Генетика гемоглобинов человека. Гемоглобинопатии.

Hemoglobin (American)or Haemoglobin (British)(/ˈhiːməˌɡloʊbᵻn, ˈhɛ-, -moʊ-/[1][2][3]); abbreviated Hb or Hgb, is the iron-containing oxygen-transport metalloprotein in the red blood cells of all vertebrates[4] (with the exception of the fish family Channichthyidae[5]) as well as the tissues of some invertebrates. It has the formula C2952H4664O832N812S8Fe4. Hemoglobin in the blood carries oxygen from the respiratory organs (lungs or gills) to the rest of the body (i.e. the tissues). There it releases the oxygen to permit aerobic respiration to provide energy to power the functions of the organism in the process called metabolism.Hemoglobin consists of protein subunits (the "globin" molecules), and these proteins, in turn, are folded chains of a large number of different amino acids called polypeptides. The amino acid sequence of any polypeptide created by a cell is in turn determined by the stretches of DNA called genes. In all proteins, it is the amino acid sequence that determines the protein's chemical properties and function.

There is more than one hemoglobin gene: in humans, hemoglobin A (the main form of hemoglobin present) is coded for by the genes, HBA1, HBA2, and HBB.[22] The amino acid sequences of the globin proteins in hemoglobins usually differ between species. These differences grow with evolutionary distance between species. For example, the most common hemoglobin sequences in humans and chimpanzees are nearly identical, differing by only one amino acid in both the alpha and the beta globin protein chains[citation needed]. These differences grow larger between less closely related species. Even within a species, different variants of hemoglobin always exist, although one sequence is usually a "most common" one in each species. Mutations in the genes for the hemoglobin protein in a species result in hemoglobin variants.[23][24] Many of these mutant forms of hemoglobin cause no disease. Some of these mutant forms of hemoglobin, however, cause a group of hereditary diseases termed the hemoglobinopathies. The best known hemoglobinopathy is sickle-cell disease, which was the first human disease whose mechanism was understood at the molecular level. A (mostly) separate set of diseases called thalassemias involves underproduction of normal and sometimes abnormal hemoglobins, through problems and mutations in globin gene regulation. All these diseases produce anemia.Protein alignment of human hemoglobin proteins, alpha, beta, and delta subunits respectively. The alignments were created using Uniprot's alignment tool available online.Variations in hemoglobin amino acid sequences, as with other proteins, may be adaptive. For example, hemoglobin has been found to adapt in different ways to high altitudes. Organisms living at high elevations experience lower partial pressures of oxygen compared to those at sea level. This presents a challenge to the organisms that inhabit such environments because hemoglobin, which normally binds oxygen at high partial pressures of oxygen, must be able to bind oxygen when it is present at a lower pressure. Different organisms have adapted to such a challenge. For example, recent studies have suggested genetic variants in deer mice that help explain how deer mice that live in the mountains are able to survive in the thin air that accompanies high altitudes. A researcher from the University of Nebraska-Lincoln found mutations in four different genes that can account for differences between deer mice that live in lowland prairies versus the mountains. After examining wild mice captured from both highlands and lowlands, it was found that: the genes of the two breeds are "virtually identical–except for those that govern the oxygen-carrying capacity of their hemoglobin". "The genetic difference enables highland mice to make more efficient use of their oxygen", since less is available at higher altitudes, such as those in the mountains.[26] Mammoth hemoglobin featured mutations that allowed for oxygen delivery at lower temperatures, thus enabling mammoths to migrate to higher latitudes during the Pleistocene.[27] This was also found in hummingbirds that inhabit the Andes. Hummingbirds already expend a lot of energy and thus have high oxygen demands and yet Andean hummingbirds have been found to thrive in high altitudes. Non-synonymous mutations in the hemoglobin gene of multiple species living at high elevations (Oreotrochilus, A. castelnaudii, C. violifer, P. gigas, and A. viridicuada) have caused the protein to have less of an affinity for inositol hexaphosphate (IHP), a molecule found in birds that has a similar role as 2,3-BPG in humans; this results in the ability to bind oxygen in lower partial pressures.It should be noted, however, that birds' unique circulatory lungs also promote efficient use of oxygen at low partial pressures of O₂. These two adaptations reinforce each other and account for birds' remarkable high-altitude performance. Hemoglobin adaptation extends to humans, as well. Studies have found that a small number of native Tibetan women have a genotype which codes for hemoglobin to be more highly saturated with oxygen.^[29] Natural selection seems to be the main force working on this gene because the mortality rate of offspring is significantly lower for women with higher hemoglobin-oxygen affinity when compared to the mortality rate of offspring from women with low hemoglobin-oxygen affinity. While the exact genotype and mechanism by which this occurs is not yet clear, selection is acting on these women's ability to bind oxygen in low partial pressures, which overall allows them to better sustain crucial metabolic processes.

Hemoglobinopathy is a kind of genetic defect that results in abnormal structure of one of the globin chains of the hemoglobin molecule.[1] Hemoglobinopathies are inherited single-gene disorders; in most cases, they are inherited as autosomal co-dominant traits.[2] Common hemoglobinopathies include sickle-cell disease. It is estimated that 7% of world's population (420 million) are carriers, with 60% of total and 70% pathological being in Africa. Hemoglobinopathies are most common in populations from Africa, the Mediterranean basin and Southeast Asia.Hemoglobinopathies imply structural abnormalities in the globin proteins themselves.[3] Thalassemias, in contrast, usually result in underproduction of normal globin proteins, often through mutations in regulatory genes. The two conditions may overlap, however, since some conditions which cause abnormalities in globin proteins (hemoglobinopathy) also affect their production (thalassemia). Thus, some hemoglobinopathies are also thalassemias, but most are not. Either hemoglobinopathy or thalassemia, or both, may cause anemia. Some well-known hemoglobin variants such as sickle-cell anemia and congenital dyserythropoietic anemia are responsible for diseases, and are considered hemoglobinopathies. However, many hemoglobin variants do not cause pathology or anemia, and thus are often not classed as hemoglobinopathies, because they are not considered pathologies. Hemoglobin variants are a part of the normal embryonic and fetal development, but may also be pathologic mutant forms of hemoglobin in a population, caused by variations in genetics. Other variants cause no detectable pathology, and are thus considered non-pathological variants.

Перевод

Гемоглобин (американский)или гемоглобин (британский) (/ hiːməʊloᵻbᵻn, hɛ-, -moʊ - / [1] [2] [3]); Сокращенно Hb или Hgb, является железосодержащим кислородтранспортирующим металлопротеином в эритроцитах всех позвоночных [4] (за исключением рыбного семейства Channichthyidae [5]), а также тканей некоторых беспозвоночных. Он имеет формулу C2952H4664O832N812S8Fe4. Гемоглобин в крови переносит кислород из органов дыхания (легкие или жабры) в остальную часть тела (т. Е. В ткани). Там он высвобождает кислород, чтобы позволить аэробному дыханию обеспечить энергию для обеспечения функций организма в процессе, называемом метаболизмом. Гемоглобин состоит из белковых субъединиц («молекулы глобина»), и эти белки, в свою очередь, представляют собой сложенные цепи Большое количество различных аминокислот, называемых полипептидами. Аминокислотная последовательность любого полипептида, созданного клеткой, в свою очередь определяется растяжениями ДНК, называемыми генами. Во всех белках именно аминокислотная последовательность определяет химические свойства и функцию белка. Существует более одного гена гемоглобина: у людей гемоглобин A (основная форма присутствующего гемоглобина) кодируется генами HBA1, HBA2 и HBB [22]. Аминокислотные последовательности глобиновых белков в гемоглобинах обычно отличаются между видами. Эти различия растут с эволюционным расстоянием между видами. Например, наиболее распространенные последовательности гемоглобина у человека и шимпанзе почти идентичны, отличающиеся только одной аминокислотой в цепях белков альфа и бета глобина [править]. Эти различия растут между менее родственными видами. Даже внутри вида различные варианты гемоглобина всегда существуют, хотя одна последовательность обычно является «наиболее общей» для каждого вида. Мутации в генах для белка гемоглобина у видов приводят к вариантам гемоглобина. [23] [24] Многие из этих мутантных форм гемоглобина не вызывают болезней. Некоторые из этих мутантных форм гемоглобина, однако, вызывают группу наследственных заболеваний, называемых гемоглобинопатиями. Наиболее известной гемоглобинопатии является серповидноклеточная анемия, которая была первым заболеванием человека, механизм которого был понят на молекулярном уровне. А (в основном) отдельный набор заболеваний, называемых талассемиями, включает в себя недопроизводство нормальных и иногда аномальных гемоглобинов, через проблемы и мутации в регуляции глобных генов. Все эти заболевания вызывают анемию.Выравнивание белка белков человеческого гемоглобина, альфа, бета и дельта субъединиц соответственно. Выравнивание было создано с помощью инструмента юстировки Uniprot, доступного в режиме онлайн.

Вариации в аминокислотных последовательностях гемоглобина, как и в случае других белков, могут быть адаптивными. Например, было обнаружено, что гемоглобин по-разному адаптируется к высоким высотам. Организмы, живущие на высоких высотах, испытывают более низкие парциальные давления кислорода по сравнению с уровнями на уровне моря. Это представляет проблему для организмов, обитающих в таких средах, поскольку гемоглобин, который обычно связывает кислород при высоких парциальных давлениях кислорода, должен быть способен связывать кислород, когда он присутствует при более низком давлении. Различные организмы приспособились к такой проблеме. Например, недавние исследования предложили генетические варианты у мышей оленей, которые помогают объяснить, как олени мышей, которые живут в горах, способны выживать в тонком воздухе, который сопровождает большие высоты. Исследователь из Университета Небраски-Линкольн обнаружил мутации в четырех различных генах, которые могут объяснить различия между мышами оленей, которые живут в степных равнинах по сравнению с горами. После изучения диких мышей, захваченных как в высокогорье, так и в низинах, было обнаружено, что: гены двух пород «практически идентичны - за исключением тех, которые регулируют кислородную способность их гемоглобина». «Генетическое различие позволяет горным мышам более эффективно использовать кислород», поскольку на больших высотах, например в горах, доступно меньше. [26] Гемоглобин мамонта характеризовался мутациями, которые позволяли доставку кислорода при более низких температурах, таким образом позволяя мамонтам мигрировать в более высокие широты во время плейстоцена. [27] Это также было найдено у колибри, населяющих Анды. Колибри уже тратят много энергии и, следовательно, имеют высокие потребности в кислороде, и, тем не менее, андские колибри были процветают на больших высотах. Несинонимичные мутации гена гемоглобина у многих видов, обитающих на высоких возвышениях (Oreotrochilus, A. castelnaudii, C. violifer, P. gigas и A. viridicuada), вызвали у белка меньшую аффинность к инозитол-гексафосфату (IHP ), Молекула, найденная у птиц, которая имеет ту же роль, что и 2,3-BPG у людей; Это приводит к способности связывать кислород при более низких парциальных давлениях . Следует, однако, отметить, что уникальные циркулирующие легкие птиц также способствуют эффективному использованию кислорода при низких парциальных давлениях O2. Эти две адаптации усиливают друг друга и обеспечивают замечательные высотные характеристики птиц. Адаптация гемоглобина распространяется и на людей. Исследования показали, что у небольшого числа аборигенных тибетских женщин есть генотип, который кодирует гемоглобин более насыщенным кислородом [29]. Естественный отбор, по-видимому, является основной силой, воздействующей на этот ген, потому что смертность потомства значительно ниже у женщин с более высокой аффинностью гемоглобина к кислороду по сравнению со смертностью потомства у женщин с низкой аффинностью гемоглобина к кислороду. Хотя точный генотип и механизм, посредством которого это происходит, еще не ясны, выбор воздействует на способность этих женщин связывать кислород при низких парциальных давлениях, что в целом позволяет им лучше поддерживать важнейшие метаболические процессы.

Гемоглобинопатия является своего рода генетическим дефектом, который приводит к аномальной структуре одной из глобиновых цепей молекулы гемоглобина [1]. Гемоглобинопатии являются наследственными расстройствами одного гена; В большинстве случаев они наследуются как аутосомные содоминантные черты. [2] Общие гемоглобинопатии включают серповидноклеточную болезнь. По оценкам, 7% мирового населения (420 миллионов) являются носителями, причем 60% всего и 70% патологического находятся в Африке. Гемоглобинопатии наиболее распространены среди населения из Африки, Средиземноморского бассейна и Юго-Восточной Азии.

Гемоглобинопатии подразумевают структурные аномалии самих глобиновых белков [3]. Талассемии, напротив, обычно приводят к недопроизводству нормальных глобиновых белков, часто посредством мутаций в регуляторных генах. Эти два условия могут перекрываться, однако, поскольку некоторые условия, которые вызывают отклонения в глобиновых белках (гемоглобинопатии), также влияют на их продукцию (талассемию). Таким образом, некоторые гемоглобинопатии также являются талассемиями, но в большинстве случаев это не так. Либо гемоглобинопатия, либо талассемия, либо и то, и другое могут вызвать анемию. Некоторые известные варианты гемоглобина, такие как серповидноклеточная анемия и врожденная дизеритропоэтическая анемия, являются причиной заболеваний и считаются гемоглобинопатиями. Однако многие варианты гемоглобина не вызывают патологии или анемии, и поэтому часто не классифицируются как гемоглобинопатии, потому что они не считаются патологиями. Варианты гемоглобина являются частью нормального развития эмбриона и эмбриона, но могут также быть патологическими мутантными формами гемоглобина в популяции, вызванными изменениями в генетике. Другие варианты не вызывают выявляемой патологии и поэтому считаются непатологическими вариантами.

Ваши исследования в области гематологии привели вас к открытию нового типа наследственной анемии, которая существует в двух формах - легкой и тяжелой. Информация, которую вы собрали о семейных паттернах заболевания, кратко изложена ниже. Из этих данных определяется механизм наследования этих признаков, который согласуется со всей информацией.

а. Нормальная женщина x нормальный мужчина = все нормальные дети

б. Нормальная самка x анемичный самец = 1/2 мягкая самка = 1/2 нормальный кобельс. Мягкая женщина x нормальный мужчина = 1/4 нормальный мужчина = 1/4 анемичных мужчин = 1/4 нормальных женщин = 1/4 умеренных женщин

д. Мягкая женщина x анемичный самец = 1/4 нормальный мужчина = 1/4 анемичных мужчин = 1/4 умеренных женщин = 1/4 анемичных самок

е. Анемичная самка x нормальный самец = 1/2 мягкий сука = 1/2 анемичный кобель

ф. Анемичная женщина x анемичный мужчина = все анемичные дети

Ответы

Normal (A) is incompletely dominant to anemic (a);

allele is sex-linked

AA = normal

Aa = mild anemia

aa = severe anemia

Нормальный уровень (А) не полностью доминирует в анемии (а);

Аллель связан с полом

AA = нормальный