Роль макрофагов в иммунитете.

Макрофагам принадлежит исключительно важная роль в обеспечении защитных реакций. Основные Функции, посредством которых они выполняют эту роль, могут быть разделены на четыре типа:

1) Хемотаксис.

2) Фагоцитоз.

3) Секреция биологически активных соединений.

4) Переработка антигена (процессинг) и представ­ление его с участием белков МНС класса II иммунокомпетентным клеткам, принимающим участие в форми­ровании иммунного ответа (кратко — процессинг и представление антигена).

21. Роль фагоцитоза в защитных реакциях организма. Механизм и фазы фагоцитарно­го процесса. Завершенный и незавершенный фагоцитоз. Мононуклеарная фагоцитарная система. Опсонины.

Фагоцитоз — это уничтожение чужеродного объекта и представление антигена для запуска цепи иммунных реакций, приводящих к формированию иммунитета. Функция фагоцитоза является центральной, посколь­ку она запускает секрецию обширного круга биологически активных веществ широ­кого спектра действия, в том числе медиаторов иммунного ответа, реакции воспале­ния, а также обеспечивает процессинг и представление антигена.

Процесс фагоцитоза складывается из следующих этапов:

1) продвижение фагоцита к объекту фагоцитоза, например к бактериальной клетке;

2) прилипание бактерии к фагоциту;

3) поглощение бактериальной клетки;

4) исход фагоцитоза. Энергия, необхо­димая для поглощения макрофагами чужеродных частиц, обеспечивается благодаря гликолизу. Агенты, угнетающие гликолиз, резко подавляют фагоцитоз.

Возможны три исхода фагоцитоза:

1) полное внутриклеточное переваривание микробных кле­ток — завершенный фагоцитоз;

2) приживление и активное размножение бактерий внутри фагоцита — незавершенный фагоцитоз;

3) выталкивание микробов из фагоцитов обратно в окружающую среду. Незавершенный фагоцитоз часто на­блюдается при вяло и длительно протекающих инфекционных болезнях и служит одной из причин хрониосепсиса.

Одним из мощных факторов резистентности является фагоцитоз.И. И. Мечников установил, что фагоцитарными свойствами обладают зернистые лейкоциты крови и лимфы, главным образом полиморфно-ядерные нейтрофилы (микрофаги), а также моноциты и различные клетки ретикулоэндотелиальной системы, которые он назвал макрофагами. В настоящее время под макрофагами понимают клетки, которые обла­дают высокой фагоцитарной активностью. Они различаются по форме и размерам, в зависимости от тканей, где они обнаруживаются. По классификации ВОЗ (1972), все макрофаги объединены в систему мононуклеарных фагоцитов.

Реакция гиперчувствительности немедленного типа. Анафилаксия, ее обусловленность веществами антигенной природы. Условия, определяющие возможность развития анафилаксии и ее механизм. Способы предупреждения анафилактической реакции.

К реакциям гиперчувствительности немедленного типа (ГЧН) относятся: сыво­роточная анафилаксия, лекарственная анафилаксия, сывороточная болезнь, сен­ная лихорадка, бронхиальная астма, крапивница и другие аллергические реакции, в том числе к таким аллергенам, как пыльца некоторых растений, красители, шерсть и т. п. В их основе лежат общие механизмы, которые лучше всего изучены при анафилаксии.

Реакции анафилаксии, как и другие реакции гиперчувствительности немедленно­го типа, являются иммунологически специфичными и проявляются в отношении то­го антигена, к которому организм сенсибилизирован. Для возникновения состояния сенсибилизации достаточно введения очень малых доз антигена (аллергена). Состояние повышенной чувствительности развива­ется через 7—14 дней после введения антигена и сохраняется месяцами и годами. Для его выявления вводят внутривенно вторую, разрешающую дозу антигена. Если разрешающую дозу ввести не внутривенно, а внутрикожно, то развивается местная анафилаксия (феномен Артюса). Она характеризуется появлением через 30—60 мин на месте введения отека и развитием гиперемии. В последующем воспалительный очаг уплотняется, подвергается некрозу и рубцеванию.

Реакция анафилаксии характеризуется следующими особенностями: иммуноло­гической специфичностью, немедленностью проявления (анафилактический шок развивается через несколько минут после введения разрешающей дозы) и опосредо- ванностью антителами.

В развитии анафилаксии можно выделить следующие три стадии: 1) иммуноло­гическую, 2) патохимическую и 3) патофизиологическую. Иммунологическая стадия, которая определяет специфичность анафилаксии, характеризуется взаимо­действием антигена с антителом, фиксированным на клетках сенсибилизированного организма. Для патохимической стадии характерна активация протеолитических ферментов, в результате действия которых из клеток высвобождаются биологичес­ки активные вещества. В настоящее время известно более 30 таких веществ, участву­ющих в механизме развития анафилаксии, однако основная роль принадлежит гистамину, серотонину, брадикинину и лейкотриенам. Патофизиологическая стадия развивается в результате действия биологически активных веществ на различные системы органов, в особенности на гладкую мускулатуру. Наблюдающееся в резуль­тате такого воздействия сокращение гладких мышц определяет клиническую карти­ну анафилактического шока, у человека страдает сердечно-сосудистая система. К наиболее характерным симптомам анафилактического шока относятся: гипотония, учащение мочеиспуска­ния и дефекации, отек, лейкопения, тромбоцитопения, снижение титра комплемен­та, понижение свертываемости крови и температуры тела.

В развитии кожной реакции, выявляющей гиперчувствительность немедленною типа, преобладающую роль играют полиморфно-ядерные лейкоциты.

--Механизм анафилаксии. Основную роль в механизме анафилаксии и других реакций гиперчувствительно­сти немедленного типа играет процесс взаимодействия с антигеном антител, фикси­рованных на клетках, которые в результате этого взаимодействия высвобождают биологически активные вещества. Клетками, способными высвобождать медиаторы данного типа повышенной чувствительности явля­ются мастоциты и базофилы. Мастоциты находятся в соединительной ткани почти всех органов. В самом общем виде механизм анафилаксии может быть описан следующим об­разом. Введение сенсибилизирующей дозы антигена индуцирует образование специ­фических антител, в том числе относящихся к классу IgЕ. Благодаря своей цитофильности последние фиксируются на поверхности тучных клеток и базофилов. Этот процесс и лежит в основе сенсибилизации организма к данному антигену. Попадая повторно в организм, он распознается антителами, фиксированными на клетках, и быстро вступает во взаимодействие с ними. Следствием этого является активация протеаз клеток, в результате которой высвобождаются медиаторы, опо­средующие патофизиологическую основу анафилактического шока.

Развитие анафилактического шока можно предупредить с помощью различных лекарственных препаратов, например атропина, димедрола, эфирного наркоза, а также других веществ с различным механизмом действия (сапонин, желчно-кислотные соли и т. п.). Вместе с тем установлено, что если животное благополучно пере­несло анафилактический шок, оно утрачивает на некоторое время (2—3 нед.) чув­ствительность к данному антигену. Такое же состояние десенсибилизации может быть достигнуто путем введения сенсибилизированному животному небольших раз­решающих доз специфического антигена. В связи с этим А. М. Безредка предложил для предупреждения сывороточного анафилактического шока перед введением большой дозы сыворотки вводить сначала небольшую ее часть (0,5-1,0 мл) под­кожно или несколько более мелких, но постепенно возрастающих доз внутривенно с интервалом 15—30 мин.

23. Реакции гиперчувствительности замедленного, типа, их отличия от реакций: гиперчувствительности немедленного типа. Основные клетки - эффекторы реакций гиперчувствительности замедленного типа и трансплантационного иммунитета, их специфические рецепторы. Роль лимфокинов.

Этот тип гиперчувствительности возникает при многих инфекционных болезнях, например при туберкулезе, бруцеллезе, дизентерии, токсоплазмозе, некоторых гельминтозах, микозах и т. д., и выявляется с помощью соответствующих кожных реакций, которые служат специфическими диагностическими пробами. Состояние гиперчувствительности замедленного типа могут индуцировать различные лекар­ственные препараты, красители, антисептики и другие аллергены. К аллергенам ор­ганической и неорганической природы, имеющим низкую молекулярную массу, но обладающим способностью соединяться с белками кожи и слизистых оболочек (т. е. являющимся гаптенами), нередко возникает так называемая контактная ал­лергия. Сенсибилизация формируется в результате длительного контакта с такими веществами и проявляется в местных изменениях на коже и слизистых оболочках. Наиболее типичным примером повышенной чувствительности замедленного типа является аллергическая реакция кожи больных туберкулезом людей и животных на туберкулин. К реакциям гиперчувствительности замедленного типа относится также трансплантационный иммунитет.

Гистологическая картина местных проявлений гиперчувствительно­сти замедленного действия отличается от таковой при повышенной чувствительно­сти немедленного типа тем, что в очаге реакции преобладают лимфоциты и моноци­ты.

Главное отличие реакций ГЗТ от реакций ГНТ заключается в том, что они опосредуют­ся не антителами, а сенсибилизированными клетками — Т-лимфоцитами, т. е. лим­фоцитами, которые прошли иммунологическое «обучение» в тимусе. Т-лимфоциты несут на своей поверхности различные специфические рецепторы, с помощью которых распознают самые различные чужеродные вещества, в том числе трансплантационные антигены, и способны с ними взаимодействовать. Все типы реакций гиперчувстви­тельности замедленного действия характеризуются общностью иммунологических механизмов, в которых главными действующими агентами являются лимфоциты и продуцируемые ими гуморальные факторы.

Опосредуемость этих реакций лимфо­цитами подтверждается многими феноменами среди которых в первую очередь можно выделить следующие три:

2. 1)Состояние повышенной чувствительности замедленного типа можно передать от донора другому организму, но только путем введения последнему от сенсибили­зированного организма его лимфоцитов, а не антител.

3. 2) В отличие от пассивного, такой тип иммунного состояния, передаваемого не сывороткой, а лимфоцитами, получил название адоптивного, т. е. присвоенного. Например, если от сенсибилизированного туберкулином животного передать внутривенно или внутрибрюшинно лимфоидные клетки здоровому животному, то оно будет отвечать на введение туберкулина положительными кожными реакциями гиперчувствитель­ности замедленного типа.

4. 3) Реакции гиперчувствительности замедленного типа можно подавить или осла­бить, если перед введением разрешающей дозы аллергена ввести антилимфоцитарную сыворотку.

С реакцией ГЧЗ хорошо коррелирует способность сенсибилизированных Т-лимфоцитов синтезировать различные медиаторы - лимфокины, в том числе фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (ФИМ).

Т-лимфоциты, участвующие в реак­циях гиперчувствительности замедленного типа, обозначают как Тгчз. они имеют обычно фенотип Lyt-1-2+, т. е. обладают специфическими рецепторами, с помощью которых осуществляют свои функции. Таким образом, можно считать окончательно установленным, что реакция ГЧЗ является одной из форм иммунного ответа, опосредуемого сенсибилизированными Т-лимфоцитами (Тгчз) и выявляемого в виде характерного воспаления; в месте введения (обычно в коже) антигена, который индуцировал ее развитие.

24. Трансплантационный иммунитет и его механизм. Феномен инактивации несингенных стволовых клеток и его роль в поддержании генетического гомеостаза.

Под трансплантационным иммунитетом понимают отторжение генетически от­личающегося от хозяина трансплантата. Хотя по отношению к антигенам транс­плантата организм также может вырабатывать антитела, главная роль в механизме трансплантационного иммунитета, как и всех реакций гиперчувствительности за­медленного типа, принадлежит популяции Т-лимфоцитов, которые получили назва­ние Т-цитотоксических лимфоцитов, или Т-киллеров.

Ведущая роль лимфоцитов в реакциях трансплантационного иммунитета подтверждается следующими феноме­нами:

1)Феномен «трансплантат против хозяина». Клетки лимфоидной ткани, переса­женные в генетически отличающийся организм, продолжают вести себя так же, как и в собственном организме, — в соответствии со своей главной функцией они распо­знают клетки нового хозяина как генетически чужеродные, атакуют и разрушают их.

2)Трансфер-реакция (местное проявление реакции «трансплантат против хозяи­на»), Суть этого явления в том, что если организму, который был предварительно сенсибилизирован трансплантатом аллогенного донора, ввести внутрикожно лим­фоциты того же донора, через 24—48 ч на месте введения наблюдается кожная реак­ция, аналогичная туберкулиновой. Подобная реакция может быть воспроизведена, хотя и не в столь резкой форме, при внутрикожном введении и неиммунных лимфо­цитов, но обязательно от генетически чужеродного донора.

В основе этой реакции лежит все то же свойство Т-лимфоцитов — способность распознавать чужеродные антигены и реагировать на них. Из экстрактов сенсибили­зированных Т-лимфоцитов выделен фактор переноса гиперчувствительности замед­ленного типа — трансфер-фактор.

Цитотоксические Т-лимфоциты относятся к субпопуляции, несущей специфиче­ские рецепторы Lyt-2 и Lyt-3.

25. Инфекционная аллергия. Аллергическая проба в диагностике инфекционных бо­лезней. Отличие реакций гиперчувствительности замедленного типа от реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Аллергические пробы - биологические реакции для диагностики ряда заболеваний, основанные на повышенной чувствительности организма, вызванной аллергеном.

При многих инфекционных заболеваниях за счет активации кле­точного иммунитета развивается повышенная чувствительность организма к возбудителям и продуктам их жизнедеятельности. На этом основаны аллергические пробы, используемые для диагно­стики бактериальных, вирусных, протозойных инфекций, мико­зов и гельминтозов. Аллергические пробы обладают специфично­стью, но нередко они бывают положительными у переболевших и привитых.

Все аллергические пробы подразделяют на две группы — про­бы in vivo и in vitro.

-К первой группе (in vivo) относятся кожные пробы, осуществ­ляемые непосредственно на пациенте и выявляющие аллергию немедленного (через 20 мин) и замедленного (через 24 — 48 ч) типов.

-Аллергические пробы in vitro основаны на выявлении сенсиби­лизации вне организма больного. Их применяют тогда, когда по тем или иным причинам нельзя произвести кожные пробы, либо в тех случаях, когда кожные реакции дают неясные результаты.

Для проведения аллергических проб используют аллергены — диагностические препараты, предназначенные для выявления специфической сенсибилизации организма. Инфекционные ал­лергены, используемые в диагностике инфекционных заболева­ний, представляют собой очищенные фильтраты бульонных куль­тур, реже взвеси убитых микроорганизмов или АГ, выделенные из них.

Ос­новные отличия гиперчувствительности замедленного типа от повышенной чув­ствительности немедленного типа следующие.

Во-первых, местные и общие реакции, выявляющие гиперчувствительность за­медленного типа, развиваются спустя значительно больший срок после введения антигена, чем в случае гиперчувствительности немедленного типа. В частности, кож­ные реакции в этом случае появляются через 6—8 ч и достигают максимального раз­вития через 1—2 суток. Интенсивность ГЧЗ определяют по диаметру уплотненного участка ткани на поверхности кожи, лишенной волос. Таким образом, для реакции повышенной чувствительности замедленного типа характерно отсутствие эффекта немедленности.

Во-вторых, гистологическая картина местных проявлений гиперчувствительно­сти замедленного действия отличается от таковой при повышенной чувствительно­сти немедленного типа тем, что в очаге реакции преобладают лимфоциты и моноци­ты. В развитии кожной реакции, выявляющей гиперчувствительность немедленною типа, преобладающую роль играют полиморфно-ядерные лейкоциты.

В-третьих, гиперчувствительность замедленного типа не может быть передана пассивно от сенсибилизированного организма с помощью его сыворотки интактному (несенсибилизированному) организму, т. е. этот тип повышенной чувствительно­сти не связан с антителами.

Главное отличие реакций гиперчувствительности замедленного типа от реакций гиперчувствительности немедленного типа заключается в том, что они опосредуют­ся не антителами, а сенсибилизированными клетками — Т-лимфоцитами, т. е. лим­фоцитами, которые прошли иммунологическое «обучение» в тимусе.

26. Иммунологическая толерантность, ее обусловленность веществами антигенной природы и иммунологическая специфичность. Критерии толерантности. Т- и В- супрессоры и их роль в формировании толерантности. Способы получения иммунологической толерантности у взрослых организмов.

Под иммунологической толерантностью (отсутствием иммунного ответа) пони­мают специфическое подавление иммунного ответа, вызванное предварительным введением антигена. Толерантность может проявляться в подавлении специфичес­кого иммунного ответа, включающего и синтез антител на соответствующий анти­ген, и гиперчувствительность замедленного типа, или же избирательно влияет на синтез антител того или иного класса иммуноглобулинов либо на тип иммунного от­вета.

Толерантность может быть полной либо частичной (существенное снижение иммунного ответа).

Изучение

Они предположили, что в результате воздействия на лимфоидную систему собственных антигенов во время эмбрионального развития, пока еще иммунная си­стема не созрела, у животного формируется специфическая толерантность к антиге­нам собственных тканей. Поэтому, если воздействовать чужеродным антигеном на животное до созревания его иммунной системы, то такой антиген впоследствии бу­дет распознаваться как собственный, и он не станет вызывать иммунного ответа. Следовательно, введение антигена эмбриону не только не вызывает обычных имму­нологических реакций, направленных на удаление этого антигена, а, наоборот, индуцирует развитие к нему толерантности. Состояние иммунологической толерант­ности к различным антигенам возможно получить искусственно, что позволило вы­яснить его основные механизмы.

Для иммунологической толерантности, как одной из форм иммунного ответа, характерны следующие особенности:

Во-первых, развитие этого состояния индуцируется только веществами антиген­ной природы.

Во-вторых, толерантность иммунологически специфична.

В-третьих, искусственно полученная толерантность проявляется в разной степени, и продолжительность ее сохранения сильно варьирует. Это зависит от периода жиз­ни, во время которого индуцируется развитие толерантности, от характера исполь­зуемого для этой цели антигена, его дозы, физических свойств и способа введения, а также от физиологического состояния организма.

Эффективнее всего развитие толерантности удается индуцировать в эмбриональном периоде, хотя ее можно вызвать и у взрослых животных. Однако чем позднее, тем это состояние индуцируется труднее и большей дозы антигена требует. Чем больше доза антигена, тем выше степень толерантности и тем дольше она сохраняется.

Определенные способы введения антигена, не вызывающие иммунного ответа, приводят к развитию толерантности. Её очень легко вызывают микробные полисахариды. Установлено, что уменьшение молекулярной массы антигена при сохранении его специфичности снижает способность вызывать иммунный ответ, но повышает толерантную актив­ность. Для поддержания состояния иммунологической толерантности важно постоянное присутствие антигена. Развитие иммунологической толерантности во многом зависит от физиологичес­кого состояния организма. Любые воздействия, подавляющие иммунный ответ будут способствовать развитию толерантности.

Необходимость создания иммунологической толерантности во взрослом состоя­нии всегда возникает при аллотрансплантации для преодоления трансплантацион­ного иммунитета. В этих случаях прибегают к облучению организма реципиента рентгеновскими лучами или использованию химиопрепаратов, подавляющих био­синтез ДНК и размножение клеток лимфоидной ткани. Такими иммунодепрессивными препаратами являются 6-меркаптопурин, аметоптерин, акрифлавин, циклофосфамид, антилимфоцитарная сыворотка. Очень сильным супрессором иммунной системы является антибиотик циклоспорин А.