Клеточные взаимодействия при регуляции нормального иммунного ответа.

Итогом активации гуморального (В-клеточного) и клеточного (Т-клеточного) звеньев иммунной системы является элиминация чужеродного антигена непо­средственно эффекторными клетками или в сочетании с продукцией антител. Параллельно с этим возможна активация других типов клеток, которые вызывают модуляцию активации Т-эффекторных клеток и продукции антител В-клетками. На рис. 62-5 приведена упрощенная схематическая диаграмма иммунной системы, на которой отображены некоторые из этих клеточных взаимодействий.

Взаимодействия моноцитов с Т-клетками. Многие активационные и регуляторные эффекты лимфоцитов и моноцитов осуществляются через растворимые медиаторы. Для оптимальной активации Т-клеток антигенами или митогенами (неспецифические активаторы лимфоцитов) обычно требуются моноциты/макро­фаги. В некоторых случаях интактные макрофаги может заменить растворимый макрофагальный продукт ИЛ-1. При контакте с антигенами или митогенами макрофаги .начинают секретировать ИЛ-1, влияние которого представлено: 1— индукцией рецепторов для фактора роста Т-клеток или интерлейкина-2 (ИЛ-2) на Т-клетках и 2 — индукцией секреции ИЛ-2. ИЛ-2 в свою очередь активирует Т-клетки, что сопровождается экспансией эффекторных и регуляторных Т-клеток с индукцией на них экспрессии рецепторов для ИЛ-2. Эффекторные Т-клетки опосредуют ряд функций, включая уничтожение инфицированных вирусами клеток, отторжение трансплантата, реакцию «трансплантат против хозяина», гиперчувствительность замедленного типа и высвобождение лимфокинов (табл. 62-4).

Т-Т-клеточные и Т-В-клеточные взаимодействия. Выраженность функций клеток иммунной системы является следствием ряда сложных этапов. Как Т-, так и В-лимфоциты опосредуют иммунные функции, и каждые из этих типов клеток при обеспечении соответствующими сигналами проходят через определенные этапы своего развития: от активации и индукции к пролиферации, дифференцировке и в конечном счете к эффекторным функциям. Выраженность эффекторной функции может представлять собой конечный этап иммунного ответа, как, напри­мер, секреция антител дифференцированными плазматическими клетками, или же быть источником регулирования, модулирующего другие функции, как, напри­мер, в. случае индукторных и супрессорных Т-лимфоцитов, которые способны модулировать как дифференцировку, так и активацию цитотоксических Т-клеток. Как показано на рис. 62-5, при активации под воздействием ИЛ-1 и ИЛ-2 проис­ходит генерация регуляторных субпопуляций Т-клеток, которые оказывают как позитивное, так и негативное влияние на эффекторные клетки. Так, для В-клеток и цитотоксических (Т4⁺ или T8⁺) Т-клеток существуют T4⁺-индyктopныe и Т8⁺супрессорные клетки, которые либо способствуют, либо препятствуют осу­ществлению функций эффекторных клеток. В отношении В-клеток трофические эффекты опосредуются множеством цитокинов, в частности, происходящим из Т-клеток фактором роста В-клеток (ФРВК) фактором дифференцировки В-кле­ток (ФДВК), которые действуют на последовательные стадии созревания В-клеток, что приводит к индукции и запуску В-клеточной пролиферации, дифференцировке и, наконец, к секреции антител. Для Т-клеток трофические факторы включают в себя секрецию ИЛ-2 индукторными Т-лимфоцитами. Эти сложные клеточные и гуморальные взаимодействия представляют собой чувствительное равновесие между позитивными и негативными воздействиями, что в итоге при­водит к развитию соответствующего типа иммунного ответа. Малейший дисба­ланс в этих иммунорегуляторных переплетениях может обернуться нарушенной иммунной функцией, что клинически проявится в виде иммуноопосредованного заболевания.

Таблица 62-4. Растворимые медиаторы иммунного ответа и мишени, на которые распространяется их действие

Клетки-мишени	Факторы
Моноциты/макрофаги	Фактор, ингибирующий миграцию (ФИМ) Лейкотриены Простагландины
Лимфоциты	Лимфоцитотоксин (ЛТ) Фактор роста Т-клеток, интерлейкин-2 (ИЛ-2) G-интерферон Фактор роста В-клеток (ФРВК) Фактор дифференцировки В-клеток (ФДВК)
Нейтрофилы	Лейкоцитингибирующий фактор (ЛИФ) Хемотаксические факторы
Другие типы клеток	Эозинофильный хемотаксический фактор (ЭХФ) Вазофильный хемотаксический фактор (БХФ) Интерфероны (ИФ) Колониестимулирующий фактор (КСФ) Остеокластактивирующий фактор (ОАФ)

Система комплемента.

Система комплемента представляет собой набор фер­ментов, регуляторных белков и белков, способных лизировать клетки. В системе комплемента имеется два звена (рис. 62-6). Активация классического пути комп­лемента через С1, С4, С2 и активация альтернативного пути комплемента через фактор D, С3 и фактор В приводит к расщеплению и активации С3. С3 — это белок, продукты которого играют решающее значение в опсонизации (антитела и комплемент участвуют в покрытии поверхности частиц при подготовке к фаго­цитозу) бактерий и других чужеродных антигенов. При активации С3 образуется белковый фрагмент (С3B), необходимый для активации конечных компонентов комплемента. Эти компоненты (С5—С9) при активации образуют молекулу, на­зываемую мембраноатакующим комплексом, который при внедрении его в кле­точные мембраны приводит к осмотическому лизису клетки. Аналогичным обра­зом С3b может соединяться с продуктом расщепления фактора В (называемого Вb) с формированием комплекса С3bВb, также известного под названием С3-конвертазы альтернативного пути. При активации комплемента по классическому пути происходит расщепление С4 и С2 с образованием комплекса фрагментов, называемого С4b2а, также известного как С3-конвертаза классического пути. Функция и классической С3-конвертазы, и С3-конвертазы альтернативного пути заключается в расщеплении С3 с образованием активного фраг­мента С3b, который, таким об­разом, запускает активацию тер­минальных компонентов компле­мента от С5 до С9 мембраноатакующего комплекса. То, что С3b может соединяться с Вb и образовывать альтернативную С3-конвертазу, создает все усло­вия для обеспечения позитивно­го звена механизма обратной связи при продукции С3b, в ре­зультате чего наблюдается не­прерывная активация конечных компонентов комплемента. Акти­вация комплемента по класси­ческому пути включает в себя взаимодействие антигена и анти­тел с формированием иммунных комплексов, которые присоединяют C1q, субъединицу С1. Среди иммуноглобулинов, способных присоединять C1q и активировать классический путь, можно назвать IgM, IgGI, IgG2 и IgG3, тогда как IgAl, IgA2 и IgD активируют комп­лемент через альтернативный путь. Помимо этого, в сыворотках некоторых больных с мембранно-пролиферативным гломерулонефритом имеется нефритогенный фактор (IgG-аутоантитела против С3bВb, т. е. против С3-конвертазы альтернативного пути), который, присоединяясь к С3bВb, стабилизирует его ферментативную активность, благоприятствуя тем самым позитивному звену меха­низма обратной связи при активации комплемента по альтернативному пути. Классический путь активации комплемента IgG- или IgM-содержащими иммун­ными комплексами является быстрым и эффективным процессом, приводящим к активации терминальных компонентов комплемента. Активация по альтерна­тивному пути, через IgA-содержащие иммунные комплексы или посредством бактериальных эндотоксинов, происходит намного медленнее и менее эффек­тивна при активации конечных компонентов комплемента. Таким образом, изотип иммуноглобулинов, входящих в состав иммунных комплексов, является ключевым фактором в достижении активации комплемента и, следовательно, в обеспечении эффективности клиренса иммунных комплексов несущими Fc-peцепторы клетками, существующими внутри иммунной системы (см. гл. 261).

Рис. 62-6. Компоненты системы комплемента [из W. Е. Paul (Ed.)].

В дополнение ко всему сказанному о роли комплемента в опсонизации и лизисе клеток необходимо также отметить, что некоторые из фрагментов компо­нентов комплемента обладают свойствами мощных медиаторов активации кле­ток. Например, присоединение С3а и С5а к рецепторам на тучных клетках и базофилах сопровождается высвобождением гистамина и других медиаторов анафилаксии. У С5а также обнаруживается выраженная активность хемоаттрактанта по отношению к нейтрофилам и моноцитам/макрофагам (табл. 62-5).