Инфекции, вызываемые аденовирусами

Этиология. Аденовирусы — сложные ДНК-вирусы с диаметром вириона от 70 до 80 нм. Аденовирусы человека относятся к роду Mastadenovirus, в ко­тором в настоящее время выделен 41 серотип. Вирус имеет характерную в виде икосаэдра форму оболочки, состоящую из 20 равносторонних треугольных граней и 12 вершин. Белковая оболочка (капсид) включает субъединицы из гексамеров с группоспецифическими и типоспецифическими антигенными детерминантами, а также пентамеров, содержащих главным образом группоспецифические анти­гены. Из каждого пентамера выступает утолщенная на конце нить, содер­жащая типоспецифические и некоторые группоспецифические антигены. Адено­вирусы разделяют на 6 или 7 подгрупп на основе гомологичности их ДНК-геномов. Аденовирусный геном — это линейная двунитчатая ДНК, кодирующая структурные и неструктурные полипептиды. Репродуктивный цикл аденовирусов может привести либо к лизису клетки, либо к формированию латентной ин­фекции, локализующейся главным образом в лимфоидных клетках. Некоторые типы аденовирусов вызывают онкогенную трансформацию, приводят к образова­нию опухолей у грызунов, однако у людей, несмотря на интенсивные исследо­вания, установить связь аденовирусов с развитием новообразований не удалось.

Эпидемиология. Аденовирусными инфекциями чаще всего болеют младенцы и дети. Не обладая выраженной сезонностью, они, однако, чаще встречаются осенью, зимой и весной. У детей, по данным широкомасштабных исследований, аденовирусы являются причиной 3—5% острых респираторных заболеваний. У взрослых аденовирусные инфекции встречаются реже, будучи причиной менее 2% респираторных заболеваний. В сыворотке почти у 100% взрослых имеются антитела против многих серотипов аденовирусов, что свидетельствует о широком распространении этих инфекций среди детей. Наиболее часто у детей выделяют аденовирусы серотипов 1, 2, 3 и 5. Определенные серотипы, особенно 4 и 7, а также 3, 14 и 21 вызывают у военнослужащих новобранцев, обычно в зимний и весенний периоды, вспышки острых респираторных заболеваний (ОРЗ). Пере­дача возбудителей аденовирусных инфекций может происходить воздушно-капельным путем, при инокуляции вируса в конъюнктивальный мешок, а также, вероятно, фекально-оральным путем. Инфекция обычно сопровождается выра­боткой типоспецифических антител, которые обеспечивают защиту против повтор­ного заражения тем же серотипом вируса.

Клинические проявления. У детей аденовирусы чаще всего вызывают острое заболевание верхних отделов дыхательных путей, протекающее с выраженным ринитом. Иногда встречаются также заболевания нижних отделов дыхательных путей, включая бронхиолит и пневмонию. Аденовирусы, особенно типы 3 и 7, вызывают фарингоконъюнктивальную лихорадку — характерное острое лихора­дочное заболевание детей, встречающееся в виде вспышек, чаще всего в летних лагерях, и сопровождающееся двусторонним конъюнктивитом, отличительной чертой которого служит появление зернистости на слизистой оболочке, покры­вающей глазное яблоко и веки. При этом наряду с ринитом, болями в горле и увеличением шейных лимфатических узлов часто отмечается субфебрильная температура тела. Заболевание длится в течение 1—2 нед и самостоятельно излечивается. При аденовирусных инфекциях отмечались также случаи фарин­гита с лихорадкой без конъюнктивита. Аденовирусы обнаруживали также у больных с коклюшем, у которых находили (но не во всех случаях) коклюшную палочку; роль аденовирусов при коклюше не изучена.

У взрослых самой часторегистрируемой формой аденовирусной инфекции является острое респираторное заболевание (ОРЗ) у военнослужащих ново­бранцев, вызываемое возбудителями типов 4 и 7. Болезнь характеризуется силь­ными болями в горле и постепенным повышением температуры тела, часто дости­гающей 39°С на 2-й или 3-й день. Почти всегда отмечается кашель, нередки истечения из полости носа и увеличение регионарных лимфатических узлов. При физикальном обследовании можно обнаружить отек и гиперемию слизистой обо­лочки глотки, а также увеличение миндалин с выпотом на них или без него. Если развивается пневмония, то при аускультации и рентгенологическом ис­следовании грудной клетки обнаруживают участки очагового поражения легких.

Аденовирусы вызывают также ряд нереспираторных синдромов, например острые диарейные заболевания у детей раннего возраста, возбудителями которых являются аденовирусы типов 40 и 41, и геморрагический цистит, вызываемый аденовирусами типов 11 и 21. Эпидемический кератоконъюнктивит чаще всего вызывается аденовирусами типов 8, 19 и 37, при этом самыми частыми факто­рами передачи являются офтальмологические растворы и роликовые полотенца. Аденовирусы вызывают также диссеминированные заболевания и пневмонию у больных с иммунодепрессией, включая лиц с синдромом приобретенного иммуно­дефицита (СПИДом).

Лабораторные исследования и диагностика. Подозрение на аденовирусную инфекцию возникает тогда, когда создаются условия, благоприятствующие раз­витию эпидемии ОРЗ, и при вспышках таких характерных заболеваний, как фарингоконъюнктивальная лихорадка или эпидемический кератоконъюнктивит. Однако в большинстве случаев заболевания, вызываемые аденовирусами, не­возможно клинически дифференцировать от болезней, вызываемых другими рес­пираторными вирусами и микоплазмами. Окончательный диагноз аденовирусной инфекции устанавливается с помощью вирусологических методов при посевах материала, полученного с конъюнктивы, из ротоглотки, мокроты, мочи или фекалий. Аденовирусы обнаруживаются в культуре тканей по их цитопатическому действию, а точная идентификация возбудителя возможна с помощью реакции иммунофлюоресценции или других иммунологических методов. Повышение уровня антител может быть выявлено посредством реакции связывания комплемента (РСК), реакции, нейтрализации (РН), иммуноферментного анализа (ИФА) или радиоиммунного анализа (РИА). Аденовирусы, вызывающие агглютинацию эрит­роцитов, могут быть обнаружены также с помощью реакции торможения гемагтлютинации.

Лечение и профилактика. Для лечения больных с аденовирусной ин­фекцией применяется лишь симптоматическая и поддерживающая терапия, так как каких-либо клинически эффективных противовирусных препаратов не имеется. Против аденовирусов типов 4 и 7 разработаны живые вакцины, широко приме­няемые для борьбы с аденовирусными инфекциями среди военнослужащих новобранцев. Эти вакцины приготовлены из живых неаттенуированных вирусов и вводятся в покрытых оболочкой кишечных капсулах. Инфицирование желу­дочно-кишечного тракта аденовирусами типов 4 и 7 не приводит к развитию заболевания, однако вызывает образование местных и общих антител, защи­щающих от ОРЗ при последующем заражении указанными серотипами возбу­дителя. В настоящее время разрабатываются вакцины, приготовленные из очи­щенных субъединиц аденовирусов.

ГЛАВА 132. КОРЬ

К. Джордж Рэй (С. George Ray)

Определение. Корь — это одно из самых распространенных в мире острых лихорадочных заболеваний, сопровождающихся высыпаниями на коже. Несмот­ря на наличие эффективных профилактических мер, она остается проблемой здравоохранения глобального масштаба.

Этиология. Геном вируса кори представлен однонитчатой РНК, ядро покрыто спиралеобразно расположенными молекулами белков, окруженных липопротеидной оболочкой, имеющей мельчайшие шиловидные выросты. Возбудитель кори относится к группе парамиксовирусов, диаметр вириона 120—200 нм.

Эпидемиология. В естественных условиях корью болеют только люди, хотя возбудители болезни можно обнаружить у содержащихся в лабораторных ко­лониях обезьян, находившихся в контакте с инфицированными людьми. До широкого внедрения активной иммунизации эпидемии кори возникали циклически через 2—3 года, обычно в весенние месяцы, и примерно 95% детей в городах переболевали ею к 16-летнему возрасту. При передаче инфекции содержащийся в носоглоточной слизи возбудитель либо непосредственно, либо воздушно-ка­пельным путем попадает на слизистую оболочку дыхательных путей или на конъюнктивы восприимчивых людей. Инфицированные лица могут служить источником заражения для окружающих в течение 5 дней после контакта с больными и 5 дней после появления сыпи. Вирус кори весьма контагиозен, при этом заболеваемость среди лиц, имевших бытовые контакты с больными, превышает 90%; случаи бессимптомной первичной инфекции встречаются крайне редко. В районах с большой численностью населения корь—это типично дет­ская болезнь, однако она может поражать людей любого возраста в отдаленных изолированных населенных пунктах в случае заноса туда инфекции. В США имеется отчетливый сдвиг возрастной кривой заболеваемости, характеризующийся тем, что вспышки кори возникают обычно среди подростков и молодых людей. Дети младше 6---8 мес заболевают весьма редко, как полагают, ввиду наличия персистирующих материнских антител, приобретенных трансплацентарным пу­тем. В США по мере повышения эффективности профилактических мероприятий заболеваемость корью снизилась до самого низкого в истории уровня в 1983 г. Однако эта тенденция резко изменилась в худшую сторону в 1984—1985 гг., когда стало увеличиваться количество вспышек кори главным образом среди студентов вузов и колледжей.

Патогенез и патологические изменения. В организме человека вирус кори, вероятно, размножается в эпителии дыхательных путей и разносится током крови в отдаленные участки тела. За несколько дней до появления сыпи и в те­чение 1—2 дней после этого вирус кори можно выделить из крови или отмытых лейкоцитов, лимфоидной ткани и секретов дыхательных путей, а также с конъ­юнктивы и со слизистых оболочек. В моче вирус обнаруживается в течение 4 дней после появления высыпаний.

Высыпания на слизистых оболочках (пятна Коплика) представляют собой папулы с последующим некрозом эпителия. При гистологическом исследовании пятен Коплика обнаруживают цитоплазматические и внутриядерные включения, гигантские клетки и межклеточный отек. При электронной микроскопии пятен Коплика и элементов сыпи на коже находят микротубулярные образования, которые, вероятно, являются скоплениями вируса кори. Полагают, что появление экзантем и энантем также обусловлено размножением в них вируса. В продромальной и острой стадии болезни многоядерные эпителиальные гигантские клетки обнаруживаются в слизистой оболочке щек, глотки, трахеи и бронхов, а также иногда в моче. Кроме того, в гиперплазированных лимфоидных тканях, включая лимфатические узлы, миндалины, селезенку и вилочковую железу, можно обнаружить гигант­ские ретикулоэндотелиоциты (клетки Уортина—Финкельдея). Необычно большое количество лейкоцитов содержит разрушенные хромосомы. Эпителий дыхатель­ных путей может подвергаться некрозу и слущиванию, что приводит к вторич­ному бактериальному инфицированию; кроме того, при кори можно наблюдать ин­терстициальную пневмонию с инфильтрацией гигантскими клетками. Изменения в мозге у больных с энцефалитом напоминают таковые при других формах пост­вирусных энцефалитов и представляют собой очаги кровоизлияний, застоя крови и демиелинизации вокруг вен. Патогенез кори сходен, по-видимому, с та­ковым при экспериментальных аллергических энцефаломиелитах.

Клинические проявления. Длительность периода от момента заражения до возникновения первых признаков коревой инфекции составляет 9—11 дней, а от момента заражения до появления сыпи — примерно 2 нед. Первые признаки кори включают недомогание, раздражительность, повышение температуры тела до 40,5°С, конъюнктивит, избыточную слезливость, отек вен и светобоязнь, умеренно выраженное покашливание и выделения из полости носа. Продромальный период продолжается обычно 3—4 дня с возможными колебаниями от 1 до 8 дней до появления высыпаний. Пятна Коплика представляют собой мел­кие, красноватые, неправильной формы папулы с голубовато-белым центром, появляющиеся за 1—2 дня до возникновения сыпи на слизистой оболочке по­лости рта и иногда на конъюнктиве или слизистой оболочке кишечника. Клиниче­ские проявления предвестников болезни затихают или исчезают в течение 1—2 дней после появления высыпания на коже, хотя кашель может продолжаться на протяжении всего заболевания.

Красные макулопапулезные элементы коревой сыпи появляются сначала в области лба, затем распространяются вниз по лицу, шее и туловищу и на 3-й день достигают области стоп. Плотность сыпи наибольшая на лбу, лице и в об­ласти плеч, где элементы сыпи могут сливаться. Высыпания на каждом из участков тела сохраняются примерно в течение 3 дней и исчезают в том же порядке, в котором они возникали. В целом продолжительность периода высыпа­ния составляет примерно 6 дней. По мере угасания макулопапулезных элементов на их месте обращает на себя внимание коричневатая диспигментация кожи, и в конце этого периода может появиться мелкочешуйчатое шелушение. У взрослых лихорадка продолжительнее, сыпь интенсивнее, а частота осложнений выше.

Тяжесть течения кори можно уменьшить путем введения гамма-глобулина вскоре после контакта с возбудителем. Инкубационный период при этом удлиня­ется до 20 дней; продромальный период укорачивается; лихорадка, респиратор­ные симптомы и конъюнктивит могут быть умеренными, а сыпь менее выражена; пятна Коплика могут отсутствовать. Атипичные, весьма тяжелые случаи кори отмечаются у некоторых лиц, которые за несколько лет до заражения были при виты инактивированной коревой вакциной. Продромальный период с выражен­ной лихорадкой, головной болью, миалгиями и болями в области живота про­должается в течение 1—2 дней и сменяется периодом высыпаний, которые сос­тоят из уртикарных, макулопапулезных, геморрагических и/или везикулярных элементов. В отличие от естественных случаев заражения корью сыпь при этом появляется сначала на кистях и стопах и затем распространяется на кожу головы. Сыпь особенно выражена на ногах и в области кожных складок. Атипич­ные формы кори часто сопровождаются периферическими отеками и пневмония­ми—лобарными или очаговыми; весьма часто отмечаются увеличение прикор­невых лимфатических узлов и плевральный выпот. В течение 1—2 лет после это­го в периферических участках легких сохраняются нечеткие очаговые тени.

Возможные осложнения. В целом являясь доброкачественным самоограни­чивающимся заболеванием, корь иногда может быть причиной целого ряда ос­ложнений. Поражение коревым вирусом слизистой оболочки дыхательных путей может служить причиной крупа, бронхита, бронхиолита или реже интерсти­циальной гигантоклеточной пневмонии, развивающейся у детей, страдающих тяжелыми системными заболеваниями (лейкоз, врожденный имму­нодефицит, тяжелая дистрофия) и характеризующейся выраженными респира­торными симптомами, легочной инфильтрацией, а также наличием в легких многоядерных гигантских клеток. Эти симптомы не всегда сопровождаются типичными коревыми высыпаниями. Конъюнктивит, который, как правило, наблюдается при неосложненном течении кори, иногда может привести к изъязв­лению роговицы, кератиту и слепоте. Примерно у 20% больных корью отмечает­ся миокардит, характеризующийся транзиторными изменениями на ЭК.Г, однако при этом клинические признаки поражения сердца наблюдаются редко. Вирусное поражение средостенных лимфатических узлов и аппендикса может быть причиной возникновения болей в области живота и появления настолько выраженных признаков перитонита, что бывает необходимым решать вопрос о целесообразности хирургического вмешательства. Особенно трудной ситуация бывает тогда, когда аппендикулярные симптомы отмечаются до появления коре­вой сыпи. Так же часто развивается гепатит, однако без выраженных кли­нических проявлений. Обычно его диагностируют при наличии транзиторного повышения уровня СГОТ и СГПТ в остром периоде болезни. Острый транзиторный гломерулонефрит также отмечался в острой фазе болезни. Коревая инфекция у беременных примерно в 20% случаев приводит к гибели плода, однако тератогенного эффекта, подобного тому, что наблюдается при краснухе, не отмечалось.

Вторичная бактериальная пневмония, вызванная стрептококками, пневмо­кокками, стафилококками или палочкой инфлюэнцы, встречается значительно чаще, чем гигантоклеточная пневмония, и иногда может привести к формирова­нию эмпиемы или абсцесса легкого. У детей частым осложнением при кори яв­ляется бактериальный средний отит. В тропических странах течение кори может осложниться стоматитом, вероятно, бактериального генеза и после­дующим развитием комы.

Клинически выраженный энцефаломиелит отмечается у 1 на 1000 больных корью. Первые признаки болезни проявляются через 5—7 дней после появления высыпаний, однако они могут возникнуть за 10 дней до появления сыпи либо через 24 дня после этого. Энцефаломиелит характеризуется выра­женной лихорадкой, головной болью, сонливостью и комой, а у некоторых боль­ных признаками очагового поражения головного или спинного мозга. При коре­вом энцефаломиелите смертность достигает 10%, и наряду с этим описаны при­знаки стойких поражений центральной нервной системы, включая психические нарушения, эпилепсию и параличи. При неосложненном течении кори у 50% больных обнаруживают изменения на электроэнцефалограмме при отсутствии иных признаков поражения центральной нервной системы. У детей со злокачест­венными заболеваниями лимфатической системы, получающих лечение иммуносупрессивными препаратами, описаны случаи прогрессирующего энцефалита со смертельным исходом, возникающие спустя 1—6 мес после эпизода кори. Извест­ны и другие, менее частые, формы неврологических осложнений, включая по­перечный и восходящий миелит. Весьма редкое заболевание, подострый склерозирующий панэнцефалит (см. гл. 347), вероятно, является поздним осложнением кори. Через 3—15 дней от начала кори может возникнуть тромбоцитопения, приводящая к развитию пурпуры, равно как и к крово­течениям из слизистых оболочек полости рта, кишечника и мочевых путей. Корь вызывает также транзиторное подавление замедленной гиперчувствительности к туберкулину, обострение имеющегося туберкулеза и повышение частоты новых случаев заражения туберкулезом.

Лабораторные исследования. В продромальном периоде кори часто отмеча­ется лейкопения, а при наличии лейкоцитоза следует подумать о вторичной бак­териальной инфекции или о других осложнениях. Выраженная лимфоцитопения (менее 2- Ю^/л лимфоцитов) относится к неблагоприятным прогностическим признакам. В продромальном периоде и на ранней стадии появление сыпи в ок­рашенных мазках мокроты, носовой слизи или мочи можно обнаружить много­ядерные гигантские клетки, кроме того, вирус кори можно выделить путем ино­куляции этих же материалов в соответствующие культуры клеток. Коревой антиген выявляют при окраске флюоресцирующими антителами инфицированных эпителиальных клеток дыхательных или мочевых путей. Серологически диагнос­тика кори проводится с применением реакции связывания комплемента (РСК), иммуноферментного анализа (ИФА), реакции иммунофлюоресценции (РИФ) и реакции торможения гемагглютинации (РТГА). В спинномозговой жидкости больных с коревым энцефаломиелитом количество белка колеблется от 48 до 2400 мг/л и лимфоцитов обычно от 5•10⁶/л до 99•10⁶/л, хотя описаны случаи, когда оно достигало 1•10⁹/л. Возбудители вторичных бактериальных инфекций выявляются посредством посевов на соответствующие питательные среды.

Дифференциальная диагностика. Клинические проявления кори в продро­мальном периоде, а также пятна Коплика и характерную сыпь нередко ошибочно принимают за признаки других болезней. Краснуха протекает легче и -быстрее, с легкими респираторными явлениями или без них. Инфекционный мононуклеоз и токсоплазмоз можно диагностировать благодаря наличию атипичных лимфо­цитов и положительным результатам специфических серологических реакций. При вторичном сифилисе на коже могут появиться элементы, напоминающие коревую сыпь. К числу других болезней, которые иногда могут имитировать корь, относятся инфекции, вызываемые аденовирусами, энтеровирусами, микоплазмой пневмонии и гемолитическим стрептококком, например скарлатина. При разви­тии побочных реакций на лекарственные препараты, в особенности на ампициллин и фенитоин, возможно также появление кореподобных высыпаний. При ати­пичной форме кори у больных, ранее привитых инактивированной вакциной, клиническая картина может напоминать таковую при пятнистой лихорадке Скалистых гор, ветряной оспе, скарлатине или менингококкемии.

Профилактика. Корь можно предупредить путем однократного введения гамма-глобулина в дозе 0,25 мл/кг в течение 5 дней после контакта с возбуди­телем. Пассивную иммунизацию целесообразно назначать всем восприимчивым лицам, имевшим контакт с больными, но особенно важно, чтобы ее проводили детям младше 3 лет, беременным женщинам, больным туберкулезом и пациен­там с ослабленной иммунной системой. В таких случаях необходимая доза гамма-глобулина может составлять 0,5 мл/кг (максимальная доза 15 мл). При однократном введении гамма-глобулина в дозе 0,04 мл/кг в течение 5 дней после контакта болезнь может протекать в менее тяжелой форме, что приводит к фор­мированию некоторого уровня активного иммунитета (см. выше «Клинические проявления»). Профилактическое назначение антибиотиков не уменьшает частоты или тяжести вторичных бактериальных осложнений.

Активный иммунитет может быть вызван введением живого, аттенуированного вируса кори, при этом привитые лица не становятся источниками инфек­ции для контактирующих с ними людей. Аттенуированная вакцина (из штамма Шварц, Аттенувакс) вызывает немногочисленные местные и общие реакции. Вакцинация приводит к формированию антител более чем у 95% восприимчивых лиц, привитых в возрасте 15 мес или старше. Вакцина может обеспечить за­щитный эффект у привитого лица в тех случаях, если она вводится до или в течение 2 дней после контакта с больным. Если активная иммунизация проводится позже указанных сроков, результаты ее будут менее определенными в плане обеспечения защитного эффекта у лиц, имевших контакты с больными. Вакцинация обеспечивает защитный эффект в течение по меньшей мере 15 лет, однако общая продолжительность иммунитета при этом точно неизвестна. Жи­вую коревую вакцину не следует назначать беременным женщинам, больным туберкулезом, лейкозом или лимфомой или лицам с подавленными реакциями иммунитета. При введении вакцины не отмечалось реакций повышенной чувстви­тельности даже у лиц с повышенной чувствительностью к яичному белку, однако ее не следует назначать лицам, у которых в анамнезе были аллергические реак­ции на составные части вакцины, такие, например, как следовые дозы антибио­тиков. За исключением особых условий, противокоревую прививку не следует де­лать детям в течение первых 13 мес жизни. Однако при неблагоприятных эпиде­миологических условиях вакцину можно вводить детям в возрастной группе 6—13 мес с последующей ревакцинацией в возрасте 15—18 мес, чтобы обеспечить достаточную сероконверсию. Коревая вакцина, по-видимому, одинаково эффектив­на при введении отдельно или одновременно в комбинации с вакцинами против краснухи и эпидемического паротита. В США использование коревой вакцины привело к резкому снижению заболеваемости корью, при этом не наблюдалось серьезных побочных явлений.

Корь отмечается чаще всего среди невакцинированных лиц, большая часть которых относится к беднейшим слоям населения. Привитые лица заболевают весьма редко, хотя описаны случаи отсутствия эффекта после вакцинации. Случаи заболевания корью у привитых связаны отчасти с ранним введением вакцины детям, у которых сохраняется высокий уровень материнских нейтрализующих антител, либо с использованием вакцин, утративших в результате неправиль­ного хранения свою активность.

Не следует применять инактивированную вакцину, поскольку у привитых ею лиц наблюдались тяжелые случаи атипического течения кори (см. выше «Клини­ческие проявления»).

Лечение. При неосложненном течении болезни какого-либо особого лечения не требуется. Гамма-глобулин эффективен лишь как профилактическое средство, но после появления клинических признаков кори введение его совершенно бес­полезно. Больные должны находиться под постоянным наблюдением, и при выяв­лении признаков вторичной бактериальной инфекции необходимо на основании имеющихся клинических и лабораторных данных назначать соответствующие антибиотики.