Т а б л и ц а 78-3. Врожденные раковые синдромы

I. Врожденные неопластические образования

Ретинобластома

Синдром невоидного базально-клеточного рака

Множественный эндокринный аденоматоз (синдром Вернера)

Феохромоцитома и медуллярный рак щитовидной железы (синдром Сиппла)

Хемодектомы

Полипоз толстой кишки

Синдром Гарднера

Тилез в сочетании с раком пищевода

II. Предопухолевые состояния

А. Гамартоматозные синдромы:

Нейрофиброматоз

Склероз туберозный

Синдром фон Ниппель—Линдау

Множественные экзостозы

Синдром Пейтца—Джигерса

Синдром множественных гамартом Коудена Б. Генодерматбзы:

Ксеродерма пигментная

Альбинизм

Синдром Вернера

Эпидермодисплазия верруциформная

Эпидермолиз врожденный буллезный полидиспластический

Дискератоз врожденный В. Расстройства, связанные с поломкой хромосом:

Синдром Блума

Синдром Фанкони Г. Иммунодефицитные синдромы:

Атаксия-телеангиэктазия

Синдром Вискотта—Олдрича

Поздняя иммунная недостаточность

Х-сцепленная g-глобулинемия

Из: J. F. Fraumeni, Jr. in J. F. Holland, E. Frei.

Генетические факторы. Для многих злокачественных новообразо­ваний, в частности рака, частота встречаемости среди больных с семейными случаями заболеваний примерно в три раза выше, чем у больных без подобной наследственной предрасположенности. Однако для некоторых групп больных с семейной наследственностью рака молочной железы и толстой кишки степень риска возрастает в 25—30 раз. Кроме того, существует ряд особых наследуемых расстройств, ведущих либо к высокой степени риска возникновения специфиче­ского неопластического процесса, либо к множественным пренеопластическим состояниям, способным развиваться в явно злокачественном направлении.

Наследственные новообразования (табл. 78-3) могут возникать в качестве единственного проявления генного дефекта или как часть генерализованного синдрома с множеством отклонений в развитии. Чаще всего наследственные нарушения при этих состояниях носят аутосомно-доминантный характер с варьи­рующей проницаемостью. Половина детей, рожденных от больных с такими расстройствами, унаследуют этот генный дефект.

Fraumeni распределил Предопухолевые состояния по четырем большим груп­пам (см. табл. 78-3). Гамартоматозные синдромы представляют собой определенные типы наследования аутосомно-доминантного характера. К наиболее час­тым из них относится нейрофиброматоз, встречающийся у одного из 3000 рож­дающихся жизнеспособными плодов. Примерно у 10% больных нейрофиброма­тоз претерпевает саркоматозные изменения с развитием глиом мозга или зри­тельного нерва, невром слухового нерва, менингитом или феохромоцитом. К ред­ким аутосомно-рецессивным генетическим расстройствам относятся гемодерматозы с отчетливым поражением кожи. Нарушения, имеющие основой поломку хромосом, характеризуются рецессивным наследованием хромосомной нестабиль­ности и перестройкой кариотипов. У больных отмечается повышенная частота острых лейкозов. Иммунодефицитная атаксия-телеангиэктазия также характери­зуется хрупкостью хромосом. Больные с врожденными или приобретенными иммунодефицитными состояниями чаще поражаются неопластическими заболе­ваниями, особенно лимфопролиферативными злокачественными новообразова­ниями.

Расовый признак является генетическим фактором по отношению к частоте рака, но интерпретация эпидемиологических данных затрудняется конкурирую­щим влиянием неблагоприятных факторов окружающей среды и социально-экономических условий. Частота возникновения и уровень смертности от рака выше у мужчин-американцев, представителей черной расы, чем у белых. Полага­ют, что в какой-то мере различия в их выживании могут объясняться более поздней диагностикой и менее квалифицированным лечением. Различия в частоте рака у лиц азиатского происхождения, живущих на Гавайских островах и в Ка­лифорнии, прояснили значение факторов среды.

Радиация. Установлено, что результатом воздействия радиации можно считать менее 3% онкологических заболеваний. Радиация, характеризующаяся выведением электронов из атомов, получила название ионизирующей. Она вклю­чает электромагнитные волны, такие как рентгеновские и g-лучи, а также заряженные частицы, такие как протоны. Единицей радиации служит количество энергии, поглощенной в веществе в результате облучения: 1 рад =100 эрг/г; 1 Гр= 1 Дж/кг= 100 рад. Сведения о способности относительно больших доз ра­диации вызывать рак у человека имеют основой изучение популяции людей, пере­живших взрывы атомных бомб, а также отдельных лиц, случайно подверг­шихся воздействию облучения или радиационного выброса, и больных, облу­чавшихся с диагностическими или лечебными целями. Было выяснено, что к индукции опухоли радиацией восприимчивы почти все ткани, но с разной степенью чувствительности. Наиболее чувствительными из них являются костный мозг, молочная и щитовидные железы. Латентный период для острого лейкоза состав­ляет только 2—5 лет, для большинства солидных опухолей — 5—10 лет. Более высокая частота развития лейкоза наблюдается у больных, подвергшихся луче­вой терапии при лечении неопластических заболеваний и анкилозирующего спондилита, рака щитовидной железы у детей, облучавшихся по поводу увели­чения вилочковой железы.

Солнечная радиация, электромагнитное излучение солнца являются первич­ным фактором риска для рака кожи. Об этой связи свидетельствует ряд эпи­демиологических и экспериментальных наблюдений. Рак кожи редко возникает у негров и других представителей интенсивно пигментированных расовых групп и особенно широко распространен среди людей со светлой кожей. Первоначально рак кожи возникает на частях тела, подверженных длительному воздействию солнечного света, и более распространен среди лиц, работающих на открытом воздухе. Больные такими генетическими заболеваниями, как пигментная ксеродерма и альбинизм, обостряющимися в результате действия солнечного света, характеризуются очень высокой степенью риска развития рака кожи.

Канцерогенное действие солнечной радиации наиболее велико в пределах спектра от 290 до 320 нм (ультрафиолетовое В-излучение), вызывая длительную эритему кожи человека (солнечный ожог). Эта область длин волн соответствует спектру действия ультрафиолетового облучения, повреждающего ДНК.

Действие солнечного ультрафиолетового облучения является также фактором риска возникновения меланомы. Как и при раке кожи, наблюдается более высо­кая частота меланом среди населения, проживающего на более близких к эква­тору широтах, где существует наибольшая подверженность ультрафиолетовому облучению.

Табакокурение. Многочисленные эпидемиологические исследования показали, что одним из основных канцерогенных веществ в окружающей среде является табачный дым. Частота рака легкого более чем в 10 раз выше у муж­чин-курильщиков по сравнению с некурящими. Более того, курение табака свя­зано с повышением частоты рака слизистой оболочки полости рта, пищевода, почки, желчного пузыря и поджелудочной железы. Особое вещество, содержа­щееся в табачном дыме (деготь), содержит длинный перечень химических соеди­нений и прежде всего полициклические углеводороды. Последние, как это пока­зано экспериментальными данными, являются контактными канцерогенами. Кроме того, метаболическая активация компонентов табака, например М-нитрозоаминов, может приводить к образованию канцерогенов, способных действовать на клетки внутренних органов. Злокачественные новообразования, причиной которых служит табакокурение, приводят к трети всех смертей мужчин США от рака и от 5 до 10% аналогичных смертельных исходов у женщин. К сожале­нию, приходится констатировать возрастание этого показателя у женщин. Ожи­дается, что к 1990 г. частота рака легкого у женщин превысит частоту возникно­вения рака молочной железы, что можно расценить как следствие возросшего потребления женщинами табака со времени второй мировой войны.

Совершенно ясно, что единственной и самой эффективной мерой, которая могла бы быть использованной в настоящее время против рака, — это прекраще­ние курения, а не внедрение результатов молекулярно-генетических исследований. Следует с удовлетворением отметить, что отказ от курения приводит к постепен­ному снижению риска возникновения злокачественного заболевания до такой степени, что через 10—15 лет лица, бросившие курить, характеризуются примерно такой же мерой риска возникновения рака легкого, что и некурящие. Поскольку отказаться от привычки курить трудно, роль врача в этом процессе имеет чрез­вычайное значение. Врачи должны стать источником жесткого предупреждения курения.

Профессиональные факторы риска. Первым сообщением о раковом заболевании, связанном с профессиональными факторами, явилось сообщение Персиваля Потта в 1775 г. о необычно высокой частоте рака мошонки у лондонских трубочистов. В настоящее время известно, что рак кожи (включая рак мошонки) может возникать при воздействии целого ряда веществ, производ­ных угольных смол, включая и соединения, послужившие причиной заболевания и в ситуации с лондонскими трубочистами. Эпидемиологические исследования выявили также связь воздействия угольных сопродуктов с возникновением рака легкого. В табл. 78-4 приведен ряд некоторых промышленных веществ, извест­ных как причина возникновения рака.

Загрязнение воздуха. Очевидно, что частота рака легкого нарас­тает при курении табака и воздействии некоторых промышленных и профессиональных факторов (первично связанных с продуктами угольного и нефтяного производства). Вместе с тем если принимать во внимание риск возникновения опухоли, зависящий от этих факторов, то эпидемиологические доказательства связи загрязнения окружающего воздуха и рака легкого становятся неубеди­тельными. Исследования по изучению связи частоты рака легкого с возросшими уровнями содержания полициклических углеводородов и бенз(а)пирена в город­ском воздухе усложняются трудностями разграничения роли воздействия этих веществ, табачного дыма и профессиональных факторов риска на организм человека.

Т а б л и ц а 78-4. Злокачественные новообразования, вызываемые профессиональными факторами

Этиология	Место возникновения злокачественного новообразования
Мышьяк (неорганический)	Легкое, кожа, печень
Асбест	Мезотелий, легкое
Бензол	Лейкоз
Бензидин	Мочевой пузырь
Хромсодержащие соединения	Легкое
Радиация (горная промышленность)	Новообразования различных локали­заций
Горчичный газ	Легкое
Полициклические углеводороды (продукты угля)	Легкое, кожа
Винилхлориды	Ангиосаркома печени

Лекарственные препараты. Показано, что канцерогенным дей­ствием обладают некоторые лекарственные препараты и гормоны. Применение синтетического нестероидного эстрогена диэтилстильбэстрола (ДЭС), в течение ряда лет использовавшегося для снижения числа выкидышей у беременных женщин, привело к повышению частоты рака влагалища и шейки матки у их дочерей, подвергавшихся внутриутробно воздействию этого препарата. У боль­ных, получавших сопряженные эстрогены в менопаузальном периоде, отмечено повышение частоты рака эндометрия. Однако этого осложнения можно избежать, сочетая использование прогестерона с уменьшенными дозами эстрогена.

Алкилирующие вещества. Как было показано, алкилирующие вещества ведут к повышению частоты возникновения острого миелоцитарного лейкоза и, возможно, других злокачественных заболеваний. Они используются в тех случаях, когда неблагоприятный прогноз уже существующего злокачест­венного новообразования превосходит повышенный риск развития нового рака в будущем. Однако именно из-за этого риска в настоящее время проходят испыта­ния новые группы препаратов, использование которых позволит избежать при­менения алкилирующих веществ в тех ситуациях, когда существенный и дли­тельный положительный эффект оказывает химиотерапия, как, например, при болезни Ходжкина.

При трансплантации органов у реципиентов, подвергшихся лечению такими иммунодепрессантами, как азатиоприн и преднизолон, отмечена повышенная частота возникновения гистиоцитарной лимфомы и некоторых солидных опухолей. Сходное повышение частоты возникновения опухолей наблюдалось у лиц с врож­денными и приобретенными иммунодефицитными состояниями (например, СПИД). Эти явления были объяснены снижением иммунного контроля. Но в рав­ной мере существуют и другие точки зрения, например, активация латентного онкогенного вируса или хроническая иммуностимуляция в сочетании с повреж­дением и дисфункцией иммунной системы.

Факторы питания. Роль диеты и питания в канцерогенезе послужила объектом интенсивного изучения и столь же интенсивной полемики. Существуют многочисленные гипотезы о роли пищевы-х факторов в развитии рака. Некоторые из них привели к появлению необычных методов противораковой терапии, не имеющих научного обоснования. К сожалению, эти предполагаемые формы дието­терапии довольно широко распространялись среди тех больных, у которых испы­танные методы лечения часто оказываются безуспешными. Тем не менее следует отметить, что в настоящее время отмечен подъем всеобщего внимания к здоровому питанию.

Эпидемиологический анализ распространенности рака в различных странах и сопоставлении типов и частоты рака у населения с различными сложив­шимися формами питания принесли большое количество свидетельств тому, что возникновение наиболее распространенных форм рака зависит от диеты. Обзор этих исследований был дан в авторитетном изданий «Диета, питание и рак». Были предложены имеющиеся в настоящее время принципы диеты, способные обеспечить достаточное питание в сложившихся его формах и, вероятно, снизить риск возникновения рака: 1 — снизить потребление очищенного и неочищенного жира от современного среднего уровня (40%) до 30% общей калорийности рациона; 2—включать в пищевой рацион фрукты (особенно цитрусовые), ово­щи (особенно богатые каротином и крестоцветные) и нераздробленное цельное хлебное зерно (клетчатка) в ежедневный рацион, что обеспечит нужное коли­чество витаминов А и С, клетчатки, а это позволит избежать необходимости пищевых добавок; 3 — свести до минимума потребление засоленных и копченых продуктов; 4 — умеренно потреблять спиртные напитки, поскольку они увеличи­вают риск возникновения некоторых видов рака, особенно в сочетании с куре­нием сигарет.

Экспериментальные данные подтверждают выводы эпидемиологических исследований. Тем не менее необходим дополнительный поиск, чтобы понять, каким образом факторы питания влияют на канцерогенез. Например, имеются эпидемиологические свидетельства высокой степени корреляции между потребле­нием жира и частотой возникновения рака некоторых локализаций, особенно рака молочной железы и толстой кишки. Среди возможных объяснений этого явления — предположение о повышенной тучности, ведущей к более высокому уровню превращения андростендиона в эстрон, что в свою очередь влияет на канцерогенез в молочной железе. Кроме того, существует гипотеза об имеющей место стимуляции экскреции желчных солей, повреждающих кишечную флору и усиливающих таким образом выработку канцерогенных веществ бактериями толстой кишки. Витамин С может действовать как фактор, предупреждающий развитие рака путем блокады эндогенного образования N-нитрозосоединений в желудочно-кишечном тракте. Однако данные о том, что прием витамина С пре­дотвращает развитие рака у человека, отсутствуют. Волокнистые компоненты пищи способствуют быстрому переходу потенциальных канцерогенов через стенку кишки, этим можно объяснить низкую распространенность рака толстой прямой кишки среди населения тропической Африки.

Важно подчеркнуть, что накопленные научные данные не свидетельствуют об антиканцерогенной значимости некоторых витаминов, минералов или пищевых добавок в количествах больших, чем это предусмотрено рациональной диетой. Более того, несомненно, что их использование в больших дозах в лечении уста­новленной злокачественной опухоли противопоказано. Врач должен насторо­женно относиться к научно не подтвержденным методам диетотерапии, к которым могут склонять больных раком. Конечно, наиболее трагические последствия отмечают в тех случаях, когда больных злокачественными новообразованиями, которые могли бы быть излечены с помощью проверенных лечебных мероприя­тий, вводят в заблуждение, заставляя зависеть от подобных манипуляций с диетой.

Вирусы. Несмотря на многочисленные проведенные научные исследова­ния, касающиеся вирусной природы онкогенеза, на моделях экспериментальных опухолей у мышей, у человека, вирусы оказались причиной развития только одного типа неоплазии — необычной злокачественной трансформации Т-лимфоцитов. Существует ряд случаев, когда вирусы связывают с развитием опреде­ленных форм рака, выявляемых с высокой частотой в некоторых географических зонах, хотя этиологическая их роль не установлена. Вирус Эпстайна—Барра ассоциируется с африканской лимфомой Беркитта и носоглоточным раком в Азии. Сопутствующими факторами в развитии этих опухолей могут быть голоэндемическая малярия для африканской лимфомы Беркитта и особая форма анти­генов тканевой совместимости при раке носоглотки у китайцев. Хотя в культуре клеток вирус Эпстайна—Барра может инфицировать человеческие В-лимфоциты (инфекционный мононуклеоз) и трансформировать их, доказательства того, что подобная трансформация является причиной развития клинических случаев злокачественных опухолей, отсутствуют.

Степень распространенности гепатита В коррелирует с частотой гепатоцеллюлярного рака, но и здесь нет доказательств их причинной взаимосвязи. Хрониче­ская гепатоцитарная вирусная инфекция может служить предрасполагающим фактором в злокачественной трансформации печеночных клеток. Нельзя недооце­нивать и ряд возможных сопутствующих факторов, включая малярию, недоста­точное питание и воздействие афлотоксина. Существует также статистически достоверная корреляция между инфицированностью вирусом Herpes simplex-2, передающимся половым путем, и частотой встречаемости рака шейки матки.

Риск развития рака. Квалифицированный и добросовестный врач должен использовать свои знания о существовании генетических и экологических факторов, способных влиять на частоту развития рака, для выявления больных с повышенным риском возникновения злокачественных новообразований. Нали­чие в семье больного определенных наследственных заболеваний может навести на мысль о мерах по обеспечению ранней диагностики и профилактики рака. Например, одним из способов раннего выявления и предупреждения заболевания у лиц с семейным полипозом толстой кишки могут служить колоноскопия и профилактическая колэктомия соответственно. Можно было бы выявить и умень­шить влияние некоторых факторов среды, повышающих риск развития рака. Несомненно, однако, что изменения образа жизни человека, необходимые для того, чтобы избежать воздействия канцерогенного агента, могут потребовать чрезвычайных усилий как со стороны пациента, так и со стороны врача.

Таблица 78-5. Симптомы, вызываемые злокачественными заболеваниями

I. Действие массы опухоли

А. Редукция органа за счет чрезмерного роста новообразования или инвазии опухоли в окружающую ткань

Б. Сдавление сосудов, полых органов, протоков

В. Разрушение кровеносных сосудов