Неспецифическое применение надпочечниковых стероидов и АКТГ в клинической практике

Широкое применение глюкокортикоидов и АКТГ, желание добиться их оптимальной эффективности и свести к минимуму нежелательные побочные реакции требуют глубокого понимания метаболического действия этих средств при их неспецифическом использова­нии. Прежде чем начать лечение гормонами надпочечников, следует тщательно оценить баланс между возможным выигрышем от применения фармакологических доз гормона и его потенциально вредными метаболическими эффектами.

Насколько серьезно заболевание? При угрожающем жизни больного шоке неопреде­ленной этиологии или при неэффективности всех других мер врач не должен испытывать сомнений относительно необходимости применения больших доз стероидов. С другой сто­роны, при решении вопроса о назначении стероидов больному с начальными стадиями ревматоидного артрита, у которого еще не проверены возможные положительные эффек­ты физиотерапии, анальгетиков и надежной программы общей медицинской помощи, сле­дует проявлять сдержанность.

Как долго применять глюкокортикоидную терапию? В отличие от планов хронической стероидной терапии по поводу астмы, артрита или псориаза внутривенное введение стеро­идов в течение 24—48 ч для купирования таких угрожающих жизни состояний, как астма­тический статус или церебральный псевдотумор, имеет мало противопоказаний или вооб­ще не имеет их. В первых случаях следует сопоставить почти обязательное осложнение в форме синдрома Кушинга той или иной степени с потенциальной пользой. Эти побочные эффекты нужно свести к минимуму путем тщательного выбора стероидных препаратов, назначения их через день или с большими интервалами, а также разумного применения дополнительных средств.

Какой надпочечниковый препарат предпочесть? При выборе стероидного препарата следует принимать в расчет не менее пяти соображений:

1. Биологический период полужизни соединения. Основанием для терапии «через день» служит стремление уменьшить метаболические эффекты стероидов, растягивая их на двух­дневный период, и в то же время обеспечить фармакологическое действие достаточной про­должительности для сохранения ремиссии заболевания. Слишком длительный период по­лужизни вещества делает невозможным достижение первой цели, тогда как слишком короткий — достижение второй цели. В целом, чем более активен стероид, тем длительнее биологический период его полужизни.

2. Значение минералокортикоидных эффектов стероида. Соотношение между минерало- и глюкокортикоидной активностью синтетических стероидов меньше, чем у кортизола и кортизона (табл. 325-12). Это может быть важным соображением при некоторых патоло­гических состояниях.

3. Биологически активная форма стероида. Кортизон и преднизон в отличие от других глюкокортикоидов, прежде чем оказать противовоспалительное действие,должны превра­титься в биологически активные соединения. Поэтому при показаниях к применению сте­роидов в тех случаях, когда они в соответствующих дозах неэффективны, следует подумать о замене кортизона или преднизона на кортизол и преднизолон.

4. Цена препарата. Это соображение становится достаточно важным при необходи­мости проводить хроническое лечение. Среди имеющихся стероидных препаратов наиме­нее дорогостоящий преднизон.

5. Разнообразие форм, в которых можно применять глюкокортикоид. Значение этого фактора связано с возможностью изменения всасывания. Так, больному, получавшему стан­дартные дозы стероида, во избежание рецидива заболевания или передозировки целесооб­разно продолжать использовать тот же фармацевтический препарат.

Таблица 325-12. Глюкокортикоидные препараты

Общепринятое наименование1	Установленная активность2
глюкокорти­коидная	минералокор­тикоидная
Короткого действия
Кортизол
Кортизон	0,8	0,8
Промежуточного действия
Преднизон		0,25
Преднизолон		0,25
Метилпреднизолон		+3
Триамцинолон		±
Длительного действия
Параметазон		±
Бетаметазон		±
Дексаметазон	30—40	±

¹ Стероиды разделены на 3 группы в соответствии с длительностью их биологического действия. Препараты короткого действия имеют биологический период полужизни менее 12 ч, длительного действия — более 48 ч, а промежуточного — между 12 и 36 ч. Наиболее продолжительным периодом полужизни среди препаратов промежуточного действия обладает триамцинолон.

² В расчете на миллиграмм, если принять глюко- и минералокортикоидную активность кортизола за 1. При использовании обычных доз метилпреднизолона, триамцинолона, параметазона, бетаметазона и дексаметазона задержка натрия незначительна.

³ Слишком низка, чтобы можно было точно определить.

АКТГ или стероиды? Надпочечниковые стероиды, как правило, эффективны при пе­роральном приеме, и их дозы можно регулировать точнее, чем дозировку АКТГ. Количество стероидов, продуцируемых в ответ на АКТГ, ото дня ко дню колеблется в зависимости от скорости и степени всасывания АКТГ из места введения и от состояния коры надпочеч­ников. При введении АКТГ стимулируется секреция не только гидроксистероидов, но и надпочечниковых андрогенов. Задержка натрия при лечении АКТГ часто выражена силь­нее, чем при лечении кортизоном или преднизоном.

Таблица 325-13. Бланк, который необходимо заполнить перед началом введения фарма­цевтических доз глюкокортикоидов

1. Наличие туберкулеза или других хронических инфекций (рентгеноскопия грудной клетки, проба с туберкулином)

2. Данные о нарушении толерантности к глюкозе или сахарный диабет беременных в анамнезе

3. Данные о предсуществующем остеопорозе (рентгеноскопия позвоночника или, если возможно, оценка плотности костей в постклимактерический период)

4. Данные о пептических язвах, гастрите или эзофагите (гваяковая проба) в анамнезе

5. Данные о гипертензии или другой сердечно-сосудистой патологии

6. Данные о нарушениях психики в анамнезе

Хотя полагают, что в лечении ряда заболевании, таких как дерматомиозит и множес­твенный склероз, АКТГ имеет преимущества перед пероральной стероидной терапией, об­щее мнение сводится к тому, что оба эти вида лечения равно эффективны (или неэффектив­ны). Функция гипоталамо-гипофизарной системы подавляется в обоих случаях; однако при использовании АКТГ размеры и активность надпочечников сохраняются, чего нет при стероидной терапии, сопровождающейся, как правило, атрофией этих желез. Обследование больного перед началом стероидной терапии (см. табл. 325-13). Хроническая инфекция. Особого внимания требуют три проблемы. Во-пер­вых, необходимо знать о наличии любой активной инфекции, особенно туберкулеза. При наличии туберкулеза стероидную терапию, если она показана, следует проводить в сочета­нии с антитуберкулезными химиопрепаратами. Во-вторых, рентгенография грудной клет­ки и проба с туберкулином обеспечивают исходную информацию для будущих сравнении. Поскольку высокие дозы стероидов резко ослабляют реакцию на туберкулин, может пот­ребоваться неоднократная повторная рентгенография грудной клетки. В-третьих, у боль­ных, получающих высокие дозы стероидов, особенно в сочетании с другими иммуносуп­рессивными средствами, следует постоянно помнить о возможности инфекции, обуслов­ленной слабовирулентными агентами.

Сахарный диабет. Длительная глюкокортикоидная терапия может демаскиро­вать латентный сахарный диабет или усилить проявления предсуществующего заболева­ния. Наличие сахарного диабета или нарушенной толерантности к глюкозе следует учиты­вать при решении вопроса о лечебном применении надпочечниковых гормонов.

Остеопороз. У всех больных, длительно получающих стероидную терапию, мож­но ожидать развития той или иной степени остеопороза. Действительно, остеопороз с пе­реломами или компрессией позвонков является одной из наиболее серьезных потенциаль­ных опасностей длительной стероидной терапии. У больных из группы высокого риска (женщины в климактерическом периоде, пожилые мужчины и больные с ограниченной физической активностью) нужно обязательно производить исходную рентгенографию груд­ного и поясничного отделов позвоночника. Прием стероидов через день или с более дли­тельными интервалами уменьшает вероятность этого осложнения (табл. 325-14), а для ле­чения стероидного остеопороза можно применять дополнительные средства (см. гл. 339).

Пептические язвы, желудочная гиперсекреция или эзофагит.В обычных лечебных дозах (эквивалентных 15 мг преднизолона в сутки) глюкокортикои­ды, по-видимому, не вызывают изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Не доказано также, что и при более высоких их дозах возрастает частота возни­кновения язвенной болезни. Это, вероятно, зависит не только от доз препаратов, но и от длительности лечения, а также от наличия предрасполагающих факторов, таких как гипоальбуминемия или цирроз печени. Однако у больных с уже имеющейся язвенной болезнью прием даже обычных доз глюкокортикоидов может усилить ее проявления. Поэтому все больные с язвенной болезнью или с наличием соответствующих факторов риска должны получать активное противоязвенное лечение (антациды, циметидин) в период приема глюкокортикоидов. Развитие анемии у больных, получающих глюко­кортикоиды, должно вызывать подозрение на желудочно-кишечное кровотечение, и таких больных следует предупреждать, чтобы они обращали внимание на появление черного стула.

Таблица 325-14. Дополнительные мероприятия для уменьшения нежелательных метабо­лических эффектов глюкокортикоидов

I. Соблюдение низкокалорийной диеты для предотвращения увеличения массы тела

II. Ограничение приема натрия для профилактики отеков и уменьшения гипертензии и потерь калия

III. При необходимости калиевые добавки

IV. Антацидная терапия и/или прием антагонистов гистаминовых рецепторов

V. Применение по возможности схемы стероидной терапии «через день». Больных, длительно получающих стероидную терапию, в периоды острого стресса необхо­димо «защищать» путем соответствующего повышения уровня гормона. Эмпири­ческое правило заключается в удвоении поддерживающей дозы в таких случаях

VI. Ослабление остеопении с помощью (эффективность не доказана):

1) введения эстрогенов женщинам в климактерическом периоде; можно назначать 0,625—1,25 мг конъюгированных эстрогенов циклами. Необходимо регулярно ис­следовать мазки по методу Папаниколау и обследовать грудные железы (см. гл. 339) 2) добавки витамина D и кальция

Гипертония и другие сердечно-сосудистые заболевания. Способ­ность многих надпочечниковых стероидов вызывать задержку натрия требует осторож­ности при их назначении больным с предсуществующей гипертонией и другими сердечно­сосудистыми и почечными заболеваниями. Минералокортикоидные эффекты стероидной терапии должны быть меньше при использовании препаратов с минимальной натрийзадерживающей активностью, ограничении потребления натрия с пищей и назначении диу­ретиков и калиевых добавок. Однако даже в этих условиях стероиды могут повышать уро­вень субстрата ренина и, следовательно, ангиотензина II и тем самым усиливать гипертен­зию.

Нарушения психики. Осложнением стероидной терапии могут быть легкие или тяжелые психические нарушения. В целом тяжелые психические нарушения теснее корре­лируют с личностными особенностями больного, чем с дозой вводимого гормона, хотя, как и следовало бы ожидать, прием больших доз гормона чаще сопровождается серьезны­ми психическими реакциями. В настоящее время невозможно заранее определить психи­ческую реакцию больного на стероидную терапию. Больше того, прежняя переносимость стероидов не гарантирует отсутствия психических реакций на последующие курсы лече­ния. Точно так же появление патологических психических реакций при первом курсе сте­роидной терапии необязательно означает, что они повторятся при втором курсе. Тем не менее может быть показана профилактическая литиевая терапия.

Частым осложнением является бессонница, которую можно свести к минимуму приме­нением стероидов с более коротким действием и одноразовым приемом всей суточной дозы в ранние утренние часы.

Стероидная терапия «через день». Единственный максимально эффективный способ свести к минимуму кушингоидные эффекты глюкокортикоидной терапии заключается в том, что общую 48-часовую дозу стероида промежуточного действия назначают за один раз по утрам через день. Если симптомы заболевания, но поводу которого назначена стероидная терапия, при таком ее способе смягчаются, то этот способ имеет явные преимущества. Целесообразно упомянуть три специальных аспекта такой терапии. Во-первых, схему «через день» можно подбирать, используя ряд промежу­точных доз, что позволяет больному приспособиться к окончательному режиму терапии. Во-вторых, в свободный от стероидов день больному следует назначать дополнительные медикаментозные средства, чтобы облегчить симптомы заболевания. В-третьих, и врач, и больной должны отдавать себе отчет в том, что многие симптомы, проявляющиеся в сво­бодный день (например, утомляемость, боли в суставах, ригидность или болезненность мышц, а также лихорадка), отражают недостаточность надпочечников, а не обострение основной болезни. Учитывать это жизненно важно, так как врач должен успокоить боль­ного и не отказываться от программы лечения, исходя из неправильного понимания ситу­ации.

Концентрация терапии «через день» базируется на том факте, что секреция кортизола и его уровень в плазме в норме наиболее высоки ранним утром и наиболее низки поздним вечером. Введение стероида промежуточного действия по утрам (7—8 ч) имитирует нор­мальный характер его секреции (см. табл. 325-12).

В начале стероидной терапии обычно приходится применять гормоны ежедневно по нескольку раз в день, чтобы достичь желаемого противовоспалительного или иммуносуп­рессивного действия. Только после достижения такого желаемого эф­фекта можно попытаться перейти на схему «через день». Перевести больного с ежедневной терапии на схему «через день» можно несколькими способами. Ключевыми моментами при этом являются гибкость в применении программы и исполь­зование дополнительных мер в свободный день. Перевод следует осуществлять не сразу, а через ряд промежуточных схем. Один из способов заключается в том, что больной один день получает постоянную дозу стероида, а дозу второго дня постепенно уменьшают. Можно увеличивать дозу первого дня, снижая дозу второго. В любом случае нужно пред­видеть, что в течение 36—48 ч после приема последней дозы стероида боли усиливаются и больной может испытывать некоторый дискомфорт.

Общие принципы длительного применения стероидов и использования схемы «через день» сводятся к следующему:

1. Применять стероиды промежуточной длительности действия, такие как преднизон или преднизолон.

2. Принимать общую суточную дозу стероида однократно утром.

3. Начинать программу перевода на схему «через день» сразу же после того, как будет достигнуто достаточное смягчение симптомов заболевания.

4. По возможности увеличить интервал между приемами препарата. Отмена кортикостероидов после их длительного применения в качестве фармакологических средств. Перед тем как полностью отме­нить стероиды, нужно перевести больного на прием препаратов по схеме «через день». Боль­ные, леченные по такой схеме в течение месяца или более, легче переносят последующую отмену стероидов. Дозы постепенно уменьшают до обычных заместительных (например, 5—7,5 мг преднизона) и, наконец, препарат полностью отменяют. Если больной не испы­тывает сильного стресса, осложнения возникают редко. Больные должны знать, что в тече­ние 1 года (или дольше) после полной отмены длительной стероидной терапии в высоких дозых они должны принимать повышенные дозы гормонов при тяжелых инфекциях, опе­ративных вмешательствах или травмах.

У больных, получающих высокие дозы стероидов ежедневно, прежде чем начать пере­ход на схему «через день», следует снизить общую суточную дозу гормона примерно до 20 мг. Если больной не переносит прием препарата по схеме «через день», вряд ли нужно поднимать вопрос о полном прекращении стероидной терапии. В таких условиях стерои­ды можно продолжать вводить ежесуточно и через какое-то время вновь сделать попытку постепенно перейти на схему «через день». Применительно к больным, страдающим от угрожающих жизни заболеваний, может возникнуть необходимость пожизненной ежесу­точной поддерживающей терапии с использованием тех заместительных доз, которые при­меняют при аддисоновой болезни. Такие больные не нуждаются в лечении минералокор­тикоидами, так как альдостерон у них обычно секретируется в достаточном количестве.

ГЛАВА 326. ФЕОХРОМОЦИТОМА

Льюис Ландсберг, Джеймс Б. Яш (Lewis Landsberg, James В. Young)

Феохромоцитомы, известные также под названием хромаффинные опухоли, секрети­руют и накапливают катехоламины и чаще всего возникают в мозговом слое надпочечни­ков. Вне надпочечников феохромоцитомы образуются из хромаффинных клеток, располо­женных в симпатических ганглиях или около них, и называются вненадпочечниковыми феохромоцитомами, или параганглиомами. К родственным опухолям, секретирующим катехоламины и вызывающим сходные клинические синдромы, относятся хемодектомы, развивающиеся из каротидного тельца, и ганглионевромы, развивающиеся из постган­глионарных симпатических нейронов.

Клинические проявления и патологическое значение этих опухолей связаны преиму­щественно с секрецией катехоламинов. Наиболее частым признаком является гипертензия, и более чем в половине случаев возникают пароксизмы гипертонии или кризы, нередко весьма яркие и тяжелые.

Феохромоцитома обнаруживается лишь у 0,1% больных с гипертонией, но тем не ме­нее является курабельной причиной повышения артериального давления. Действительно, при своевременной диагностике и правильном лечении эту причину обычно удается лик­видировать, но оставаясь недиагностированной или при неправильном лечении больного она может привести к смерти. Изучение секционного материала показывает, что большин­ство феохромоцитом клинически не распознается и что во многих таких случаях именно опухоль явилась причиной смерти.

Патологические изменения

Локализация и строение. У взрослых больных приблизительно в 80% случаев имеется односторонняя солитарная опух оль, в 10%—двусторонним процессии 10% опухоль рас­положена вне надпочечников. У детей на долю двусторонних опухолей приходится 25% случаев и еще 25% — на долю вненадпочечниковых опухолей. Солитарные опухоли раз­виваются преимущественно справа. Хотя феохромоцитомы могут достигать крупных раз­меров (более 3 кг), большинство из них имеет массу менее 100 г, а диаметр менее 10см. Эти опухоли обильно васкуляризованы и получают кровь из любой из трех артерий, снабжаю­щих надпочечник.

Опухоли состоят из крупных полиэдральных и плеоморфных хромаффинных клеток. Менее 10% из них злокачественны. Как и при других эндокринных опухолях, злокачес­твенность не удается установить по гистологической картине; на нее указывают только местная инвазия в окружающие ткани или отдаленные метастазы.

Семейная феохромоцитома. Примерно в 5% случаев феохромоцитома на­следуется как аутосомно-доминантный признак либо сама по себе, либо в сочетании с дру­гой патологией, такой как множественная эндокринная неоплазия (МЭН) II типа (синд­ром Sipple) или III типа (синдром слизистых нейром) (см. гл. 334), нейрофиброматоз Реклингхаузена или ретинально-мозжечковый гемангиобластоматоз. При семейных синдро­мах часто встречаются двусторонние надпочечниковые феохромоцитомы; в семьях с МЭН более половины феохромоцитом имеют двустороннюю локализацию. Семейный синдром следует подозревать у любого больного с двусторонними феохромоцитомами.

Вне надпочечниковые феохромоцитомы. Масса вненадпочечниковых феохромоцитом в среднем 20—40 г, а диаметр менее 5 см. Большинство их располагается в брюшной полости и связано с чревными верхним и нижним мезентериальными ганглиями. Примерно 1% локализуется в грудной полости, будучи связанным с паравертебральными сим­патическими ганглиями, 1%— в мочевом пузыре и менее 1%— в области шеи, обычно в связи с симпатическими ганглиями или внечерепными ветвями IX и Х пары черепных нервов.

Синтез, запасание и высвобождение катехоламинов. Процессы синтеза и запасания катехоламинов в феохромоцитомах сходны с таковыми в нормальном мозговом слое надпочечников (гл. 66). Механизмы выброса катехоламинов из феохромо­цитом изучены мало, но в некоторых случаях причинами такого выброса могут быть из­менения кровотока и некроз опухолевой ткани. Эти опухоли не иннервируются, и секре­ция катехоламинов из них не является результатом нервной стимуляции.

Адреналин, норадреналин и дофамин. Большинство феохромоцитом содержит и секретирует как норадреналин, так и адреналин, причем процент норадрена­лина обычно выше, чем в нормальных надпочечниках. Большинство вненадпочечнико­вых феохромоцитом секретирует исключительно норадреналин. Изолированная продук­ция адреналина феохромоцитомами встречается редко, главным образом при МЭН. Хотя адреналинпродуцирующие опухоли могут сопровождаться преобладанием метаболичес­ких и b-рецепторных эффектов, преимущественный характер секреции катехоламинов, как правило, нельзя предсказать, исходя из клинических проявлений. При доброкачественных опухолях повышенная продукция дофамина и гомованилиновой кислоты (ГВК) происхо­дит редко. Однако экскреция этих предшественников у некоторых больных со злокачес­твенными феохромоцитомами возрастает.

Клинические проявления

Феохромоцитома встречается в любом возрасте, но чаще в период между юностью и зрелостью. В некоторых исследованиях среди больных обнаружено небольшое преоблада­ние женщин. Хотя характерной особенностью феохромоцитом является непредсказуемость их проявлений, большинство больных обращаются к врачу по поводу гипертензивных кризов, пароксизмальных симптомов, указывающих на нарушение мозгового кровообра­щения, или приступов беспокойства, а также гипертензии, плохо поддающейся обычному лечению. Реже диагноз заставляют заподозрить необъяснимая гипотензия или коллапс, сопровождающие хирургическую операцию или травму.

Гипертензия. Гипертензия является наиболее частым симптомом. Примерно в 60% слу­чаев имеет место постоянная гипертензия, хотя артериальное давление обычно очень ла­бильно и у 50% больных возникают отчетливые кризы, или приступы. У остальных 40% больных артериальное давление повышается только во время приступа. Артериальное дав­ление часто достигает высоких значений, гипертензия иногда протекает злокачественно и обычно резистентна к лечению стандартными средствами, применяемыми в терапии ги­пертонической болезни.

Приступы, или кризы. Приступ, или криз, — это типичное проявление, наблюдаемое более чем у половины больных. У каждого больного повторяющиеся приступы обычно имеют сходную симптоматику. Приступы возникают часто, но могут быть и спорадичес­кими, с интервалами, достигающими нескольких недель или месяцев. Со временем часто­та, продолжительность и тяжесть приступов, как правило, увеличиваются.

Приступ обычно начинается внезапно. Он может длиться от нескольких минут до мно­гих часов и дольше. Часто отмечаются головная боль, профузное потоотделение, сердце­биения при сохраненном сознании, у больных возникает страх смерти. Боли в области гру­ди и живота могут сопровождаться тошнотой и рвотой. Во время приступа может разви­ваться либо бледность, либо, напротив, покраснение лица. Артериальное давление возрас­тает, часто до угрожающего уровня, что обычно сопровождается тахикардией.

Приступ может быть спровоцирован любой деятельностью, вызывающей смещение органов брюшной полости. В некоторых случаях характерную окраску приступу придает конкретный стимул, но обычно не удается выявить четко определенных провоцирующих моментов. Хотя приступ может сопровождаться возбуждением, психический стресс или психологическое напряжение обычно не входят в число провоцирующих криз факторов.

Другие отличительные клинические симптомы. Часто имеют место симптомы и при­знаки гиперметаболизма, такие как профузная потливость и снижение массы тела легкой или умеренной степени. Вследствие уменьшения объема плазмы и замедления симпатичес­ких рефлексов развивается ортостатическая гипотензия. Оба эти фактора определяют склон­ность больных с нераспознанной феохромоцитомой к гипотензии или коллапсу во время хирургической операции или при тяжелой травме.

Сердечные проявления. Больные с феохромоцитомой подвержены синусовой тахикардии, синусовой брадикардии и желудочковой экстрасистолии. Даже в отсутствие поражения венечных артерий могут развиваться стенокардия и инфаркт миокарда. В па­тогенезе этих ишемических явлений играет роль вызываемый катехоламинами рост пот­ребления кислорода сердцем и, вероятно, коронароспазм. Могут наблюдаться электрокардиографические сдвиги, в том числе неспецифические изменения сегмента SТ и зубца Т, выраженные U-волны, признаки напряжения левого желудочка и блокада правой и левой ножки пучка Гиса в отсутствие явной ишемии или инфаркта. Кардиомиопатия, либо за­стойная с миокардитом и фиброзом миокарда, либо гипертрофическая с концентрической или асимметрической гипертрофией, может сопровождаться сердечной недостаточностью и нарушениями сердечного ритма.

Нарушение толерантности к углеводам. Примерно у 50% больных вследствие торможения секреции инсулина и стимуляции продукции глюкозы печенью нарушена толерантность к углеводам. Последнее практически никогда не требует специ­ального лечения и исчезает после удаления опухоли.

Гематокрнтное число. Из-за уменьшения объема плазмы гематокритное чис­ло у больных может быть повышено. Реже причиной истинного эритроцита служит про­дукция феохромоцитомой эритропоэтина.

Феохромоцитома мочевого пузыря. Феохромоцитома, локализованная в стенке мочевого пузыря, может вызывать типичные приступы при мочеиспускании. Имен­но необычное расположение в стенке мочевого пузыря определяет появление клинических симптомов при очень малых размерах опухоли и нормальной или лишь слегка повышенной экскреции катехоламинов с мочой. Более чем в половине случаев имеется гематурия, и опухоль часто удается увидеть при цистоскопии.

Неблагоприятные эффекты фармакологических средств. Опиаты, гистамин, АКТГ, саралазин и глюкагон при наличии феохромоцитомы могут вызывать тяжелые и иногда смертельные приступы. Эти вещества, по-видимому, прямо усиливают высвобождение катехоламинов из опухоли. Косвенно действующие симпатомиметические амины, вклю­чая метилдофа (при внутривенном введении), могут повышать артериальное давление за счет выделения катехоламинов из увеличенных запасов в нервных окончаниях. Вещества, блокирующие нейрональный захват катехоламинов, такие как трициклические антидеп­рессанты или гуанетидин, усиливают физиологические эффекты катехоламинов, присут­ствующих в крови. Все эти соединения нельзя вводить больным с установленной или подо­зреваемой феохромоцитомой. Больше того, назначение любого медикаментозного средст­ва таким больным требует тщательного обдумывания и осторожности.

Сопутствующие заболевания. При семейных синдромах МЭН II и III типа феохромо­цитома сосуществует с медуллярным раком щитовидной железы, а при МЭН II типа — еще и с гиперпаратиреозом (см. гл. 334). У больных с феохромоцитомой встречается гипер­кальциемия и в отсутствие патологии околощитовидных желез, причем эта гиперкальцие­мия исчезает после резекции опухоли. Каждого члена семьи, в которой имеется МЭН II и III типов, нужно периодически обследовать на наличие феохромоцитомы путем определе­ния катехоламинов, включая адреналин, в суточной моче. Феохромоцитома должна быть исключена или удалена перед операциями на щитовидной или околощитовидных железах.

Сочетание феохромоцитомы и нейрофиброматоза наблюдается редко. Тем не менее, поскольку феохромоцитоме могут сопутствовать неполные формы нейрофиброматоза, даже малейшие его проявления, такие как пять—шесть пятен цвета кофе с молоком, изменения позвонков или кифосколиоз, усиливают подозрения на феохромоцитому у больных с ги­пертензией. В некоторых семьях с болезнью Гиппеля—Линдау частота встречаемости фео­хромоцитом достигает 10—25%. Во многих этих случаях феохромоцитома клинически не проявляется и диагностируется лишь на вскрытии.

У больных с феохромоцитомой холелитиаз встречается в 15—20% случаев. Синдром Кушинга сочетается с феохромоцитомой реже и обусловлен обычно эктопической секре­цией АКТГ либо самой феохромоцитомой, либо, что еще реже, сопутствующим медулляр­ным раком щитовидной железы.

Диагностика

Диагноз устанавливают при обнаружении повышенных количеств катехоламинов или их метаболитов в суточной моче. Обычно достаточно сделать анализ одной суточной про­бы мочи, если она собрана в период повышенного артериального давления или у больно­го имеются другие симптомы заболевания.

Биохимические тесты. Диагностика основана на определении ванилилминдальной кислоты (ВМК), метанефринов и неконъюгированных, или «свободных», катехоламинов (см. гл. 66). Хотя по поводу сравнительной специфичности и чувствительности каждого из этих показателей написано довольно много, но они, по-видимому, равноценны, если их определение проводится правильно. Точность диагностики увеличивается при определе­нии двух из трех этих показателей, хотя для скрининг-метода это и необязательно. При сборе и исследовании мочи необходимо помнить следующие соображения. 1. Несмотря на утверждение об адекватности определений, производимых в случайных пробах мочи с пе­ресчетом результатов на миллиграмм креатинина, предпочтительнее все же брать пробы из полной суточной порции мочи. Креатинин же нужно определять, чтобы оценить полно­ту сбора. 2. Мочу следует по возможности собирать в условиях покоя больного и отмены всех лекарственных препаратов, нецелесообразно собирать мочу у больных, недавно под­вергавшихся исследованиям с использованием рентгеноконтрастных сред. Если нельзя от­менить все лекарства, не следует давать больному хотя бы те из них, о которых известно, что они мешают определению (см. выше). 3. Моча должна быть достаточно подкисленной и храниться во время и после сбора на холоду. 4. Надежные высококачественные определе­ния требуют минимальных диетических ограничений. Надлежащие рекомендации по пи­танию больного должны давать сотрудники лабораторий, производящие анализ. 5. Хотя у большинства больных с феохромоцитомой выделяются повышенные количества катехол­аминов и их метаболитов каждый день, у пациентов с приступами гипертензии надеж­ность диагноза возрастает, если суточную мочу начинают собирать в период криза.

Свободные катехоламины. Верхняя граница нормы для суммарных кате­холаминов 100— 150 мкг за 24 ч. У большинства больных с феохромоцитомой это количес­тво превышает 250 мкг/сут. Часто целесообразно определять именно адреналин, так как возрастание его экскреции (более 50 мкг/24 ч) обычно характерно для патологии надпо­чечников и может быть единственным отклонением от нормы в случаях сочетания с МЭН. Артефактное повышение экскреции катехоламинов связано с приемом экзогенных катехол­аминов, таких как метилдофа, леводопа и симпатомиметические амины, которые могут увеличивать экскрецию катехоламинов на протяжении 2 нед. При стимуляции симпатоадреналовой системы экскреция катехоламинов с мочой также возрастает, что обусловлива­ет ложноположительные результаты определения. Соответствующие клинические ситуа­ции включают гипогликемию, напряженную физическую работу, заболевания централь­ной нервной системы с повышением внутричерепного давления и отмену клофелина.

Метанефрины и ВМК. В большинстве лабораторий верхней границей нормы суточной экскреции для метанефринов считается 1,3мг, а для ВМК—7,0мг/24ч. У боль­шинства больных с феохромоцитомой экскреция этих метаболитов значительно увеличи­вается, часто превышая нормальные колебания более чем в 3 раза. Экскрецию метанефри­нов повышают экзогенные и эндогенные катехоламины, а также ингибиторы моноами­ноксидазы. Пропранолол (анаприлин) может вызывать ложное увеличение экскреции ме­танефринов, так как его метаболиты завышают результаты обычно применяемого спектрофотометрического метода определения. На экскрецию ВМК эндогенные и экзогенные катехоламины влияют слабее, но ложное ее повышение обусловливают различные вещест­ва, включая карбидофа (Carbidopa). Ингибиторы моноаминоксидазы снижают экскрецию ВМК.

Катехоламины плазмы. Определение катехоламинов в плазме имеет ограни­ченное значение в диагностике. Тщательное соблюдение многих условий, необходимое для определения базального уровня катехоламинов (см. гл. 66), отсутствие общедоступных надежных методов определения, а также достаточность определений показателей в моче в большинстве случаев делают определение катехоламинов в плазме необязательным. На уровне катехоламинов в плазме влияют те же лекарственные средства и физиологические состояния, которые увеличивают экскрецию катехоламинов с мочой. Кроме того, содер­жание катехоламинов в плазме могут повышать блокаторы a- и b-адренорецепторов, ко­торые нарушают клиренс катехоламинов.

Только в отдельных случаях, когда клинические признаки феохромоцитомы и резуль­таты определения показателей мочи граничат с нормой, определение катехоламинов в плаз­ме приобретает диагностическое значение. Базальный уровень общих катехоламинов выше 2000 пг/мл подтверждает диагноз, хотя примерно у 30% больных с феохромоцитомой ба­зальные уровни катехоламинов ниже. Информативность определений катехоламинов в плазме возрастает при использовании средств, подавляющих активность симпатической нервной системы. Как у здоровых лиц, так и у пациентов с гипертонической болезнью кло­фелин и ганглиоблокаторы заметно снижают уровень катехоламинов в плазме. Однако у больных с феохромоцитомой эти вещества слабо влияют на уровень катехоламинов. Если у больных с повышенным базальным уровнем катехоламинов в плазме этот уровень не снижается после введения клофелина, это подтверждает диагноз феохромоцитомы.

Фармакологические тесты. Разработка надежных методов определения содержания катехоламинов и их метаболитов в моче сделала ненужным проведение провокационных адренолитических тестов, которые сопряжены со значительным риском и малоспецифич­ны. Однако одна из модификаций адренолитического теста может оказаться полезной в качестве лечебной пробы у больных с гипертоническим кризом, наводящим на мысль о феохромоцитоме. Положительная реакция на фентоламин (одномоментное введение 5 мг после пробной дозы в 0,5 мг) характеризуется снижением артериального давления по мень­шей мере на 35/25 мм рт. ст. через 2 мин; эффект сохраняется в течение 10—15 мин. Реакции на фармакологический агент не следует придавать диагностическог<