Мультимодальная первичная адъювантная химиотерапия

Есть основание полагать, что снижение смертности от наиболее частых форм злокачественных опухолей внутренних органов у больных со склонностью к воз­никновению рецидива при лечении только хирургическим путем или облучением связано с проведением системной до- и послеоперационной химиотерапии.

Мультимодальная терапия в свое время начиналась в сочетании стандартных хирургических или/и лучевых методов лечения с применением новых системных химиопрепаратов без каких-либо модификаций. Этот способ, во многих случаях оказавшийся эффективным, отличался, кроме того, и достаточной токсичностью. В настоящее время произошла эволюция в подходе к мультимодальному лечению в том отношении, что каждый его компонент используется с максимальной эффек­тивностью и минимальной токсичностью. Такой подход не только повысил выжи­ваемость, но и значительно изменил методики локального контроля опухоли и степени болевого синдрома при многих формах рака. Особенно выражен эффект системной химиотерапии у больных с уже выявляемыми метастазами. Например, при хорионэпителиоме химиотерапия вытеснила гистерэктомию; при болезни Ходжкина химиотерапия применяется до лечения III стадии заболевания, а в со­четании с облучением—в ряде случаев при II стадии; позволяет получать хо­рошие результаты при лечении опухолей у детей. Так, при опухолях Вильмса в случае благоприятного результата гистологического исследования у 60% больных хирургическое вмешательство и двухкомпонентная химиотерапия заменила операцию, облучение и трехкомпонентную химиотерапию, содержащую адриамицин, что позволило избежать задержки роста ребенка в результате облучения и кардиотоксического действия адриамицина. При диффузной крупноклеточной лимфоме химиотерапия оказалась настолько эффективной, что заменила облу­чение при II стадии заболевания, а в некоторых случаях — и при I. При несеминомных опухолях яичка орхэктомию можно заменить химиотерапией с использо­ванием чувствительных биологических маркеров.

Наилучшие результаты лечения первичной опухоли и увеличение степени излеченности получают при комбинации облучения и химиотерапии. В тех слу­чаях, когда нельзя добиться излечения распространенного метастатического процесса, комбинированная химиотерапия, действие которой направлено против микрометастазов, все же позволяет повысить выживаемость и осуществлять контроль за распространением местного процесса. Так, в случае рака молочной железы при размере опухоли менее 4 см удовлетворительного контроля за мест­ным очагом поражения можно добиться путем применения туморэктомии и об­лучения, а добавление химиопренаратов снижает смертность и увеличивает вы­живаемость больных с метастазами в лимфатические узлы. Сочетание облучения и химиотерапии позволило избежать калечащего хирургического вмешательства при- саркомах конечностей, а при опухолях анальной области и прямой кишки привело к возможности обеспечить хорошие показатели выживаемости без нало­жения колостомы.

Существует четыре основных правила разработки программы до- и после­операционной химиотерапии: 1 — идентификация группы больных, у которых даже при выполнении оптимальной операции и облучения сохраняется значи­тельный риск развития рецидива заболевания и смертельного исхода (например, II стадия рака молочной железы, стадия С рака толстой кишки по Duke); 2 --наличие апробированной схемы системной химиотерапии; 3—необходимость соизмерять потенциальную пользу от лечения с возможными отсроченными про­явлениями отрицательного воздействия дополнительного введения лекарственных средств, помня о том, что в ряде случаев больные, подвергшиеся адъювантной терапии, могли бы избежать рецидивов; 4 — необходимость правильного опре­деления стадии заболевания.

Так как измерить уменьшение массы опухоли в процессе адъювантной хи­миотерапии невозможно, то в этих случаях пользуются приемом формального сравнения с группой контроля, т. е. нелечеными больными с теми же исходными клиническими проявлениями болезни к началу лечения. Если же вероятность рецидива чрезвычайно велика и прогрессирование болезни происходит в корот­кий срок, то необходимость в дополнительных факторах к назначению химиоте­рапии отпадает. Например, при меланоме для назначения адъювантного лечения решающим фактором является стадия заболевания, а именно II стадия (T1, n1, М0). Пол, возраст больного, уровень инвазии, количество пораженных лимфа­тических узлов служат показателями вероятности и сроков развития рецидивов болезни, которые могут возникнуть в течение периода времени от нескольких месяцев до нескольких лет. У больных с распространенными метастазами до на­чала адъювантной терапии чрезвычайно сложно определить, будет ли терапия достаточно эффективна. Клинические исследования показали, что изменения величины общей массы опухоли у больных с обширными метастазами чрезвы­чайно вариабельны, а достижение уменьшения массы опухолевых клеток на 10% и менее в результате проведенного лечения эквивалентно «биологическому шу­му». Действительно, лишь единичные средства противоопухолевого воздействия, лекарственные и биологические препараты или их сочетания позволяют доби­ваться уменьшения массы опухоли на 20% и более и могут быть применены в послеоперационных программах лечения. Привлекательность выбранной про­граммы значительно повышается, если в итоге ее применения у группы больных удается достигнуть полного, а не частичного излечения. Вовсе не обязательно, что препараты, эффективные при распространенных опухолевых процессах, ока­жутся такими же действенными при применении их в послеоперационном пе­риоде, когда вполне вероятно наличие у больного нескольких резистентных линий опухолевых клеток с весьма возможной различной лекарственной чувствитель­ностью.

Последовательность применения химиотерапии и облучения варьирует от случая к случаю: облучение может проводиться до, после и во время проведения химиотерапии. Ранее облучение, как правило, предшествовало химиотерапии. В настоящее время проводится большое количество клинических испытаний по выбору наилучшего варианта сочетания указанных методов. Руководящим прин­ципом для предпочтительного выбора химиотерапии является ограниченная то­лерантность нормальных тканей к облучению, а нечувствительность опухоли и желание выяснить, как действует комбинация лучевого и лекарственного лечения, дополняют ли они друг друга, действуют синергично, или ингибируют друг друга. В последнее время возрастает количество свидетельств тому, что дополняющее друг друга действие химиотерапии и облучения позволяет получать наилучшие результаты при опухолях мозга, раке молочной железы, саркомах, опухолях у детей, в том числе и лимфомах. Эти результаты соответствуют гипотезе Goldie — Goldman, согласно которой сочетанное или попеременное действие облучения и химиотерапии ведет к максимальному уменьшению резистентности клеточных линий при большинстве опухолей. В то же время представляется, что сочетание этих двух видов лечения токсичнее и поэтому были бы желательны разработки вариантов дозировки и фракционных режимов для уменьшения общего токси­ческого эффекта.

Возможные осложнения при лечении злокачественных новообразований

Перед началом лечения необходимо взвесить потенциальный эффект и воз­можное побочное действие планируемой терапии. Больные должны быть осве­домлёны обо всех последствиях как самого лечения, так и отказа от него. При опухолевом заболевании, высокочувствительном к химиотерапии, редко бывает, чтобы тошнота, рвота или выпадение волос послужили причиной полного отказа от лечения или его прерывания. Многие способы лечения сами по себе канцеро­генны. Однако возможность реализации канцерогенного эффекта может появить­ся лишь в том случае, если успешное лечение больного с распространенным ме­тастатическим процессом приведет к длительному периоду ремиссии, свободному от проявления болезни. Как известно, облучение обладает канцерогенным эффек­том, но риск его проявления в облучаемой зоне невелик. Тем не менее сочетание химиотерапии и рентгеновских лучей повышает риск развития вторичных злока­чественных новообразований (острый миелоцитарный лейкоз в зоне действия радиации). Это было замечено у долгожителей с болезнью Ходжкина, получав­ших комбинированную химиотерапию (по схеме МОРР) и облучение. В некото­рых исследованиях было показано, что при такой схеме у 5—10% больных в течение 10 лет наблюдения возникал острый миелоцитарный лейкоз. Больные с опухолью Вильмса, подвергавшиеся облучению и химиотерапии, при длитель­ном периоде выживания также имеют высокую степень риска развития вторич­ных новообразований в облученной зоне. Кроме того, у больных, получавших длительное лечение алкилирующими агентами, на месте нормального костного мозга развиваются диспластические изменения, которые впоследствии могут перейти в острый миелоцитарный лейкоз. Однако польза от адъювантной химио­терапии значительно превосходит вероятность развития подобных осложнений. Так, на больших сериях наблюдений рака молочной железы было установлено, что вероятность развития лейкоза составляет менее 0,5%, что не идет ни в какое сравнение с эффективностью терапии. Врач должен быть хорошо знаком с то­лерантностью нормальных тканей и непосредственными и отсроченными резуль­татами воздействия облучения. Как правило, осложнения от действия радиации возникают в обновляющихся тканевых системах: коже, слизистой оболочке ротоглотки, мочевого пузыря, влагалища, тонкой и прямой кишке. Острые (непосред­ственные) осложнения лучевого воздействия— это кожные реакции, потеря веса, тошнота и рвота, воспаление слизистых оболочек и угнетение кроветворения, которые могут возникать либо во время проведения, либо в конце курса облуче­ния и, как правило, носят преходящий характер. Другие осложнения, такие как пневмониты, могут появляться по прошествии нескольких недель или месяцев после лечения, а затем проходят. Так как токсическое воздействие на быстро обновляющиеся ткани определяется взаимоотношением между размножением клеток и их гибелью, то оно и будет зависеть от времени, отведенного на восста­новительный период, и, кроме того, от количества клеток, погибающих в течение первой фракции облучения, в связи с чем чрезвычайно важно правильно опре­делить величину фракционной дозы. Радиотерапевт нередко выявляет чрезмер­ную реакцию на слизистой оболочке полости рта и прекрасно знает, что неболь­шое уменьшение фракционной дозы или небольшой перерыв в лечении приведут к исчезновению этих симптомов, так как позволят тканям восстановиться до нормального состояния.

Поздние последствия лучевого воздействия являются теми факторами, кото­рые ограничивают дозу облучения, часто прогрессируют со временем и обычно не проходят после его прекращения. Это некроз, фиброз, незаживающие язвы, свищи и специфические повреждения органов, например, поперечное перерывание спинного мозга или слепота. Нормальные ткани обладают различной радио­чувствительностью. Риск осложнений возрастает с увеличением дозы. Если облу­чение происходит от мегавольтных источников излучения в обычных дозах, то осложнения появляются при достижении следующих величин: для легких — 15 Гр; почек — 24 Гр; печени — 30 Гр; сердца — 35 Гр; спинного мозга — 40 Гр; тонкой кишки — 55 Гр; головного мозга — 60 Гр; костей — 75 Гр. Несмотря на то что механизмы поздних осложнений неясны, вероятно, они не зависят от ско­рости пролиферации клеток обновляющихся тканевых систем. Вероятнее всего, что позднее действие облучения зависит от полной дозы и размеров фракционной дозы.

Непосредственные и поздние осложнения могут коррелировать друг с другом . только при условии, если во время курса используются одни и те же схемы фрак­ционного режима, поле облучения нормальных тканей, фракционные дозы и обо­рудование. В том случае, если хотя бы один из этих параметров меняется в про­цессе лечения, то острая реакция на облучение перестает совпадать с поздними осложнениями. Вместо того чтобы облегчить задачу, картина непосредственных острых осложнений только запутает врача. Довольно много примеров, когда об­щая доза повышалась, фракционная — повышалась незначительно или остава­лась неизменной, но время воздействия облучения с целью уменьшения острых побочных реакций увеличивалась, а в итоге развивались нежелательные поздние осложнения. Существуют две гипотезы механизмов развития поздних лучевых осложнений. Первая предполагает, что они связаны с повреждениями сосудов и соединительной ткани стромы. Вариацией этого предположения является ги­потеза о том, что поздние осложнения вызваны повреждением эндотелиальных клеток. Альтернативная гипотеза предполагает, что как ранние, так и поздние побочные реакции на облучение и цитотоксическое лечение вызваны истощением клеток обновляющихся тканей. Согласно этой гипотезе, ранние осложнения за­висят от соотношений между количеством погибших клеток, компенсаторным размножением стволовых клеток и пула клеток, сохранивших способность к де­лению. Развитие поздних осложнений зависит от ограниченной способности ство­ловых клеток к пролиферации. Компенсаторные процессы, необходимые при повторных или выраженных воздействиях, вызывающих гибель клеток, истощают пролиферативный пул и вызывают в конечном счете «дефицит ткани».

Химиотерапия и облучение приводят к стерилизации у обоих полов, которая может быть преходящей, но чаще необратима. Если же стерилизация и носит временный характер, то для ее исчезновения зачастую необходимы годы. Про­тивоопухолевые препараты и лучевое лечение тератогенны. Никогда нельзя ду­мать о том, что само по себе противоопухолевое лечение является эффективным контрацептивным средством. Все больные в детородном возрасте, получающие химиотерапию или облучение, должны быть проинформированы о последствиях и им необходимо сделать соответствующие рекомендации о противозачаточных мерах. В случае возникновения беременности во время курса химиотерапии или облучения необходимо выполнить прерывание беременности из-за риска тератогенного действия противоопухолевого лечения, особенно в первые месяцы беремен­ности, несмотря на то что известно значительное количество наблюдений о рож­дении нормального ребенка у женщин, получавших в этот период химиопрепараты. Лечение опухолей, развивающихся в течение беременности, следует про­вести после родов, а сами роды необходимо ускорить. Химиотерапию с успехом применяют в последние три месяца беременности, но так как ее отсроченное влияние на плод непредсказуемо, то без крайней нужды лучше от него воздер­жаться.

Питание и рак

Одним из наиболее ослабляющих больного проявлений опухолевого процес­са являются глубокие нарушения питания — опухолевая кахексия. Во многих случаях- кахексия вызывается анорексией, связанной с нарушением вкусовых ощущений или приобретенным отвращением к некоторым видам пищи, например мясу. Однако у некоторых больных потеря массы тела значительно превышает дефицит в качестве и количестве питательных веществ, поступающих с пищей. В добавление к уменьшению запасов жировой ткани и белка у таких больных отмечают стойкую резистентность к инсулину и изменение толерантности к глю­козе. Показано, что злокачественные процессы могут вызвать вторичное усиление синтеза глюкозы в печени и почках вследствие увеличения активности цикла Cori и повышения уровня утилизации жирных кислот и метаболических энерге­тических веществ, которые теоретически способствуют потере энергии нормаль­ными тканями. Усиленное питание с парентеральным введением растворов на 50% растворе глюкозы с добавлением незаменимых аминокислот и витаминов обеспечивает 3000 кал в день и используется для восстановления истощенных больных, у которых есть шанс на успех операции, химиотерапии или облучения. Парентеральное питание через катетер, помещенный в верхнюю полую вену, показано больным, страдающим болями при глотании, имеющим фистулы или непроходимость тонкой кишки. Тем не менее если состояние больного позволит, предпочтительнее и эффективнее вводить питательные вещества через рот.

Применив усиленное парентеральное питание, можно добиться хотя бы час­тичного восстановления сниженной массы тела больного даже у тех больных, которым одновременно проводится химиотерапия или облучение. Нет оснований считать, что усиленное парентеральное питание ускоряет рост опухоли. Однако следует помнить о том, что катетеризация может осложняться развитием сепсиса (примерно, у 2% больных), а постепенное повышение концентрации глюкозы может привести к развитию гиперосмолярной комы.