Фармакология симпатоадреналовой системы
Ряд лекарственных средств воздействуют на функцию симпатической части нервной системы или взаимодействуют с адренорецепторами, создавая возможность стимуляции или подавления, с некоторой степенью специфичности воздействий, опосредуемых катехоламинами (табл. 66-1).
Симпатомиметические амины. Симпатомиметические амины могут непосредственно активировать адренорецепторы (прямое действие) или же высвобождать норадреналин из симпатических нервных окончаний (косвенное действие). Многие вещества оказывают как прямое, так и косвенное действия.
Адреналин и норадреналин. Катехоламины естественного происхождения действуют преимущественно путем прямой стимуляции адренорецепторов. Норадреналин способствует нормальному кровообращению и повышению артериального давления при гипотензивных состояниях (гл. 29). В основном его влияние проявляется в сужении периферических сосудов, хотя он принимает участие и в стимуляции миокарда. Адреналин, также способствующий повышению артериального давления, имеет специфическую ценность при лечении аллергических реакций, в особенности тех из них, которые связаны с анафилаксией. Адреналин является антагонистом гистамина и других медиаторов, воздействующих на гладкую мускулатуру сосудов и кишечника; эффективен при лечении бронхоспазма.
Дофамин. Дофамин применяют для лечения гипотензии, шока (гл. 29) и некоторых видов сердечной недостаточности (глава 182). При медленном введении он оказывает положительное инотропное действие как путем прямого влияния на b1-адренорецепторы миокарда, так и путем косвенного влияния на высвобождение норадреналина из симпатических нервных окончаний в сердце. При низких дозах дофамина прямая стимуляция дофаминергических рецепторов в сосудах почек и брыжейки вызывает также расширение сосудов кишечника и почек и усиление экскреции натрия. При высокой скорости введения взаимодействие с a-адренорецепторами вызывает вазоконстрикцию, приводит к увеличению периферического сопротивления и повышению артериального давления.
Агонисты b-адренорецепторов. Изопротеренол, агонист b-адренорецепторов прямого действия, стимулирует сердце, снижает периферическое сопротивление и расслабляет гладкую мускулатуру бронхов. Он увеличивает минутный объем сердца и ускоряет атриовентрикулярную проводимость, увеличивая автоматизм желудочковых водителей ритма. Изопротеренол применяют при лечении блокады сердца и бронхоспазма. Добутамин, родственное с дофамином вещество, обладающее относительным селективным действием на b1-адренорецепторы и более сильным воздействием на сократимость миокарда, чем на частоту сердечных сокращений, используют также при лечении застойной сердечной недостаточности, часто в сочетании с вазодилататорами (гл. 182).
Селективные агонисты b2-aдренорецепторов. Стимуляция деятельности сердца такими неселективными b-адренергическими агонистами, как Изопротеренол или адреналин, может представлять опасность в случае использования этих препаратов для лечения бронхоспазма. Селективные b2-адренергические агонисты (алупент, сальбутамол, тербуталин и изоэтарин) повышают терапевтический индекс, позволяя обеспечить расширение бронхов при меньшей степени активации сердечно-сосудистой системы (гл. 202 и 208); селективность их относительна, и некоторая степень стимуляции миокарда все же возникает под действием этих веществ, особенно при использовании их в сравнительно высоких лозах. Ритодрин — еще один селективный рз-адренергический агонист, используют как токолитическое средство (как и тербуталин) для расслабления матки и предупреждения преждевременных родов.
a-Адренергическне агонисты. Мезатон и метоксамин (Methoxamine) — a-адренергические агонисты прямого действия — повышают артериальное давление путем усиления периферического спазма сосудов. Используются они главным образом для лечения гипотензии и пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии (гл. 184). В последнем случае их действие основано на увеличении сердечного тонуса блуждающего нерва через стимуляцию барорецепторных рефлексов. Мезатон и однородное с ним патентованное лекарственное средство фенилпропаноламин (Phenylpropanolamine) являются наиболее распространенными ингредиентами противоотечных препаратов (часто в сочетании с антигистаминными средствами), используемых для лечения аллергического ринита и инфекции верхних дыхательных путей.
Различные симпатомиметические амины смешанного действия. Эфедрин обладает как прямым агонистическим действием на b-адренорецепторы, так и косвенным действием на симпатические нервные окончания, из которых он высвобождает норадреналин; используют эфедрин главным образом в качестве бронходилататора. Судэфедрин (Sudephedrine), однородное с эфедрином вещество, обладает менее выраженным бронхорасширяющим действием и применяется для уменьшения отечности слизистой оболочки носовых ходов. Метараминол (Metaraminol) обладает как прямым, так и косвенным действием на симпатические нервные окончания и используется при лечении гипотензивных состояний.
Дофаминергические агонисты. Агонист дофаминг-рецепторов, бромокриптин, применяют для подавления секреции пролактина (гл. 321). Апо-морфин, еще один агонист дофаминз-рецепторов. используют для провоцирова-ния рвоты.
Антиадренергические или симпатолитические средства (см. также гл. 196). Вещества, угнетающие центральные симпатические эфферентные импульсы. Антнгипертензивные средства метилдофа, клофелин и гуанабенз (Guanabenz) ограничивают поток центральных симпатических эфферентных импульсов за счет стимулирования центрального a-адренергического проводящего пути (a2-адренорецепторы), которое снижает поток вазомоторных эфферентных импульсов. При этом часто наблюдаются побочные влияния на центральную нервную систему, например, седативное действие. В этом случае, если введение клофелина прекратить внезапно, возникающий синдром отмены, характеризующийся возвратной гиперактивностью симпатической нервной системы, вызывает развитие состояния, сходного с кризами, наблюдающимися у больных феохромоцитомой. Опиаты также могут оказывать центральное симпатолитическое действие; симпатическое возбуждение при синдроме отмены морфина поддается лечению клофелином, и наоборот. Анаприлин и резерпин оказывают некоторое симпатолитическое действие на уровне центральной нервной системы.
Г а н г л и о б л о к и р у ю щ и е средства. Лекарственные средства, блокирующие (никотиновый) холинергический синапс между преганглионарными и постганглионарными вегетативными нервами, могут нарушать ганглионарную передачу. Эти препараты угнетают как парасимпатическую, так и симпатическую части нервной системы. Из них только триметафан используется в общей клинической практике; в основном его применяют при лечении гипертонических кризов, особенно связанных с расслоением стенки аорты, когда желательны контролируемая гипотензия и сниженная сократимость миокарда (гл. 197).
Вещества, действующие на периферические симпатические нервные окончания. Вещества, блокирующие адренергические нейроны, угнетают функцию периферических симпатических нервов путем снижения количества высвобожденных нейромедиаторов. Октадин — прототип лекарственных средств этого класса, концентрируется в симпатических нервных окончаниях посредством поглощения аминов. Внутри нервного окончания он блокирует высвобождение норадреналина в ответ на нервные импульсы и в конечном итоге истощает запасы этого нейромедиатора в нерве, вытесняя его из внутринейронных гранул. В ряде случаев этот препарат бывает целесообразен при лечении тяжелой гипертензии, хотя ограничивающим его применение побочным эффектом является ортостатическая гипотензия. Брстилий — вещество, обладающее действием, подобным действию октадина, применяют при лечении фибрилляции желудочков (гл. 184). Антагонистами этих препаратов являются вещества, влияющие на процесс транспорта поглощенных аминов, такие как симлатомиметические амины, трициклические антидепрессанты, феноксибензамин и фенотиазины. Антигипертензивное действие октадина может быть быстро сведено на нет этими лекарственными средствами.
Резерпин вызывает уменьшение содержания катехоламинов в периферических симпатических нервных окончаниях, головном мозге и мозговом веществе надпочечников. Принято считать, что антигипертензивное действие на организм человека связано с истощением запасов норадреналина в периферических симпатических нервных окончаниях. Седативное действие и иногда развитие болезненной депрессии, сопутствующие применению резерпина, являются результатом истощения запасов норадреналина в центральной нервной системе.
Вещества, блокирующие адренорецепторы. Вещества блокирующие адренорецепторы, противодействуют действию катехоламинов на уровне периферической ткани.
Вещества, блокирующие a-адренорецепторы. Феноксибензамин и фентоламин используют главным образом для лечения феохромоцитомы (гл. 326). Феноксибензамин вызывает длительную неконкурентную a-адреноблокаду, в то время как фентоламин — обратимую конкурентную блокаду. Быстрота и кратковременность действия фентоламина обусловливают его применение для лечения острых гипертензивных пароксизмов, сопутствующих избытку катехоламинов (феохромоцитома), при развитии прессорных реакций у больных, получающих ингибиторы моноаминоксидазы, а также при синдроме отмены клофелина. Как фентоламин, так и феноксибензамин противодействуют возбуждению a1- и a2-адренорецепторов, хотя феноксибензамин оказывает более сильное воздействие в месте локализации a1-адренорецепторов. Празозин, a-адреноблокирующее средство с селективным действием на a1-адренорецепторы, обладает свойствами, сходными со свойствами основных вазодилататоров, и используется при лечении гипертонической болезни и в качестве средства, снижающего постнагрузку при застойной сердечной недостаточности. Поскольку ни одно из этих веществ не оказывает сколько-нибудь значительного блокирующего влияния на b-адренорецепторы, то беспрепятственная b-адреностимуляция может привести к развитию тахикардии.
Вещества, блокирующие b-адренорецепторы. b-Адреноблокирующие вещества служат антагонистами влиянию катехоламинов на сердечно-сосудистую систему при стенокардии, гипертензии и сердечной аритмии. В основе благотворного действия b-адреноблокады в случае стенокардии лежит снижение потребления кислорода миокардом вслед за уменьшением частоты сердечных сокращений и сократимости миокарда (гл. 189). Гипотензивное действие b-адреноблокады до конца не выяснено (гл. 196). Механизмами такого действия могут служить уменьшение минутного объема сердца, уменьшение высвобождения норадреналина в постганглионарных симпатических нервных окончаниях, снижение секреции ренина и подавление потока центральных симпатических эфферентных импульсов. Эффективность р-адреноблокирующих веществ при лечении аритмий зависит от уменьшения скорости спонтанной деполяризации клеток водителей ритма в синусовом узле и от замедления проведения возбуждения в предсердиях и атриовентрикулярном узле. b-Адреноблокада также эффективна при симптоматическом лечении гипертиреоза и контролировании тахикардии и аритмий у страдающих феохромоцитомой больных. b-Адреноблокирующие вещества также эффективны при лечении мигреней, эссенциального тремора, обструктивной кардиомиопатии, расслоения стенки аорты. Кроме того, применение этих препаратов, возможно, будет целесообразным в реабилитационный период после инфаркта миокарда. Результаты некоторых исследований позволили предположить, что длительное введение р-адреноблокирующих средств снижает смертность в результате острого инфаркта миокарда. Механизм этого снижения может заключаться в их противоаритмическом действии, уменьшении размеров инфаркта и предупреждении развития повторного инфаркта миокарда (гл. 184 и 189).
Фармакологические свойства веществ, блокирующих b-адренорецепторы. В настоящее время в США используются семь лекарственных средств, блокирующих b-адренорецепторы [атенолол, ацебутолол (Acebutalol), метопролол, надолол, пиндолол, анаприлин и тимолол]. Применяются в других странах и проходят испытания в США и другие лекарственные средства [алпренолол (Alprenolol), бевантолол (Bevantolol), окспренолол, соталол (Sotalol) и др.]. Действие этих лекарственных средств основано главным образом на блокаде b-адренорецепторов. В общем разные лекарственные средства обладают сходной клинической эффективностью.
Несмотря на то что много было написано и о других фармакологических свойствах b-адреноблокирующих веществ, включая их кардиоселективность, стабилизирующее действие на мембраны (местное обезболивающее действие), природную симпатомиметическую активность (частично — агонистическую) и жирорастворимость, клиническое значение этих свойств невелико. Местоанестезирующее действие наиболее сильно выражено у анаприлина; однако стабилизация мембран, вероятно, не оказывает значительного влияния на клиническую эффективность. Различные b-адреноблокаторы отличаются друг от друга по своей водо- и жирорастворимости. Липофильное вещество (анаприлин, метопролол, окспренолол) легко адсорбируется из пищеварительного тракта, метаболизирует-ся в печени, имеет большой объем распределения и легко проникает в центральную нервную систему; гидрофильные вещества (ацебутолол, атенолол, надолол, соталол) не столь легко адсорбируются, не так интенсивно метаболизируются и имеют относительно большой период полувыведения из плазмы крови. Как следствие этого гидрофильные вещества можно вводить один раз в сутки. Вследствие печеночной недостаточности может увеличиваться период полувыведения липофильных веществ из плазмы крови, а почечная недостаточность приводит к увеличению времени действия гидрофильных веществ. Поэтому степень жирорастворимости может служить основанием для выбора конкретного лекарственного средства для страдающих печеночной или почечной недостаточностью больных. Хотя гидрофильные вещества не столь легко проникают в центральную нервную систему, побочные эффекты в отношении центральной нервной системы (седативное действие, депрессия, галлюцинации), вероятно, развиваются одинаково часто при применении как гидрофильных, так и липофильных веществ.
Некоторые b-адреноблокирующие вещества обладают b-адреноагонистической активностью. Это свойство называют природной симпатомиметической активностью, или ПСА. Вещества, обладающие агонистической активностью (пиндолол, алпренолол, окспренолол), совсем не оказывают или оказывают небольшое депрессивное действие на частоту сердечных сокращений при нахождении больного в состоянии покоя (частичное агонистическое действие), в то же время блокируй увеличение частоты сердечных сокращений, которое происходит в ответ на физическую нагрузку или введение b-адреноагонистов, таких как изопротеренол. Эта частичная агонистическая активность может быть эффективна в тех случаях, когда брадикардия ограничивает возможности лечения больных, у которых в состоянии покоя отмечают малую частоту сердечных сокращений. Хотя обладание природной симпатомиметической активностью может быть также иметь значение при лечении больных с угнетенной функцией левого желудочка и чувствительными дыхательными путями, не было продемонстрировано явно выраженного преимущества таких веществ перед b-адреноблокаторами, не обладающими подобной активностью. Пиндолол также вызывает слабое расширение сосудов, вероятно, отчасти благодаря периферической b2-адреностимуляции. С теоретической точки зрения пригодная симпатомиметическая активность была бы нежелательной при лечении тиреотоксикоза, обструктивной кардиомиопатии и расслоения стенки аорты.
Кардиоселективные вещества, блокирующие b1-aдренорецепторы. Анаприлин, представляющий собой прототип неселективного вещества, блокирующего b-адренорецепторы, вызывает конкурентную блокаду как b1-, так и b2-адренорецепторов. К числу других неселективных р-адреноблокирующих веществ относятся алпренолол, надолол, окспренолол, пиндолол, соталол и тимолол. Метопролол, ацебутолол и атенолол обладают относительным селективным действием в отношении b1-адренорецепторов. Хотя b1-адреноселективные блокаторы имеют теоретическое преимущество, связанное с тем, что они вызывают менее выраженный спазм бронхов и меньшую степень периферической вазоконстрикции, не было продемонстрировано отчетливого клинического преимущества таких кардиоселективных веществ, поскольку их селективность в отношении pi-адренорецепторов относительна. Бронхоспазм может развиться, когда b1-адреноселективные вещества вводят в полных лечебных дозах.
Неблагоприятные эффекты b1-адреноблокирующих веществ. Помимо влияния на центральную нервную систему, большинство неблагоприятных реакций на действие b-адреноблокирующих веществ являются следствием b-адренергической блокады. К их числу относятся: ускорение развития сердечной недостаточности в тех случаях, когда сердечная компенсация зависит от повышенного уровня симпатической импульсации; усиление бронхоспазма у больных, страдающих бронхиальной астмой; предрасположенность к развитию гипогликемии при инсулинзависимом диабете (блокада контррегуляции, опосредуемой катехоламинами, и противодействие проявлению адренергических предостерегающих признаков гипогликемии); развитие гиперкалиемии у страдающих диабетом или уремией больных с нарушенной толерантностью к калию; усиление спазма коронарных и периферических артерий.
Вещества, блокирующие a-и b-адренорецепторы. Лабеталол, одобренный для использования в США в качестве антигипертензивного средства, является конкурентным антагонистом как a-, так и b-адренорецепторов. Хотя лабетатол вызывает относительно более сильную блокаду b-, чем a-адренорецепторов, после острого введения этого препарата может быть отмечено падение периферического сопротивления. Расширение сосудов может отчасти опосредоваться частичным агонистическим действием на b2-адренорецепторы; лабеталол не обладает частичной агонистической активностью в отношении b1 (сердечных)-адренорецепторов.
Метоклопрамид — дофаминергический антагонист, обладающий свойствами холинергического агониста. Он способствует опорожнению желудка, повышает тонус нижнего сфинктера пищевода, увеличивает секрецию пролактина и альдостерона и подавляет рвоту, вызываемую апоморфином. Эффективен для применения в целях убыстрения опорожнения желудка (при отсутствии органической обструкции; например, при диабетическом гастропарезе) и подавления гастроэзофагеального рефлюкса, а также в качестве противорвотного средства при проведении химиотерапии рака.