Нарушения системы меланоцитов: гипомеланозы и. гипермеланозы

Нарушение пигментации меланином свидетельствует о заболеваниях других систем органов (табл. 51-1 и 51-2), они могут подразделяться на гипомеланозы (уменьшенное содержание или отсутствие меланина в дерме, лейкодерма) и гипермеланозы (увеличение количества меланина в эпидермисе или дерме). В це­лом гипомеланозы обусловлены повреждением в одном или более звеньях цепоч­ки превращений меланина, например отсутствие меланоцитов, нарушение обра­зования нормальных меланосом или их транспорта к кератнноцитам. Гипермела­нозы в свою очередь подразделяются на эпидермальные пигментные нарушения, характеризующиеся коричневой окраской, и дермальные (синяя, синевато-серая, серая окраска). Коричневые гипермеланозы (меланодерма) связаны с увеличе­нием содержания меланина в эпидермисе в результате усиления активности мела­ноцитов, увеличения количества секреторных меланоцитов, числа меланосом или их размеров. Синевато-серые гипермеланозы (церулодерма, синяя кожа) сходны с ложным татуировочным меланином и объясняются присутствием меланина в дерме, в эктопических дермальных меланоцитах или дермальных макрофагах, которые в результате эффекта Тиндола придают коже характерный серый, серо-голубой или синий цвет. Подобный цвет кожи может определяться и другими факторами, не связанными с меланином, охронозом, татуировкой, действием лекарственных препаратов (аминазин, амиодарон, миноциклин), отложением в дерме некоторых чужеродных веществ.

Таблица 51-1. Изменения пигментации как диагностические признаки в терапии

Основные жалобы	Изменения пигменгации	Болезнь	Системные изменения
Коричневая гиперпигментация при болезни Аддисона
Потемнение кожи	Генерализованный диффузный коричневый гипермеланоз	Болезнь Аддисона Гемохроматоз АКТГ-продуцирующие опухо­ли Системная склеродермия (ранняя) Поздняя кожная порфирия	Недостаточность надпочечников Цирроз печени, диабет Первичная опухоль задней доли ги­пофиза; метастазы рака Дисфагия, легочная недостаточ­ность Увеличение отложения железа в пе­чени Сахарный диабет (25%)
Отграниченные коричневые пятна
Боли в животе, коричне­вые пятна на губах, пальцах	Отграниченные, в основном не­большого размера темно-ко­ричневые пятна (множествен­ные)	Синдром Пейтца— Егерса	Полипоз тонкой кишки
Коричневые пятна повсе­местно	Отграниченные, небольшого раз­мера темно-коричневые пятна	Синдром «LEOPARD.»	Изменения на ЭКГ; стеноз легочной артерии
«Родимые» пятна, гипер-тензия, преждевремен­ное половое созревание	Отграниченные, сходные по фор­ме, коричневые пятна, неболь­шие или большие (цвет кофе с молоком), одиночные или мно­жественные	Нейрофиброзоматоз Реклинг-хаузена Синдром Уотсона Синдром Олбрайта	Нейрофиброматоз кожи и перифе­рической нервной системы; фео-хромоцитома; пигментированная гамартома глаз (узелки .Пиша) Стеноз легочной артерии Полиостозная фиброзная дисплззия Преждевременное половое созре­вание
Множественные темные пятна	Отграниченные темно-коричне­вые пятна или несколько воз­вышающиеся папулы с неров­ными краями и пестрой окрас­кой (единичные и множествен­ные)	Диспластический невус-синд-ром
Отграниченные белые пятна
Белые пятна	Отграниченные, преимуществен­но большого размера белые пятна (единичные или мно­жественные)	Витилиго Гипотиреоз Тиреотоксикоз Пернициозная анемия Надпочечниковая недостаточ­ность Сахарный диабет Саркоидоз Проказа	Легочная симптоматика Увеит Безболезненные белые пятна на коже Периферические нейронатии Гепатоспленомегалия
Судороги, отставание ум­ственного развития	Врожденные отграниченные не­большого размера (1—3 см) белые пятна (числом более трех)	Туберозный склероз	Отставание умственного развития, изменения на ЭЭГ Аномальная КТ-сканограмма Рабдомиома сердца
Нарушение функции зре­ния, глухота Глухота	Отграниченные белые пятна, по­седение волос Белая прядь волос на лбу, врожденные отграниченные широкие белые пятна	Болезнь Фогта — Коянаги -Харада Синдром Вардснбурга	Увеит Снижение слуха Нервная глухота, гетерохромия
Общий гипомеланоз
Чувствительность к сол­нечным лучам, сниже­ние остроты зрения	Общий гипомеланоз кожи, волос и увеального тракта	Кожно-глазной альбинизм, рецессивный	Снижение остроты зрения, просвечи­вание радужки, нистагм
Чувствительность к сол­нечным лучам, слабый загар	Кожный тип I или II-	Кожно-глазной альбинизм, доминантный	Просвечивание радужки, нормаль­ное зрение, нистагм (редко)

Таблица 51-2. Нарушение меланиновой пигментации

Гипомеланоз' (лейкодерма)	Гипермеланоз' (меланодерма)	Гипомеланоз' (лейкодерма)	Г и пер меланоз' (меланодерма)
Белый	Коричневый, серый, серо-голу­бой или синий	Белый	Коричневый, серый, серо-голубой или синий
Генетические факторы	Химические и фармакологические вещества
Частичный альбинизм	Пятна цвета кофе с молоком и веснушкоподобные при нейро-фибпоматозе"	Гидрохинон, монобензил-эфир3	Интоксикация мышьяком6
Синдром Ванденбурга^ Витилиго3'^	Меланозные пятна при полио-стозной фиброзной дисплазии (синдром Олбрайта)3	Гидрохинон}л Смесь катехоловых и феноло­вых соединений6	Лечение миелосаном6 Фотохимические агенты местно­го или общего действия3
Гипомеланозные пятна при туберозном склерозе35			5-Фтор\'рацил (системное введе­ние)'7
Кожно-глазной альбинизм6' Тирозиназоотрицательный Тирозиназоположительный Желтый мутантный Коричневый рыжий синд­ром	Веснушки3 Пигментные «родимые» пятна3 Пигментные «родимые» пятна и аритмия3 Невус Бекера	Хлорохин и гидрохлорохин8 Прием мышьяка3 Кортикостероиды местно и внутрикожно' ^	Циклофосфан6 Азотистый иприт (местно)3 Блеомицин3 Фиксированные (лекарственные) высыпания"'3 BCNU
Синдром Германского— Пудлака Синдром Чедиака—Хигаси Синдром Мак-Кьюсика	Нервно-кожный меланоз3 Пигментная ксеродерма3	Физические факторы
Ожоги (термические, ультра­фиолетовые, ионизирую­щая радиация)312 Травмы3 '2	Ультрафиолетовое облучение (солнечный загар)3 A-, b- и g-излуче­ние3
Альбинизм глазной3'''8	Папиллярно-пигментная дистро­фия кожи
Альбинизм кожно-глазной''''8	Синдром Фанкони3 Дермальный меланоцитоз		Травма (например, при хрониче­ском зуде)
Ослабление пигментации при иммунодефиците	Дермальный меланоцитоз (монгольское пятно)23

Фенилкетонурия'' ^ Синдром Фанкони8 Гомоцистннурия'''8 Гистидинемия6 Синдром курчавых волос Менкеса" Преждевременное поседение волос8	Несовершенная пигментация2'3
Метаболич	еские факторы	Воспалени	е и инфекции
	Гемохроматоз1' Гепатолентикулярная дегенера­ция (болезнь Вильсона)6 Порфирия (врожденная эритро-поэтическая, variegata и позд­няя кожная)^ Болезнь Гоше9 Болезнь Нимана — Пика9 Билиарный цирроз9 Хроническая почечная недоста­точность	Саркоидоз*э Пинта3 Фрамбезия3 Проказа3" Разноцветный лишай3'"' Последствия висцерального лейшманиоза (кала-азар)3 Экзематозный дерматит3'5 Псориаз3 Дискоидная красная вол­чанка3 Лейкодерма Вагабонда3 Смешанные послевоспали-. тельные ги помела нозы35	Послевоспалительные меланозы (экзантемы, лекарственные сыпи)3 Плоский лишай3 Дискоидная красная волчанка3 Ограниченный хронический ней-родермнт3 Аллергический дерматит9 Псориаз3 Разноцветный лишай3 Пинта в подвергшихся воздей­ствию областях"'"'
Эндокрин	ные факторы	Новооб{	>азования
Гипопитуитаризм6 Болезнь Аддисона3 Гипертиреоз3	АКТГ- и МСГ-продуцирующие опухоли гипофиза и др. Лечение АКТГ6 Беременность9 Болезнь Аддисона6 Мелазма3''"	Приобретенная центрифу-гальная лейкодерма (вклю­чая галоневус)3 Витилцгоподобный гипомела-ноз'5, сочетающийся с ме­ла номой	Злокачественная меланома3'13 Мастоцитоз (пигментная кра­пивница)3 Папиллярно-пигментная дистро фия кожи с аденокарциномой и лимфомой3 Серо-голубая пигментация дер­мы с метастатической мелано-мой и меланогенурией6
Гипомеланоз (лейкодерма)	Гипермеланоз' (меланодерма)	Гипомеланоз' (лейкодерма)	Гипермеланоз' (меланодерма)
Факторы питания	Смешанные факторы
Хронический дефицит или вы­ведение белка^' Квашиоркор Нефроз Язвенный колит Нарушение процессов вса­сывания в кишечнике Дефицит витамина B?z	Пеллагра9 С пру9 Дефицит витамина Bia Хроническая недостаточность пи­тания3	Синдром Фогта—Коянаги— , Харада3 Склеродермия ограниченная или системная3 Поседение волос8 Гнездная алопеция14 Синдром Горнера врожден­ный и приобретенный7 Идиопатический каплевидный гипомеланоз3	Системная склеродермия6 Хроническая печеночная недос­таточность1' Болезнь Уипла6 Сенильные лентиго («печеночные пятна»)'' Синдром Кронкайта -Канадаi Синдром POEMS

1 Включены и нарушения пигментации или состояния, при которых они встречаются.

2 Серый, серо-голубой или синий цвет определяется присутствием в дерме дермальных меланоцитов или фагоцитированного меланина.

³ Зона изменения пигментации ограничена.

⁴ Возможно полное исчезновение пигмента в коже и волосах.

5 Утрата пигмента обычно частичная (гипомеланоз); при осмотре с помощью лампы Вуда выявляется, что измененные участки кожи лишены пигмента не полностью (амеланоз), что бывает при витилиго.

⁶ Изменения пигментации имеют диффузный характер, не ограничены, не имеют определяемых краев.

⁷ Уменьшено количество пигмента в радужке.

⁸ Уменьшено количество пигмента в волосах.

⁹ Изменения пигментации могут быть диффузными или ограниченными. 10 Идиопатические или факторы, связанные с беременностью. 11 Седые или рыжие волосы. 12 Уменьшено число меланоцитов.

13 Зоны коричневого цвета могут чередоваться с участками серо-голубого и синего цвета. ¹⁴ Вновь вырастающий волос белого цвета,

Распознавание отграниченного гипомеланоза (белые пятна), серого, серо-голубого или синего гипермеланоза обычно трудностей не вызывает. При слабо выраженном гипомеланозе у больного с очень светлой или незагорелой кожей ее изменения могут быть неотчетливыми, диагностике способствует исследование в темном свете (лампа Вуда, см. гл. 47), при котором усиливается контраст между участками кожи с измененной эпидермальной пигментацией и здоровой, но не усиливаются различия между здоровой кожей и зонами повышенной дермальной пигментации. Нередко бывает трудно дифференцировать диффузную корич­невую гиперпигментацию (например, при болезни Аддисона) или диффузный гипомеланоз (при альбинизме) от нормальной пигментации из-за широкого спектра ее колебаний у здоровых. Диффузные изменения цвета кожи могут быть малозаметными, часто сам больной не подозревает о необычном, необъяснимом, постепенно прогрессирующем потемнении кожи типа сохраняющегося летнего загара. Степень гипермеланоза связана с исходным цветом кожи больного. При болезни Аддисона у выходца из Средиземноморья (например, жители Ита­лии, Франции или Испании) кожа может оказаться интенсивно пигментирован­ной, а у человека со светлой кожей может развиваться только минимальная степень гипермеланоза. Изменение пигментации в слизистых оболочках и неко­торых зонах, например в подмышечных впадинах и на ладонных поверхностях, обычно определяется легче, чем генерализованная коричневая гиперпигментация.

Генетические нарушения обмена меланина. Больные с нарушениями пигмен­тации могут предъявить жалобы на потемнение кожи общее или пятнами, появ­ление «белых» или «родимых пятен» (см. табл. 51-1), у других наступают глу­хота, ирит, появляются припадки, а изменения пигментации носят случайный характер. Приводимый далее анализ базируется вместе с тем скорее на этиологи­ческих факторах, нежели на симптоматологии.

Кожно-глазной альбинизм относится к аутосомно-рецессивным признакам и характеризуется врожденным равномерным гипомеланозом кожи и волос. Случаи только кожного альбинизма не встречаются, но глазной альби­низм на фоне неизмененной или минимально измененной кожи был зарегистри­рован. Классическими признаками при кожно-глазном альбинизме служат выра­женный гипомеланоз или амеланоз кожи, белые или почти белые волосы, свето­боязнь, нистагм, гипопигментированное глазное дно, просвечивающая радужка. Этот вид альбинизма может классифицироваться в зависимости от наличия или отсутствия тирозиназы в фолликулах вырванных волос волосистой части головы (реакция инкубации фолликула волоса). Волосяные луковицы волос у здорового человека темнеют при инкубации с тирозином. При кожно-глазном альбинизме они также могут иногда темнеть в этих условиях (тирозиназопозитивный аль­бинизм), в других случаях этот эффект отсутствует (тирозиназонегативный аль­бинизм).

Известно, что эти два типа альбинизма имеют раздельные локусы генов. При кожно-глазном альбинизме меланоциты определяются, но образование меланосом прерывается на ранних стадиях, поэтому в коже и волосах альбиносов встречаются немногочисленные зрелые меланосомы. Наличествующая тирозиназа функционально неполноценна, она может обеспечить перевод тирозина в ДОФА. Другие варианты кожно-глазного альбинизма включают в себя желтые мутанты, синдром Германского — Пудлака (геморрагический диатез вследствие увеличения числа аномальных тромбоцитов) и синдром Чедиака — Хигаси (возвратные ин­фекции, гематологические и неврологические нарушения, ранняя смерть при лимфоме). Дефицит меланина при кожно-глазном альбинизме имеет для чело­века два серьезных последствия: снижение остроты зрения и высокая степень непереносимости солнечного света. Высокая чувствительность человека с альби­низмом к ультрафиолетовым лучам часто приводит к развитию рака на от­крытых участках кожи. На третьем 10-летии жизни почти у всех живущих в тропиках альбиносов развиваются актинические кератозы или рак кожи. В связи с этим они должны в течение дня пользоваться эффективными местными сред­ствами защиты от солнца и по возможности избегать его воздействия (см. гл. 52).

Сообщается о синдроме врожденного диффузного ослабления пигментации в сочетании с иммунодефицитом. Он сопровождается спленомегалией, нейтропенией, тромбоцитопенией и нарушением функции Т-хелперных клеток.

Фенилкетонурия представляет собой нарушение метаболизма фенил аланина, наследуемое как аутосомно-рецессивный признак, при котором в цепи превращений фенилаланина до тирозина заблокировано одно-единственное звено. При этом ослабляется пигментация кожи, волос и радужки. Интенсивность пиг­ментации волос, для которых характерна окраска от очень светлой до темно-коричневой, должна оцениваться только путем сравнения с ее интенсивностью у сибсов, потомков тех же родителей. Меланоциты не изменены, но набор меланосом не полон. Недостаточное образование меланина связано с тем, что избыток в сыворотке и во внеклеточной жидкости фенилаланина и его метаболитов дейст­вует как конкурентный ингибитор тирозиназы, блокируя синтез меланина.

Витилиго, идиопатически приобретенный ограниченный гипомеланоз, в 30% случаев семейное заболевание, при котором постепенно увеличиваются амеланотические пятна (табл. 51-3). При этом отмечается локальное сегментарное (в пределах одного или более дерматомов) или генерализованное распре­деление пятен. В некоторых случаях они настолько распространяются, что прак­тически вся кожа становится белой. В типичных случаях пятна витилиго локализуются на разгибательных поверхностях, в местах костных выступов (локте­вые, коленные суставы), вокруг мелких суставов кисти, вокруг глаз и рта. В про­цесс могут оказаться вовлеченными и нижние отделы спины, подмышечные впа­дины, запястья. Часто он распространяется на кожу гениталий, ладонных и по­дошвенных поверхностей. В типичных случаях пятна витилиго постепенно увели­чиваются в центробежном направлении, появляются новые. Менее чем у 30% ббльных могут спонтанно появляться очаги слабой репигментации, особенно на открытых участках кожи. Волосы в зоне пятен витилиго обычно белые, но могут быть нормального цвета. Большинство лиц с витилиго в целом здоровы, у других с увеличенной частотой обнаруживают заболевания щитовидной железы, са­харный диабет, аддисонову болезнь и пернициозную анемию. Действительно, гипертиреоз, тиреоидит, гипотиреоз и нетиреотоксический зоб в качестве типич­ного сопутствующего заболевания встречаются при витилиго у лиц в возрасте старше 50 лет, особенно это относится к гипотиреозу. Есть сообщения о синдро­мах с множественными эндокринопатиями, гипертиреозом, гипопаратиреозом, аддисоновой болезнью, хроническим кандидозом слизистых оболочек и кожи, гнездной алопецией. Более чем у 10% больных может развиться ирит. Вопрос о патогенезе витилиго не решен, согласно классическим представлениям его свя­зывают с разрушением меланоцитов, токсическими предшественниками меланина или лимфоцитами. По некоторым данным, при витилиго обнаруживают антитела к нормальным меланоцитам.

Таблица 51-3. Нарушения при ограниченных гипомеланозах типа витилиго

Генетические нарушения

Витилиго

С гипер- или гипотиреозом или без него

С сахарным диабетом или без него

С аддисоновой болезнью или без нее

С пернициозной анемией или без нее

С гипопаратиреозом или без него

С синдромом хронического кандилоза слизистых оболочек и кожи или без него Частичный альбинизм Синдром Варденбурга Туберозный склероз Атаксия-телеангиэктазия

Химическое воздействие

Феноловые бактерицидные препараты (О-syl, фебоцид и др.) Гидрохинон, монобензилэфиры Гидрохинон, монометилэфиры

Опухоли

Злокачественная меланома (в местах регрессии) Меланоцитарные невусы (кольцевидный невус)

Инфекции

Проказа

Пинта

Разноцветный лишай

Идиопатические

Синдром Фогта—Коянаги—Харады Послевоспалительные (атрофический дерматит, псориаз) Саркоидоз Склеродермия

При электронно-микроскопическом исследовании выявляют полное отсутствие меланоцитов в пятнах белого витилиго, уменьшение их числа в трехцветных зонах (в пятнах или их краях, в которых цвет кожи промежуточный: от нормального до белого). В клинически здоровой коже лиц с идиопатическим витилиго при ис­следовании с помощью трансмиссионной электронной микроскопии были найдены измененные кератиноциты с признаками вакуолизации. Витилиго является, таким образом, и признаком общего заболевания, и, в определенном смысле, личной трагедией для темнокожих. Терапевту никогда не следует подходить к этому вопросу с точки зрения лишь косметического дефекта, не исключив предвари­тельно субклинически протекающие заболевания щитовидной железы, аддисонову болезнь, пернициозную анемию и полигландулярную эндокринопатию; кроме того, лица с коричневым или черным цветом кожи должны быть проконсульти­рованы дерматологом для выбора способов лечения. Светлокожие часто привы­кают к своему состоянию и отказываются от лечения.

Лечебные мероприятия при витилиго заключаются в защите кожи (экрани­рование) от воздействия солнечных лучей, косметических методах защиты ре-или депигментации. Более чем у половины больных, леченных с помощью ПУФЛ-А фотохимиотерапии, псораленами и облучением УФЛ-А (солнечный свет или искусственные источники, см. гл. 52), отмечается существенная репигментация, прежде всего на лице и шее и, кроме того, на туловище, конечностях. Вместе с тем необходимое число сеансов может достигать 200 и более. У неко­торых лиц престарелого возраста с обширными зонами депигментации более рациональным и эффективным оказывается местное применение монобензилэфира гидрохинона (бенохин), после воздействия которого происходит необратимая депигментация участков кожи, остающихся пигментированными. Внешне эти больные выглядят вполне здоровыми, но они должны постоянно пользоваться защитными лосьонами.

Неполный альбинизм — врожденный, наследуемый по аутосомно-доминантному типу стойкий ограниченный гипомеланоз, сходен с витилиго, но отличается от него распределением пятен и стабильностью во времени, не про­грессирует, выраженность его не изменяется. Депигментированные пятна локали­зуются на ограниченных участках на руках и ногах и на коже грудной клетки. Для этого состояния типичны белые пряди волос на голове спереди. Цвет глаз в пределах нормы, во всех других отношениях эти лица здоровы.

Туберозный склероз, наследуемый по аутосомно-доминантному признаку, у 98% больных проявляется врожденными ограниченными белыми пятнами на коже. Для него типичны также появление примерно к 4-му году жиз­ни припадков, отставание умственного развития и сальная аденома. Белые пятна локализуются на туловище или ягодицах, они отличаются малым количеством меланина, овальной, овально-вытянутой или полигональной формой, напоминаю щей отпечаток I пальца; их число варьирует от 3 до 100. Наиболее типично пятно овально-вытянутой формы или напоминающее, по форме лист американской ряби­ны размером обычно менее 3 см в длину не чисто белого цвета. Пятна ориенти­рованы в поперечном направлении на туловище, на руках и ногах — вдоль их оси. С течением времени их размер и цвет не претерпевают изменений. При гистологическом исследовании в них определяют меланоциты с уменьшенным количеством небольших меланосом. Три ограниченных пятна или более застав­ляют думать о туберозном склерозе. Для визуализации измененных очагов часто необходимо исследование с помощью лампы Вуда. Для исключения туберозного склероза обследовать с ее помощью необходимо всех лиц с припадками неясной природы или отставанием умственного развития. Кроме того, для определения локализации, размеров и формы кальцификатов и внутрижелудочковых узелков необходимо обследовать родителей и остальных их детей с помощью КТ-сканирования и метода магнитного резонанса. Эти методы могут облегчить диагности­ку солидных опухолей.

Нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена), наследуе­мый по аутосомно-доминантному типу, проявляется чаще всего у ребенка в воз­расте около 3 лет. Вначале на туловище и руках и ногах появляются множест­венные бледные желто-коричневые пятна или пятнышки цвета кофе с молоком, диаметр которых может быть менее 1 см или более 15 см. Возможна и генера­лизованная точечная пигментация или веснушчатость в подмышечных областях. В конце первого и на втором 10-летии жизни часто появляются единичные или множественные мягкие закругленные конусовидные или отвисающие кожные опу­холи, покрытые здоровой кожей.

Для нейрофиброматоза у взрослого типичны шесть и более пятнышек цвета кофе с молоком, равномерно гипермеланозные, ограниченные, овальной формы пятна диаметром более 1,5см (почти в 5 раз больше, чем у ребенка, у которого он не достигает 0,5 см). Узелки Лиша (пигментированные гамартомы радужки, обнаруживаемые с помощью щелевой лампы) у больных в возрасте старше 6 лет относятся к диагностическим признакам нейрофиброматоза Реклингхаузена, они отсутствуют при синдроме Олбрайта или двустороннем нейрофиброматозе слухо­вого нерва. При синдроме Олбрайта (полиостозная фиброзная дисплазия) число пятен редко превышает 3—4, они локализуются обычно с одной стороны на коже ягодиц или в области шеи. Единичное широкое нейрофиброматозное пятно цвета кофе с молоком неотличимо от пятна при синдроме Олбрайта. Вместе с тем с помощью светового микроскопа можно выявить макроглобулярные скопления меланина во всем эпидермисе, взятом с поверхности пятен при нейрофиброматозе, что обычно не встречается в пигментированных пятнах при болезни Олбрайта и пятнах цвета кофе с молоком, выявляемых у 10% здоровых лиц.

Синдром Мойнихена, или «леопарда», наследуемый по аутосомно-доминантному типу, при котором генерализованная веснушчатость (множествен­ные разбросанные небольшие темно-коричневые ограниченные гипермеланозные пятна) сочетается с изменениями на ЭКГ, а в наиболее полном виде и с другими отклонениями (веснушчатость, деформация глаза, стеноз легочной артерии, ано­малии гениталий, отставание в росте и глухота).

При синдроме Пейтца — Егерса, наследуемом по аутосомно-до­минантному типу, появляются гиперпигментированные пятна на губах и слизи­стой оболочке полости рта от коричневого до синего цвета, сочетающиеся со сходными изменениями кожи и полипами желудочно-кишечного тракта. В отли­чие от гиперпигментированных участков слизистой оболочки полости рта кожные пятна с возрастом не меняют интенсивности окраски. Это заболевание обсужда­ется в соответствующем разделе.

Метаболические факторы. Генерализованный коричневый гипермеланоз ко­жи — типичный признак гемохроматоза, поздней кожной гематопорфирии; пест­рой порфирии. Определяемая при гемохроматозе гиперпигментация характеризу­ется серовато-коричневым или коричневым цветом и неотличима от таковой при болезни Аддисона. Диагноз может быть установлен по данным биопсии кожи, при которой выявляются отложения гемосидерина в потовых железах и отложе­ния меланина. Поздняя кожная порфирия может быть определена клинически по везикулам, пузырям, атрофическим пятнам, склеродермоидным изменениям и просовидной сыпи на коже тыльной поверхности кистей и на лице, а также лабораторным путём no красной флюоресценции подкисленной мочи или по увеличен­ному содержанию в ней уропорфирина (обычно соотношение уропорфирина и копропорфирина бывает более 3:1). Сходные изменения встречаются иногда и пёстрой порфирии с отчётливым порфириновым профилем с особо высоким уровнем фекального протопорфирина. Кожные изменения при этом идентичны гаковым при поздней кожной порфирии. дифференцировать их следует на основании различий в реакции на лечение и связанных с этим медицинских проблем. Гиперпигментация здоровой кожи на открытых участках тела может быть обус­ловлена первичным билиарным циррозом. Хроническая почечная недостаточ­ность также может сопровождаться диффузной гиперпигментацией.

Факторы питания. При хроническом дефиците питания появляются гиперпигментированные пятна грязно-коричневого цвета, особенно на коже туловища. При некоторых дефицитах избирательного характера, например при белковой недостаточности, сопровождающей квашиоркор, или при потере белка, что проис­ходит при хроническом нефрозе, язвенном колите и синдроме мальабсорбции, иногда уменьшается интенсивность окраски волос, которые становятся красно­вато-коричневыми и в конечном итоге седыми. При других болезнях, например спpy, возможен коричневый гипермеланоз в любой части тела. При пеллагре же зона пигментации ограничивается участками кожи, подверженными воздейст­вию света или травматизации. Дефицит витамина B₁₂ сопровождается прежде­временным поседением волос и гипермеланозом, особенно отчетливо выраженным вокруг мелких суставов кистей

Эндокринные факторы. Диффузный коричневый гипермеланоз относится к яркой отличительной черте надпочечниковой недостаточности (болезнь Аддисо­на). при которой отмечается выраженная гиперпигментация кожи в местах да­вления на нее (позвонки, межфаланговые суставы, локтевые и коленные суста­вы), в складках тела, на ладонных поверхностях, слизистой оболочке десен. Особая форма диффузной гиперпигментации развивается после адреналэктомии у лиц с болезнью Кушинга, у которых обычно обнаруживаются симптомы опухоли гипофиза, причем во всех известных случаях опухоли представляли собой хромофобные аденомы. Третий вид меланоза аддисонова типа встречается у больных с опухолями поджелудочной железы и легких. При всех перечислен­ных состояниих генерализованный коричневый гипермеланоз обусловлен сверхпродукцией меланостимулирующего (МСГ) и адренокортикотронного (АКТГ) гормонов, в которых одинакова последовательность аминокислот. Представляется, что избыток а-МСГ имеет доминирующее значение в развитии патологической пигментации при болезни Аддисона. Содержание МСГ и АКТГ увеличивается при недостаточности надпочечников в результате уменьшенного выброса ими кортизола. Гипермеланозы аддисонова типа могут развиться из-за введения боль­ному после адреналэктомии больших количеств гомогенного АКТГ и a-МСГ. Последний представляет собой однополипептидную цепочку, состоящую из 13 аминокислотных остатков, и по последовательности идентичен конечной части АКТГ, кроме окисления конечного серинового остатка. Современные данные сви­детельствуют о том, что сами полипептидные гормоны образуются путем рас­щепления более крупных полицептидов. У позвоночных МСГ вызывает отчетливое потемнение кожи уже через 24 ч после введения. Было также показано, что меланоциты позвоночных чрезвычайно чувствительны к a-МСГ. Вероятно, они содержат ограниченную мембраной рецепторную молекулу, существующую в G₂-фазе клеточного цикла. В результате взаимодействия рецептора с a-МСГ стимулируется фермент аденилатциклаза, также обнаруживаемый в мембране, что ведет к усилению продукции и повышению уровня внутриклеточного цАМФ. Через 8 ч после введения МСГ начинает повышаться активность тирозиназы, через 16 ч усиливается образование меланина. Современные данные позволяют предполагать, что цАМФ служит медиатором для действия МСГ, о чем свиде­тельствует и тот факт, что его уровень повышается вскоре после воздействия МСГ

Хлоазма беременных обнаруживается у женщин, использующих перо­ральные контрацептивы, и у некоторых в других отношениях здоровых женщин и мужчин. Этот ограниченный коричневый гипермеланоз эпидермиса (в некоторых случаях с дермальным сине-серым компонентом) появляется обычно на коже лба. щек, верхней губы и в области подбородка. Уровень МСГ при этом находится в пределах нормы. Сходная гиперпигментация встречалась также у больных, принимавших дифенин или мезантоин. Лечение местными депигментирующими препаратами и наложение непрозрачных повязок эффективно примерно у 50% больных.

Химические факторы. Депигментация может быть вызвана воздействием ряда химических веществ, особенно полузамещенных производных фенола. Мест­ное применение гидрохинона приводит к временной депигментации кожи, в связи с чем его можно использовать при хлоазме, а монобензилэфир гидрохинона вызывает стойкую витилигоподобную лейкодерму даже после его удаления с ме­ста аппликации, поэтому может применяться только для полной депигментации нормально пигментированной кожи при обширном витилиго. Гипермеланоз кожи аддисонова типа может быть следствием лечения миелосаном; гипермеланозы могут развиться и после лечения циклофосфаном и метилмочевиной. Неоргани­ческие трехвалентные соединения мышьяка также могут вызвать гипермеланоз аддисонова типа и вместе с тем рассеянный макулярный гипомеланоз и точеч­ный кератоз на ладонных и подошвенных поверхностях. При длительном лече­нии большими дозами аминазина, миноциклина и амиодарона отмечалась сине­вато-серая пигментация немеланиновой природы.

Физические факторы. К развитию гипо- или гипермеланозов могут привести механическая травма и ожоги (термические, связанные с ультрафиолетовыми лучами, воздействием a-, b- и g-лучей). Степень влияния этих факторов на пиг­ментацию связана с интенсивностью и длительностью их воздействия, а лока­лизация измененной зоны определяется границами подвергшейся воздействию области. Гипомеланоз обусловливается разрушением меланоцитов.

Воспалительные и инфекционные факторы. Многие пролиферативные про­цессы в эпидермисе завершаются с изменением пигментации в этих зонах. Как послевоспалительный гипермеланоз (синевато-серый, коричневый или тот и дру­гой), так и гипомеланоз могут наступить после красной волчанки, экземы, псо­риаза, плоского лишая, кожных реакций на лекарственные средства, пемфигуса, вирусных экзантем и др. Эпидермальные гипермеланозы обычно исчезают спон­танно в течение нескольких месяцев, тогда как гипермеланозы дермальные ре­грессируют значительно медленнее. Белые ареолы вокруг псориазных бляшек обусловлены нарушением синтеза простагландинов и не относятся к изменениям в синтезе меланина.

Разноцветный лишай представлен гипомеланозными (но не меланозными) чешуйчатыми ограниченными высыпаниями на коже верхних отделов передней и задней поверхности грудной клетки у лиц молодого возраста в ре­зультате присутствия в коже Pytorosporum orbiculare, в которой содержится фермент, образующий азеловую кислоту, токсичную для меланоцитов; это ведет к уменьшению выраженности меланиновой пигментации. Репигментация кожи под действием солнечного света возможна только после лечения соответствующими местно-действующими, противогрибковыми препаратами.

Туберкулоидная и лепроматозная проказа характеризу­ется гипомеланозными пятнами и безболезненными папулами. В отличие от витилиго цвет кожи не чисто белый, а скорее беловатый, края пятен неотчетливые.

Неопластические факторы. Нарушения меланиновой пигмента­ции при неопластических процессах в коже встречаются не столь часто. Гипомеланозы обнаруживались вокруг доброкачественных невусов (кольцевидный невус) у здоровых лиц, но могут также быть найдены в зоне злокачественной мела-номы (первичной или метастатической) или вокруг нее. Витилигоподобные гипомеланозные пятна могут появляться и как последствия меланомы. Для приобре­тенной центробежной лейкодермы типично гипомеланозное пятно с центрально расположенным пигментированным очагом. Она чаще развивается вокруг невоклеточных невусов. Подобные ареоловидные невусы (кольцевидный) выявляются у здоровых, но могут также обнаруживаться в очаге меланомы (первичной или метастатической) или вокруг нее. Ареола обычно располагается эксцентрично вокруг злокачественного новообразования, тогда как при доброкачественных опухолях отмечается ее концентрическая локализация. Грибовидный микоз, пред­ставляющий собой Т-клеточную кожную лимфому, может сопровождаться по­явлением витилигоподобных пятен. Через несколько лет, иногда через много лет, неизбежно появляются бляшки и различные стадии генерализованной лимфомы.

Синдром Фогта — Коянаги — Харады, по некоторым данным, развивается после лечения больного с меланомой с помощью бациллы Кальметта — Герена (БЦЖ-терапия). В терминальных стадиях злокачественной меланомы может быстро развиться синий гипермеланоз на фоне большого количества в моче произ­водного 5,6-дигидроксии