Глава 134. оспа натуральная, вакцинальная болезнь и другие инфекции, вызываемые поксвирусами

К.Джордж Рэй (С. George Ray)

Поксвирусы — это группа крупных (размер вириона 200—320 нм), кирпичеобразных ДНК-содержащих вирусов, преимущественно с дерматропными свойст­вами. Многие поксвирусы, например возбудитель миксомы, вызывают заболева­ния главным образом у низших животных. Возбудители натуральной оспы (variola major), аластрима (variola minor), вакцинии и коровьей оспы являются близкими друг к другу представителями группы поксвирусов, вызывающих болезни у человека.

Оспа натуральная

Определение. Натуральная оспа—тяжело протекающее контагиозное забо­левание, характеризующееся лихорадкой и везикулезными и пустулезными вы­сыпаниями. Аластрим — аналогичное, но более легко протекающее заболевание с низкими показателями летальности. Хотя по тяжести клинического течения эти заболевания отличаются друг от друга, при лабораторном исследовании не удалось выявить каких-либо биологических и иммунологических различий между возбудителями variola major и variola minor.

Полагают, что в настоящее время в естественных условиях возбудители натуральной оспы не встречаются. В 1958 г. (в оригинале указано «1967». — Примеч. пер.). Всемирная организация здравоохранения приступила к осуществлению беспрецедентной программы по глобальной ликвидации натуральной оспы. Предпосылками для возможности реализации этой программы явились важные эпидемиологические факторы — отсутствие резервуара вируса натураль ной оспы у животных и наличие клинических проявлений заболевания у всех инфицированных лиц.

Энергичные действия по реализации этой программы привели к тому, что к 1977 г. в Сомали был зарегистрирован последний случай заражения натуральной оспой человека в естественных условиях. При проведении в последующие годы глобального эпидемиологического надзора не было выявлено ни одного случая заболевания, и таким образом в 1979 г. была доказана ликвидация натураль­ной оспы на земном шаре, что было подтверждено Всемирной организацией здравоохранения в мае 1980 г. В связи с этим были уничтожены все запасы вируса натуральной оспы в мире, за исключением двух лабораторий — в Ат­ланте и в Москве.

Вместе с тем мероприятия по эпидемиологическому надзору за натуральной оспой продолжаются, в частности проводятся исследования поксвирусов живот­ных (например, возбудителей оспы обезьян, белой оспы), которые могут в ре­зультате мутации стать вирулентными для человека, хотя вероятность этого представляется возможной в весьма отдаленном будущем. Следует также иметь в виду угрозу «утечки» вируса из лаборатории, что практически невозможно.

Поскольку болезнь эта, очевидно, ликвидирована, следующее ниже описа­ние ее имеет, возможно, больше исторический, чем практический интерес. Однако эта инфекция может неожиданно появиться вновь, и поэтому знание ее особен­ностей и мер по ее профилактике все еще является необходимым.

Патогенез и патоморфологические изменения. Вирус проникает в организм человека через дыхательные пути и размножается в неустановленных местах, вероятно, в лимфатических узлах или в печени. Через несколько дней, в течение которых какие-либо признаки инфекции отсутствуют, возникает вирусемия, со­провождающаяся отеком, эндотелия кровеносных сосудов кожи и периваскулярным воспалением. В результате разрушения клеток и экссудации сыворотки образуются отдельные везикулезные элементы. Инфицированные эпителиальные клетки увеличены в объеме и содержат цитоплазматические включения, окру­женные зоной просветления (тельца Гуарниери). В отличие от ветряной оспы при натуральной оспе поражение кожи выражено больше и достигает кориума. Полагают, что глубокие рубцы, чаще всего отмечающиеся в области лица, об­разуются на месте разрушенных сальных желез. Возможно увеличение печени, селезенки и лимфатических узлов и наличие в них очаговых скоплений крупных мононуклеарных клеток.

Эпидемиология. Натуральная оспа не столь контагиозна, как корь или грипп, и для передачи возбудителя требуется очень близкий (лицом к лицу) контакт с инфицированным человеком; однако установлен также воздушно-капельный способ распространения вируса. Больной натуральной оспой является источником инфекции за день до появления сыпи и до момента заживления ее элементов и отпадения корочек. На ранней стадии болезни источником заражения служит отделяемое носоглотки; в период разгара высыпаний сыпи сами элементы сыпи являются важнейшим источником инфицированного материала. Вирус натураль­ной оспы может загрязнять одежду, постельные принадлежности, пыль или дру­гие объекты и сохранять при этом жизнеспособность на протяжении месяцев, что обусловливает необходимость проведения дезинфекции окружающих боль­ного предметов.

Клинические проявления. Инкубационный период при натуральной оспе от момента заражения до появления предвестников болезни составляет примерно 12 дней, с колебаниями от 4 до 17 дней. Течение заболевания можно разделить на следующие стадии: предвестников болезни, ранних высыпаний и образования везикулезных и пустулезных элементов. Стадия предвестников болезни характе­ризуется повышением температуры тела до 39—41°С, головной болью, миалгиями (особенно в области поясницы), болями в области живота, рвотой и появлением у некоторых больных кратковременных пятнистых, эритематозных элементов. На 3—4-й день температура тела нормализуется, симптомы болезни купируются; при этом складывается впечатление, что больной выздоровел. Именно в этот пе­риод, когда у больного отсутствует лихорадка, на коже появляются отдельные элементы сыпи. Ранними признаками болезни служат болезненные эрозии на слизистой оболочке щек и пятнистые элементы, вначале появляющиеся на коже лица и предплечий и вскоре превращающиеся в плотные папулы округлой фор­мы, число которых увеличивается; в дальнейшем они распространяются на все туловище. Отдельные элементы сыпи могут оставаться дискретными и рассеянны­ми или сливаться, охватывая большую часть тела больного. Элементы сыпи наи­более плотно сконцентрированы на лице и дистальных участках конечностей, в том числе на ладонях и ступнях, относительно меньше их в области подмы­шечных ямок. На 3—4-й день после появления сыпи папулы превращаются в везикулы, содержащие прозрачную жидкость, которая в течение нескольких дней становится мутной в результате накопления там гнойных клеток и десквамированных эпителиальных клеток; иногда можно наблюдать кровоизлияния в ве­зикулы и окружающие их участки кожи. По мере развертывания клинической картины натуральной оспы элементы сыпи на данный момент времени в каком-либо одном участке тела находятся на одной и той же стадии развития. В период, когда везикулы превращаются в пустулы, отмечается рецидив лихорадки, кото­рая персистирует до тех пор, пока не наступает заживления элементов сыпи. Пустулы имеют в центре пупкообразное вдавление и покрыты корочками, кото­рые обычно отпадают через 3 нед от начала болезни, после этого на их месте остаются небольшие рубцы или глубокие ямки.

Описанная выше картина относится к среднетяжелой форме заболевания. Более легкое течение болезни может наблюдаться у ранее привитых лиц или у некоторых людей, которые прежде не были вакцинированы. При легких формах болезни отмечается обычная продолжительность инкубационного периода и пе­риода предвестников болезни, однако затем появляется либо незначительная сыпь с числом отдельных элементов менее 100, либо сыпь, напоминающая ветря-ночную. Описаны формы натуральной оспы, характеризующие наличием периода предвестников болезни, но без последующей стадии высыпаний (variola sine eruptione). Встречаются также молниеносные формы инфекции (фатальная, «черная» оспа). После инкубационного периода обычной продолжительности заболевание начинается с тяжелой прострации, лихорадки, признаков угнетения костномозгового кроветворения, появления геморрагических элементов на коже и кровотечений. Больной погибает через 3—4 дня от начала заболевания без появ­ления типичных высыпаний на коже.

Аластрим протекает аналогично легким или среднетяжелым формам variola major, имеет такую же продолжительность инкубационного периода и периода предвестников болезни, однако высыпания значительно менее интенсивны и ле­тальные исходы наблюдаются весьма редко.

Осложнения. Течение пустулезной стадии болезни может осложниться вто­ричной инфекцией элементов сыпи золотистым стафилококком. При тяжелых формах натуральной оспы могут наблюдаться бактериальная пневмония и сеп­сис. Весьма часто отмечается умеренный конъюнктивит, описаны также случаи ирита и кератита. На поздних стадиях заболевания может развиться энцефало-миелит, течение его аналогично течению других форм постинфекционного энце­фалита. В ряде случаев возможно развитие остеомиелита и появление выпота в полость суставов, описаны также случаи орхита.

Лабораторные исследования. В продромальном периоде болезни отмечается лейкопения, а на пустулезной стадии — лейкоцитоз. Экспресс-диагностика покс-вирусной инфекции возможна путем обнаружения с помощью электронной микроскопии в приготовленных из везикулярной жидкости препаратах вирусных частиц кирпичеобразной формы. Обнаружить поксвирусы можно посредством специфической преципитации в агаре, используя полученный из элементов сыпи антигенный материал и противооспенную или противовакцинную иммунную сы­воротку. Для окончательной идентификации необходимо произвести посев вируса на культуру клеток или на хорион-аллантоисную мембрану и провести реакцию нейтрализации со специфической антисывороткой.

Дифференциальная диагностика. Сложнее всего дифференцировать нату­ральную оспу от ветряной оспы. В отличие от ветряной оспы при натуральной оспе отмечается более продолжительный продромальный период, и период пре­вращения элементов сыпи в везикулы измеряется днями, а не часами. Для нату­ральной оспы весьма характерно то, что все элементы сыпи однородны, в то вре­мя как при ветряной оспе на одном и том же участке тела они могут находиться на разных стадиях развития. Применение электронной микроскопии и реакции преципитации в агаре (см. выше) особенно эффективно при дифференцировании возбудителей натуральной оспы и ветряной оспы. С целью дифференциальной диагностики можно также использовать цитологическое исследование соскобов с основания везикул. Обнаружение многоядерных гигантских клеток и/или вну­триядерных включений с большой вероятностью указывает на наличие инфекции, вызванной представителями герпетической группы вирусов (ветряная оспа — опоясывающий герпес или простой герпес), что нехарактерно для поксвирусной инфекции.

К числу других заболеваний, сходных с натуральной оспой, относятся вакцинальная экзема, герпетическая экзема, везикулезный риккетсиоз, лекарствен­ные сыпи, некоторые случаи контактных дерматитов, а также синдром Стивенса— Джонсона. Молниеносные, геморрагические формы натуральной оспы напомина­ют менингококкемию, тиф и геморрагические лихорадки.

Профилактика. Одной из профилактических мер для лиц, контактировавших с больным, служит вакцинация. Поскольку эффективность подобной вакцинации наиболее высока в тех случаях, когда она проведена в начале инкубационного периода, лиц, имевших контакт с больным (независимо от того, были ли они привиты ранее), следует вакцинировать сразу же при установлении возможности их заражения. Результаты крупномасштабных клинических испытаний свидетель­ствуют о том, что N-метилизатин-3-тиосемикарбазон (метисазон) — препарат, препятствующий размножению поксвирусов, может при приеме внутрь предупре­ждать натуральную оспу и аластрим у лиц, имевших контакты с заболевшими. Применение лекарственного препарата и одновременное проведение срочной вакцинации обеспечивает большую степень защиты, нежели использование одного из этих средств. Недостатком метисазона является то, что иногда он вызывает рвоту. Комбинированное использование вакцинации и парентерального введения вакцинального иммуноглобулина в начале инкубационного периода также слу­жит эффективным профилактическим мероприятием у лиц, имевших контакты с больными.

Лечение. Специфической терапии при натуральной оспе не существует. Убе­дительных данных об эффективности лечения метисазоном больных с клиниче­ски выраженной натуральной оспой не получено, хотя препарат можно рассмат­ривать как активное профилактическое средство. Дефицит жидкости в организме следует возмещать путем введения соответствующих растворов. В период везикулезной и пустулезной стадии болезни необходимо стремиться предупредить развитие вторичных бактериальных осложнений путем использования стерильных салфеток и асептических способов ухода за больными. Зуд можно уменьшить пу­тем назначения антигистаминных препаратов. Следует избегать применения лось­онов или мазей. На поздних стадиях болезни, когда начинается шелушение, водные процедуры помогают очистить кожу от чешуек. В случае развития вто­ричных бактериальных осложнений следует вводить парентеральным путем анти­биотики, активные против возбудителей указанных инфекций. Местное примене­ние антибиотиков не рекомендуется.

Вакцинальная болезнь

Вакцинальная болезнь — это вирусное заболевание кожи, развивающееся при введении с профилактической целью противооспенной вакцины. Точных данных о происхождении вакцинального вируса не имеется. Полученный впер­вые в 1796 г. Дженнером прививочный штамм в течение многих лет поддержи­вался путем последовательных пересевов от человека человеку экссудата из свежих кожных элементов.

Вакцинация. В настоящее время проведение противооспенных прививок показано только немногим сотрудникам лабораторий, работа которых непосред­ственно связана с возбудителями натуральной оспы или близкими к ним поксвирусами животных, такими как вирус оспы обезьян. Для въезда в некоторые страны Азии и Африки до сих пор требуются сертификаты о полноценных при­вивках против оспы, несмотря на отсутствие медицинских показаний для этого. Лицам, выезжающим в такие страны, предпочтительнее обеспечивать себя справ­ками о наличии медицинских противопоказаний, нежели подвергаться риску воз­можных осложнений при введении вакцины. В США многим военнослужащим до сих пор вводят осповакцину, что продолжает служить причиной развития осложнений и распространения вируса среди контактирующих с ними лиц.

В прошлом вирус коровьей оспы иногда использовали для лечения таких болезней, как рецидивирующая герпетическая инфекция или бородавки. Однако какие-либо данные об эффективности подобного метода лечения отсутствуют, поэтому применение вируса в этих целях строго противопоказано. Живой, лиофилизированный вирус осповакцины, полученный из содержимого везикул инфи­цированных телят, сохраняет свою активность в течение 18 мес при температуре 8°С. Вирус разводят растворителем непосредственно перед использованием. При­вивку обычно проводят путем нанесения небольшой капли вакцины на кожу в области дельтовидной мышцы и повторных уколов стерильной иглой через эту каплю вакцины в поверхностный слой кожи либо путем множественного накалывания с помощью бифуркационной (раздвоенной) иглы. Прививка всегда должна вызывать ту или иную форму кожной реакции; полное отсутствие какого-либо изменения кожи свидетельствует либо об утрате вакциной активности, либо о неправильном ее введении. Реакция у неиммунных лиц характеризуется появле­нием на месте введения вакцины красной папулы через 3—5 дней после прове­дения прививки. Примерно на 5—6-й день папула превращается в везикулу и на 9—11-й день после инокуляции в пустулу. Везикула и пустула могут быть окру­жены большой зоной эритемы. Примерно через 2 нед после вакцинации пустула подсыхает и покрывается корочкой, которая отпадает к концу 3-й недели, остав­ляя рубец. В период везикулезной и пустулезной стадии у детей обычно отме­чаются лихорадка, недомогание и раздражительность, наряду с этим лимфатиче­ские узлы в подмышечной области увеличиваются и сохраняются в таком сос­тоянии до нескольких месяцев. У частично иммунных лиц отмечается менее вы­раженная реакция, при этом лихорадка или другие основные симптомы отсут­ствуют. Папула появляется на коже на 3-й день, превращается в везикулу на 5—7-й день и заживает без выраженного рубцевания. Описанную рядом авторов так называемую иммунологическую реакцию, при которой папула и/или эритема появляется вскоре после вакцинации и затем исчезает без превращения в вези­кулу, можно рассматривать как «сомнительную» реакцию, представляющую со­бой проявление повышенной чувствительности на компоненты непредумышленно инактивированной вакцины. Прививка считается успешной, если на 7-й день после инокуляции формируются везикулы или пустулы. В противном случае не­обходима ревакцинация, желательно вакциной из другой, серии.

Для поддержания иммунитета ревакцинацию рекомендуется проводить каж­дые 3 года. Вакцинация абсолютно противопоказана лицам с врожденными или приобретенными иммунодефицитными состояниями, страдаю­щим лимфомой, лейкозом или другими болезнями крови, лицам, получающим стероиды, антиметаболиты, алкилирующие препараты и лучевую терапию, а также больным с энцефалитом, вызванным осповакциной (по данным анамнеза). Вакцинация относительно противопоказана лицам, страдающим экземой (или страдавшим ею в прошлом), тяжелыми формами акне или другими сходными кожными болезнями, беременным женщинам, детям в возрасте до 1 года. В случае острой необходимости в проведении вакцинации лиц, относя­щихся к последней категории, одновременно с прививкой рекомендуется ввести вакцинальный иммуноглобулин (ВИГ) в дозе 0,3 мл/кг внутримышечно на другом участке тела.

Осложнения. В ряде случаев заживление первичного вакцинального пора­жения кожи может перейти в медленно прогрессирующий некроз с разрушением обширных участков кожи, подкожной клетчатки и глубоких тканей (гангре­нозная вакциния). Наряду с первичным очагом возможны метастатические поражения других участков кожных покровов, а также костей и внутренних ор­ганов. Гангренозная форма осложнений встречается чаще всего у лиц с ослаб­лением иммунитета и при отсутствии лечения почти всегда заканчивается фа­тально. Вакцинальная экзема— это тяжелое осложнение, встречающее­ся у больных с экземой или другими хроническими кожными болезнями. Как на ранее патологически измененных, так и на нормальных участках кожи непосред­ственно в результате вакцинации либо вследствие контакта с недавно вакцини­рованным лицом может развиться обширный инфекционный процесс.

Генерализованная форма осложнений у лиц, не страдающих кожными болезнями, характеризуется немногочисленными вторичными элемента­ми вокруг места инокуляции вакцины либо широким распространением оспенных элементов, напоминающим первичное вакцинальное поражение. Заканчивается процесс, как правило, полным выздоровлением. Вирус осповакцины может быть перенесен с места первичной инокуляции в глаза либо (при расчесывании) на другие участки кожи. Поствакцинальный энцефаломиелит разви­вается через 2—25 дней после вакцинации. Состояние больного внезапно резко ухудшается, появляются ригидность затылочных мышц, сонливость, рвота, судо­роги, кома, а также признаки поражения спинного мозга. Период комы длится несколько дней, после выздоровления каких-либо стойких последствий не отме­чается, однако у 30—40% больных поствакцинальный энцефаломиелит приводит к смерти. Через 7—10 дней после вакцинации у привитых лиц возможно появле­ние буллезной многоформной эритемы или диффузной пят­нистой эритемы, полагают, что в основе этого лежит аллергическая реакция на вирус или другие компоненты вакцины.

Отмечалась следующая частота побочных реакций на 1 млн вакцинирован­ных лиц: гангренозная вакциния—0,9; вакцинальная экзема— 10,4; генерализо­ванная вакциния—23,4; вакцинальные поражения в результате случайной им­плантации вируса—25,4; поствакцинальный энцефаломиелит—2,9; другие ос­ложнения—11,8; летальность составляет 1 на 1 млн.

Возможность специфической терапии осложнений вакцинальной болезни ог­раничена, в то же время следует активно воздействовать на вторичные бакте­риальные инфекции и любые другие фоновые патологические состояния. Приме­нение ВИГ может быть эффективным при случайной инокуляции вируса в глаза, а также при гангренозных осложнениях, вакцинальной экземе и генера­лизованной форме вакцинальной болезни в дозе 0,6 мл/кг внутримышечно, в тя­желых случаях назначаются большие дозы. Применение ВИГ неэффективно при многоформной эритеме или поствакцинальном энцефаломиелите. В ряде случаев при прогрессирующем гангренозном процессе использовали метисазон, а для местного применения при вакцинальном кератите и конъюнктивите был рекомен­дован 5-йодо-2'-деоксиуридин, однако данных об эффективности этих препаратов имеется недостаточно.

Коровья оспа

Коровья оспа главным образом поражает соски вымени у коров. Человек заражается почти всегда во время доения, однако иногда распространение ин­фекции происходит при контактах здоровых лиц с больными. Заболевание у человека характеризуется небольшим повышением температуры тела и появлени­ем на пальцах и кистях рук небольших папул, превращающихся в везикулы, а затем в пустулы, и в целом напоминает течение вакцинальной болезни. Эле­менты сыпи могут распространяться на прилежащие участки кожи кисти с по­следующим изъязвлением в течение нескольких недель. При этом часто отмечают­ся отеки, лимфангиты и увеличение подмышечных лимфатических узлов.

Осложнения в виде энцефалита и тяжелого течения у лиц с экземой встре­чаются весьма редко. В целом болезнь протекает доброкачественно, без ослож­нений, элементы сыпи после заживления не оставляют рубцов.

Оспа коровья ложная (паравакцина)

Возбудитель болезни относится к группе поксвирусов и по антигенным свойствам отличается от вируса коровьей оспы, хотя и вызывает у человека сходное с последней заболевание. Паравакцина — это болезнь преимущественно телят и дойных коров, поражающая соски вымени у взрослых животных и по­лость рта у телят-сосунков. Люди заражаются в результате прямого кожного контакта. Патологический процесс начинается с развития на пальце, кисти или на запястье единичного поражения кожи в виде пятна, которое в течение 10 дней превращается в плотный узел диаметром 1—2 см. Последний покрывается короч­кой и затем исчезает, не оставляя после себя рубца. Иногда заболевание сопро­вождается лимфаденитом. Клиническая картина и течение болезни весьма на­поминают таковые при контагиозной эктиме, поксвирусной инфекции у овец, а также при папулезном стоматите у крупного рогатого скота, возбудитель которого может также инфицировать человека в случае непосредственного контакта.

Контагиозный моллюск

Болезнь передается путем распространения инфицированных клеток при прямом контакте с больным или через предметы обихода. У детей патологические изменения локализуются чаще всего на лице, туловище и конечностях, у взрос­лых — в области гениталий, нижней части живота и внутренней поверхности бедер (как следствие половых контактов).

После инкубационного периода продолжительностью 2—8 нед в эпидермисе формируются бледные, плотные, напоминающие жемчуг узелки диаметром 2— 10 мм. Узелки безболезненны, с вдавлением в центре в виде пупка, образование их не сопровождается общими симптомами. Из отверстия в центре выдавливается творожистое содержимое. Возможно местное распространение узелков в результа­те травматических повреждений этих элементов и прилегающих к ним участков кожи. При гистологическом исследовании обнаруживают гиперплазию эпидерми­са, дегенерацию и акантоз. Диагноз устанавливается обычно на основании кли­нических данных, однако его можно подтвердить обнаружением при гистологи­ческом исследовании крупных, эозинофильных цитоплазматических включений (тельца моллюсков) в пораженных эпителиальных клетках.

При отсутствии лечения контагиозный моллюск исчезает через 2—12 мес. В случае необходимости в качестве метода лечения часто используют выскабли­вание узелка или аккуратное удаление центрального стержня, выдавливание его с помощью щипцов.