусловлены повреждениями шейки матки и эндометрия. Исключением из патоло­гических маточных кровотечений, зависящих от органических заболеваний матки, явля­ются случаи регулярных кровотечений с частотой, превышающей один раз через каждый 21 день (полименорея). Такие циклы могут представлять собой вариант нормы.

Ановуляторные циклы. Маточные кровотечения, непредсказуемые по объ­ему, срокам начала и продолжительности, обычно безболезненные, называют дисфун­кциональными маточными кровотечениями. Это нарушение связано не с патологией матки, а с хронической ановуляцией и возникает при прерывании нормаль­ной прогрессирующей последовательности фолликулярной и лютеиновой фаз, определяе­мой доминантным фолликулом и образующимся из него желтым телом. Как отмечалось выше, нормальное маточное кровотечение при овуляторных циклах обусловливается пре­кращением влияния прогестерона; для его начала требуется предварительная подготовка эндометрия эстрогенами (при проведении пробы с отменой прогестерона у кастрирован­ных женщин или женщин в постклимактерическом периоде кровотечения, как правило, не возникает).

Дисфункциональные маточные кровотечения наблюдаются у женщин, у которых на­рушена синхронность активности отдельных звеньев гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, необходимой для регулярных овуляторных циклов. Это чаще всего бывает в начале и конце репродуктивного периода, но иногда и как следствие временных стрессов, вызванных интеркуррентными заболеваниями.

С другой стороны, в основе первичных дисфункциональных маточных кровотечений могут лежать по крайней мере три патофизиологических механизма.

1.Кровотечение, связанное с отменной эстрогенов, возникает при отмене ранее назначенных эстрогенов кастрированным женщинам или женщинам в пост­климактерическом периоде. Как и при других дисфункциональных маточных кровотече­ниях, это менструальное кровотечение обычно безболезненно.

2. Кровотечение прорыва, вызванное эстрогенами, возникает при длительной постоянной стимуляции эндометрия эстрогенами, которая не прерывается цик­лами повышения и угасания секреции прогестерона. Это наиболее часто встречающееся дисфункциональное маточное кровотечение, оно обусловлено ановуляцией, сопровожда­ющейся хронической ациклической продукцией эстрогенов, как это наблюдается у жен­щин с болезнью поликистозных яичников. В анамнезе у таких женщин можно найти упо­минание о нерегулярных, непредсказуемых менструациях, олигоменорее или аменорее (см. ниже). Кроме того, кровотечение эстрогенного прорыва может возникать у женщин с ги­погонадизмом, хронически (без перерыва) получающих эстрогены, или у женщин с эстрогенсекретирующими опухолями яичника. Кровотечение эстрогенного прорыва может быть очень сильным и непредсказуемым по продолжительности, объему и времени возникнове­ния. Характерно истончение эндометрия, поскольку в интервале между кровотечениями он не успевает восстановиться полностью.

3. Кровотечение прорыва, вызванное прогестероном, возникает при чрезмерно высоком отношении уровней прогестерона и эстрогенов, например, у жен­щин, длительно пользующихся низкодозовыми пероральными контрацептивами.

Обследование больных с дисфункциональными маточными кровотечениями в репро­дуктивном периоде начинают с тщательного опроса о характере предшествующих мен­струаций и возможной гормональной терапии в прошлом. Причем необходимо исклю­чить кровотечения из прямой кишки, мочевого пузыря, влагалища или шейки матки. В случае маточного кровотечения следует исключить также возможность нарушений, свя­занных с беременностью, такие как аборт или эктопическую беременность. Если дисфун­кциональное маточное кровотечение установлено, рациональный подход к лечению за­ключается в следующем. При первом появлении дисфункционального кровотечения, если оно не слишком обильно и не сопровождается дискразией, больную можно оставить под наблюдением. Умеренно тяжелое кровотечение можно купировать относительно высоки­ми дозами эстрогенных пероральных контрацептивов, назначаемых в течение 3 нед. Эф­фективен также прием 3—4 пилюль низкодозовых пероральных контрацептивов в день в течение 1 нед с последующим уменьшением количества пилюль до обычной дозы на про­тяжении 3 нед. При более тяжелом маточном кровотечении необходимы госпитализация, постельный режим и внутримышечные инъекции эстрадиола валерата (10 мг) и 17a-гидроксипрогестерона капроата (500 мг), а также внутривенные или внутримышечные введе­ния конъюгированных эстрогенов (25 мг). После первых неотложных мер следует назна­чить препараты железа, а рецидив кровотечения предотвратить приемом пероральных кон­трацептивов в течение 2—3 мес (или более, если нежелательна беременность). В других случаях каждые 2—3 мес можно индуцировать менструации пероральным приемом 10 мг медроксипрогестерона ацетата 1 или 2 раза в день в течение 5 дней. Если гормональная терапия не купирует маточное кровотечение, необходимо провести биопсию эндометрия или расширение шейки с выскабливанием. Вообще у женщин с риском рака эндометрия (т. е. приближающихся к возрасту менопаузы или с массивным ожирением) показано взя­тие проб маточной ткани еще до назначения гормональной терапии. У овулирующих жен­щин репродуктивного возраста рак эндометрия возникает редко.

Аменорея. Аменореия —это отсутствие менархе у девочек, достигших 16-летнего возраста, независимо от выраженности вторичных половых признаков, или отсутствие менструаций на протяжении 6 мес у женщин с ранее периодическими менструациями. Од­нако необходимо обследовать и женщин, не удовлетворяющих этим критериям, если: 1) больная и/или члены ее семьи обеспокоены таким состоянием; 2) у 14-летней девочки не развиты грудные железы или 3) отмечается неопределенность половой принадлежности или вирилизация (см. гл. 333). Различают аменорею первичную (у женщин, никогда не менструировавших) и вторичную (у женщин, у которых какое-то время менструации были, а затем прекратились). Как первичную, так и вторичную аменорею могут вызвать некото­рые заболевания. Например, у большинства женщин с дисгенезией гонад диагностируют первичную аменорею, но иногда у них сохраняется несколько фолликулов и какое-то вре­мя происходит овуляция, так что иногда возможна беременность. Для больных с хрони­ческой ановуляцией (болезнь поликистозных яичников) чаще характерна вторичная аме­норея, но иногда наблюдается и первичная. Поэтому деление аменореи на первичную и вторичную помогает дифференциальной диагностике меньше, чем классификация, осно­ванная на исходных физиологических причинах: 1) анатомических дефектах; 2) недоста­точности яичников и 3) хронической ановуляции с наличием или отсутствием эстрогенов.

Анатомические дефекты. Препятствовать менструальным кровотечениям могут различные анатомические или структурные дефекты женских половых путей. Эти дефекты могут заключаться в слипании или сращении половых губ, что часто связано с нарушениями полового развития, в частности с женским псевдогермафродитизмом (врож­денная гиперплазия надпочечников или действие материнских андрогенов in utero) (см. гл. 333). Причиной аменореи могут быть также врожденные дефекты влагалища, неперфо­рированная девственная плева и поперечные влагалищные перегородки. У таких женщин менструальная кровь скапливается за барьером и могут возникать циклические боли в жи­воте.

Наблюдают также агенезию мюллеровых структур (синдром Майера—Рокитанского—Кюстера—Хаузера) (см. гл. 333), уступающую по частоте в качестве причины первич­ной аменореи только дисгенезии гонад. Женщины с этим синдромом обладают кариоти­пом 46, XX, у них хорошо развиты вторичные половые признаки и нормально функцио­нируют яичники, но влагалища у них нет либо оно резко гипоплазировано. Матка пред­ставлена лишь рудиментарными тяжами рогов с обеих сторон, но если в них есть эндомет­рий, то, как и при других формах обструкции путей оттока, могут возникать циклические боли в животе и скопление крови. У 30% больных имеются анатомические нарушения мо­чеполовых путей и у 10% аномалии скелета, главным образом позвоночника. При поста­новке диагноза важно отличить больных с агенезией мюллеровых структур от таковых с полной тестикулярной феминизацией, при которой генетические мужчины (46,XY) стести-кулами дифференцируются у лиц с женским фенотипом, имеющих слепо заканчивающееся влагалище и не имеющих матки. У лиц с тестикулярной феминизацией грудные железы развиты по женскому типу, но плохо растут волосы под мышками и на лобке. Это заболе­вание обусловлено дефектом внутриклеточного цитоплазматического белка-рецептора андрогенов, что приводит к выраженной резистентности к действию тестостерона (см. гл. 333). Тестикулярную феминизацию можно диагностировать., если в сыворотке будет обна­ружен уровень тестостерона, характерный для мужчин, или кариотип 46,XY, тогда как диагноз агенезии мюллеровых структур ставят по кариотипу 46,ХХ, двухфазной базаль­ной температуре тела, характерной для овулирующих женщин, и повышенному уровню прогестерона во время лютеиновой фазы.

Редко причиной отсутствия матки у фенотипических женщин с кариотипом 46,XY и отсутствием полового созревания служит так называемый синдром тестикулярной регрес­сии или тестикулярной агенезии (см. гл. 333).

К другим видам патологии матки, которые вызывают аменорею, относится обструк­ция шейки матки вследствие рубцевания или стеноза, часто возникающая в результате хи­рургической операции, электрокоагуляции или криотерапии. После выскабливания (обыч­но по поводу послеродового кровотечения или с целью терапевтического аборта), ослож­ненного инфекцией, может возникнуть деструкция эндометрия (синдром Ашермана). Этот диагноз подтверждают гистеросальпингографией или обнаружением при гистероскопии рубцевания или спаек эндометрия.

При нарушении путей оттока показано хирургическое вмешательство. Восстанови­тельная операция при агенезии влагалища приводит к появлению нормальных менструа­ций и возможности забеременеть только при наличии интактной матки.

Недостаточность яичников. Первичная недостаточность яичников сопро­вождается повышением содержания гонадотропинов в плазме и может быть вызвана ря­дом причин. Наиболее частая причина — дисгенезия гонад, при которой отсут­ствуют зародышевые клетки и яичники замещены фиброзными тяжами (см. также гл. 60 и 333). Женщин с дисгенезией гонад можно разделить на две группы по кариотипу. Чаще данная патология обусловлена делецией генетического материала в Х-хромосомах (при­мерно 60% случаев дисгенезии гонад). Кариотип 45,Х находят почти у 50% больных, при­чем у большинства из них имеются соматические дефекты, включая низкорослость, шей­ные складки, куриную грудь и сердечно-сосудистые нарушения, в совокупности называе­мые фенотипом Тернера. У остальных больных с измененными Х-хромосомами находят хромосомный мозаицизм со структурными нарушениями Х-хромосомы или без таковых. Наиболее частая форма мозаицизма — это 45,Х/46,ХХ. У больных с кариотипом 45,Х опу­холи половых желез возникают редко, но у жещин с хромосомным мозаицизмом с участи­ем Y-хромосомы встречаются злокачественные опухоли гонад. Поэтому во всех случаях аменореи, обусловленной недостаточностью яичников, следует проводить хромосомный анализ и при наличии Y-хромосомы гонадныетяжи необходимо удалять. Примерно у 90% лиц с дисгенезией гонад вследствие делеции генетического материала в Х-хромосоме ни­когда не бывает менструальных кровотечений, а у остальных 10% сохраняется достаточ­ное число фолликулов, чтобы возникали менструации, а в редких случаях — и беремен­ность. Продолжительность менструального и репродуктивного периода у таких женщин всегда укорочена.

Около 10% женщин с двусторонними тяжами вместо гонад имеют нормальный карио­тип 46,XX или 46,XY; в таких случаях говорят о чистой дисгенезии гонад. Из-за дефицита эстрогенов преждевременного заращения эпифизарных щелей у таких боль­ных не происходит, и при наличии нормального хромосомного набора рост их либо нор­мален, либо выше среднего. Чистая дисгенезия гонад не является фенотипически или хро­мосомно гомогенным состоянием. Ряд случаев обусловлен сцепленными с Х-хромосомой или аутосомными генетическими дефектами. Другие возможные причины включат хро­мосомный мозаицизм, ограниченный тканью половых желез, и деструкцию зародышевой ткани in utero под действием инфекций и других факторов внешней среды. Примерно у 10% таких лиц с кариотипом 46,XY развиваются признаки вирилизации, включая клиторомегалию; частота появления опухолей в гонадных тяжах у них повышена. Поэтому при наличии Y-хромосомы, как отмечалось выше, гонадные тяжи следует профилактически удалять. Примерно у 60% женщин с кариотипом 46,XX менструаций не бывает, а у осталь­ных они появляются один или несколько раз, и иногда эти женщины могут забеременеть.

К другим причинам недостаточности яичников и аменореи относят дефицит 17a-гидроксилазы или 17,20-десмолазы, преждевременную яичниковую недостаточность, синд­ром резистентности яичников, химиотерапию или лучевое лечение по поводу злокачествен­ных новообразований. Дефицит 17 й-гидроксилазы характеризуется первичной аменореей, половым инфантилизмом и гипертензией, которая связана с повышенной про­дукцией дезоксикортикостерона (ДОК), тогда как у женщин с дефицитом 17,20-десмолазы первичная аменорея и половой инфантилизм наблюдаются на 4)оне нормального артери­ального давления (см. гл. 325 и 333). Преждевременную яичниковую недо­статочность, или преждевременную менопаузу, диагностируют у тех женщин, у которых менструации прекратились в возрасте до 40 лет. В этом случае яичники напоминают таковые у женщин в постклимактерический период, а именно содержат очень мало или вообще не содержат фолликулов вследствие ускоренной их атрезии. Преждевре.менная недостаточность яичников, обусловленная антителами к овариальной ткани, мо­жет быть одним из компонентов полигландулярной недостаточности, включающей еще и недостаточность надпочечников, гипотиреоз и другие аутоиммунные нарушения (см. гл. 334). Редкой формой яичниковой недостаточности является синдром резистент­ности яичников. В этом случае в яичниках содержится много фолликулов, но их развитие останавливается до антральной стадии, возможно, из-за резистентности первых к действию ФСГ. Чтобы отличить это состояние от 46,ХХ-варианта чистой дисгенезии гонад, при котором также не происходит полового созревания, необходимо проводить биопсию яичников. Однако с клинической точки зрения такая дифференциация бесполез­на, поскольку в обоих случаях лечение по поводу бесплодия обычно неэффективно.

Хроническая ановуляция. Хроническая ановуляция служит причиной мно­гих (80% или более) эндокринологических нарушений в гинекологии. У женщин с хрони­ческой ановуляцией не происходит спонтанной овуляции, но при адекватном лечении ову­ляция возможна. Яичники таких больных неспособны циклически секретировать эстроге­ны. Нужно отличать женщин, у которых продукция эстрогенов достаточна, чтобы после тера­пии прогестероном возникло кровотечение отмены, отбельных, у которых не вырабатывается такое количество эстрогенов, чтобы появилось кровотечение, связанное с отменой прогестеро­на, у которых часто наблюдается дисфункция гипоталамо-гипофизарной системы.

Хроническая ановуляция в присутствии эстрогенов. О женщи­нах с хронической ановуляцией, у которых после введения прогестерона возникает крово­течение отмены, говорят, что они находятся в состоянии «эструса», обусловленного ацик­лической продукцией эстрогенов (в основном эстрона) вследствие внежелезистой арома­тизации присутствующего в крови андростендиона. Этот синдром называют болезнью пол и кистозных яичников (БПКЯ). Он характеризуется бесплодием, гирсутиз­мом, ожирением и аменореей или олигоменореей. Если у больных с БПКЯ и появляются спонтанные маточные кровотечения, нельзя предсказать их начало, продолжительность и объем. Иногда они могут быть тяжелыми. Дис4)ункциональные маточные кровотечения обусловливаются, как правило, эастрогеновым прорывом (см. выше).

Это заболевание, которое может передаваться по наследству как аутосомно-доминан­тный или сцепленный с Х-хромосомой признак, впервые описано Стейн<