Противогерпетические химиопрепараты

МАТЕРИАЛЫ К ЛЕКЦИИ

на тему:

"ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА"

П.А. Галенко-Ярошевский,

Л.В. Муртазаева,

А.В. Тихонов

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА

Это группа лекарственных средств, применяемых для профилактики и терапии вирусных инфекций. Современная вирусология описывает более 500 различных вирусов, возбудителей заболеваний человека, причем половина из них распространены повсеместно.

Считается, что вирусы - облигантные внутриклеточные паразиты, не способные к самостоятельному делению. Основным условием для их существования является синтез вирусоспецифических белков и формирование вирусного генома из материалов инфицированной клетки-хозяина.

Этапы взаимодействия "вирус – хозяин" можно представить следующим образом:

1. На первом этапе репродуктивного процесса происходит адсорбция вируса на клетке через взаимодействие гликопротеиновых рецепторов вируса с поверхностными рецепторами клеток и тканей организма. После адсорбции вирус проникает в клетку хозяина (пенетрация вируса), где происходит частичная депротеинизация вироиона и раздевание нуклеопротеида.

2. На следующем этапе, происходящем внутри клетки-хозяина, происходит синтез вирусспецифических белков из компонентов клетки, включающий несколько этапов. У РНК-содержащих вирусов синтезируются белки, а у ДНК-содержащих вирусов – нуклеиновые кислоты (транскрипция вирусных нуклеиновых кислот, трансляция вирионов), синтез ферментов и регуляторных белков винса.

3. На последнем этапе репликационного цикла осуществляется полная сборка генома внутриклеточного вируса. Происходит быстрое высвобождение дочерних вирионов из клеток, а клетка-хозяин, как правило, погибает.

Таким образом, все биосинтетические процессы вирусов происходят в клетках микроорганизма, поэтому избирательно уничтожить вирус лекарственными средствами, при этом не повредив клетку хозяина, практически невозможно. В связи с этим к противовирусным средствам предъявляются определенные требования:

1) они должны иметь широкий спектр противовирусной активности;

2) низкую токсичность;

3) хорошо проникать в мозговую ткань;

4) не оказывать отрицательного влияния на иммунитет и в то же время подавлять размножение вируса.

В основе классификации противовирусных средств лежит расположение мишеней действия противовирусных средств в зависимости от стадий вирусной репликации:

- препараты, ингибирующие адсорбцию и депротеинизацию вирусов (адамантин, ремантадин, арбидол);

- ингибиторы вирусной ДНК-полимеразы, РНК-полимеразы (видарабин, идосукридин, трифторидин, суривудин);

- аналоги нуклеотидов, избирательно активируемые вирусспецифической тимидинкиназой (ацикловир, валацикловир, фамцикловир, пенцикловир, ганцикловир, фоскарнет);

- ингибиторы обратной транскриптазы (аналоги нуклеозидов – зидовудин, зальцитабин, диданозин, ставудин, ламивудин и препараты не неклеозидной структуры – невирапин, ифавиренц);

- ингибиторы протеаз (саквинавир, ритонавир, индинавир, нелфинавир);

- нуклеозидные аналоги (рибавирин);

- средства, нарушающие сборку вирусных частиц (метисазон).

В настоящее время противовирусные препараты по клинико-фармакологическим характеристикам и особенностям практического использования объединены в следующие группы:

- противогерпетические;

- противоцитомегаловирусные;

- противогриппозные;

- препараты расширенного спектра;

- антиретровирусные (для профилактики и лечения ВИЧ-инфекции).

Аналоги нуклеозидов

Механизм действия.

Ацикловир является родоначальником противогерпетических препаратов – блокаторов синтеза вирусной ДНК. Противовирусное действие оказывает активные метаболит ацикловира – ацикловира трифосфат. Ингибируя вирусную ДНК-полимеразу, ацикловира трифосфат блокирует синтез вирусной ДНК.

Пенцикловир в пораженных вирусом клетках человека активируется, превращаясь в пенцикловира трифосфат, который нарушает синтез вирусной ДНК.

Фоскарнет образует неактивные комплексы с ДНК-полимеразой герпетических вирусов и цитомегаловирусов.

Нежелательные реакции.

Ацикловир, как правило, хорошо переносится пациентами, нежелательные реакции развиваются редко.

Местные:

- жжение при нанесении на слизистые оболочки, особенно при вагинальном применении;

- флебит при внутривенном введении.

Системные:

ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея;

ЦНС: у 1 – 4% пациентов при внутривенном введении ацикловира отмечаются заторможенность, тремор, судорги, галлюцинации, бред, экстрапирамидные расстройства.

Почки: вследствие кристаллизации препарата в почечных канальцах у 5% пациентов при внутривенном введении развивается обструктивная нефропатия, проявляющаяся тошнотой, рвотой, болью в пояснице, азотемией. Факторы риска: детский возраст, быстрое внутривенное введение, большие дозы, высокие концентрации ацикловира в плазме, обезвоживание, заболевания почек, сопутствующее применение нефротоксичных препаратов (например циклоспорина). Меры профилактики: обильное питье. Меры помощи: отмена препраата, инфузионная терапия.

Другие: головная боль, головокружение (чаше у пожилых людей).

Валацикловир по переносимости близок к ацикловиру для перорального приема. Особенностью являются редкие случаи развития тромботической микроангиопатии у пациентов с иммунодепрессией (больные СПИД-ом, онкологические пациенты), получающих множественную фармакотерапию.

Показания:

Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса:

- инфекции кожи и слизистых оболочек;

- офтальмогерпес (только ацикловир);

- генитальный герпес;

- герпетический энцефалит;

- неонатальный герпес.

Инфекции, вызванные вирусом varicella-zoster:

- опоясывающий лишай;

- ветряная оспа;

- пневмония;

- энцефалит.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции после трансплантации почек (ацикловир, валацикловир).

Местная терапия.

Инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные вирусом простого герпеса.

Противопоказания.

Аллергические реакции.

Формы выпуска:

Ацикловир	-табл.	0,2 г – 0,4 г – 0,8 г.
	- капс.	0,2 г
	- сусп.	0,2 г/5 мл
	- пор.	0,25 г – 0,5 г – 1,0 г
	- крем	5%
	- мазь	5%
	- глазная мазь	3%.

Режим дозирования:

взрослые и дети: 0,2 г х 5 р/с или

0,4 г х каждые 8 часов в течение 5 дней.

Пенцикловир – крем 1%.

Режим дозирования: на пораженные участки кожи каждые 2 часа (в дневное время) в течение 4 дней.

Рамцикловир – табл. 0,25 г.

Режим дозирования:

Взрослые: 0,25 г каждые 8 часов в течение 5 дней (при первичном эпизоде)

и 0,125 г каждые 12 часов (при рецидивах) – 5

дней.

Идоксуридин. Противогерпетический препарат, который применяется только в офтальмологии для лечения и профилактики инфекций, вызванных вирусом простого герпеса.

Нежелательные реакции.

Раздражение, боль, зуд, красота, отек, помутнение роговицы, появление пятен или точечных дефектов на эпителии роговицы.

Аллергические реакции в редких случаях.

Показания.

Герпетический кератит, вызванный вирусом простого герпеса, особенно эпителиальная форма, поверхностная "древовидная" форма.

Профилактика рецедивов герпетического кератита в раннем послеоперационном периоде после лечебной кератопластики.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к препарату.

Беременность.

Тромантадин.

Тромантадин является производным амантадина, применяющегося для терапии гриппа. Противовирусное действие обусловлено торможением репликации герпесвирусов.

В настоящее время вместо тромантадина применяют более активные препараты из группы ациклических нуклеозидов (ацикловир и др.).

Нежелательные реакции.

Контактный дерматит.

Показания.

Инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванные вирусом простого герпеса и varicella-zoster.

Противопоказания.

Аллергические реакции на препарат.

Формы выпуска:

Идоксуридин - глазные капли 0,1%.

Режим дозирования:

закапывают по 2 капли в конъюнктивальный мешок каждый час днем и каждые 2 часа ночью.

Тромантадин – гель 1%.

Режим дозирования:

Наносят на пораженные участки 3 – 5 раз в сутки.

Противоцитомегаловирусные

Химиопрепараты

Данная группа включает следующие противовирусные препараты:

- ганцикловир, валганцикловир, фоскарнет и цидофовир.

Ганцикловир по структуре, метаболизму и механизму действия очень близок к ацикловиру, но значительно более токсичен. Для индукции эффекта при цитомегаловирусном ретините ганцикловир применяется внутривенно, для поддерживающей терапии - внутрь. В зарубежных странах также имеется специальная лекарственная форма в виде внутриглазных имплантатов, которая применяется при цитомегаловирусном ретините у пациентов со СПИДом.

Валганцикловир представляет собой пролекарство для перорального приема, которое в организме превращается в ганцикловир. В отличие от последнего имеет значительно более высокую биодоступность (60%).

Фоскарнет (тринатрия фосфоноформат) является органическим аналогом неорганического пирофосфата. Вводится внутривенно, обладает высокой нефротоксичностью. Активен в отношении не только цитомегаловирусов, но и против вирусов простого герпеса, резистентных к ацикловиру.

Цидофовир является производным цитозина, ингибирует вирусную ДНК-полимеразу. Вводится внутривенно, обладает высокой нефротоксичностью. Применяется при цитомегаловирсном ретините у пациентов со СПИД-ом.

Ганцикловир.

Механизм действия.

В клетках, пораженных цитомегаловирусом, ганцикловир превращается в активную форму - ганцикловира трифосфат, который ингибирует вирусную ДНК-полимеразу.

Спектр активности.

Главное клиническое значение заключается в действии на цитомегаловирусы.

Фармакокинетика.

Ганцикловир как правило вводится только внутривенно, реже - применяется внутрь. Период полувыведения в плазме составляет 3,5 ч, внутриклеточный - 12 ч, по сравнению с 1 - 2 ч у ацикловира. Ганцикловир для перорального приема имеет более длительный период полувыведения (5 ч), низкую биодоступность (8 - 9%), поэтому применяется исключительно для поддерживающей (супрессивной) терапии. Ганцикловир практически не метаболизируется и выводится почками.

Нежелательные реакции.

Нежелательные реакции при приеме противоцитомегаловирусных препаратов отмечаются довольно часто и требуют особого внимания.

Гематологические реакции (до 40%): нейтропения, анемия, тромбоцитопения. Отмечены случаи тяжелой персистирующей нейтропении, осложненной фатальной инфекцией. Фактор риска: СПИД.

ЖКТ: диарея (44%), анорексия, рвота.

Нервная система: нейропатия (9%).

Местные реакции: флебит, катетер-ассоциировнные инфекции. Меры профилактики: вводить медленно, не менее чем за 1 ч.

Общие реакции: лихорадка (у 48% пациентов), озноб, потливость, зуд, вторичная бактериальная инфекция.

Формы выпуска:

Ганцикловир	- порошок для инъекций	0,5 г во флаконах внутривенно (медленно, не менее чем за 1 ч).
	- капс.	0,25 г.

Режим дозирования:

терапия - 5 мг/кг х каждые 12 ч в течение 2 - 3 недель

поддерживающая терапия - 5 мг/кг х каждый 24 ч в течение 3 мес.

после трансплантации - 1 г х каждый 8 ч во время еды в течение

внутренних органов 3 мес.

Ингибиторы нейроминидазы

Механизм действия.

Нейроаминидаза (Сиалидаза) - один из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа А и В. При ее ингибировании нарушается способность вирусов проникать в здоровые клетки, тормозится выход вирионов из инфицированной клетки и уменьшается их устойчивость к инактивирующему действию слизистого секрета дыхательных путей, вследствие чего тормозится дальнейшее распространение вируса в организме. Кроме того, ингибиторы нейроаминидазы уменьшают продукцию некоторых цитокинов, препятствуя развитию местной воспалительной реакции и ослабляя системные проявления вирусной инфекции (лихорадка и др.).

Спектр активности.

Вирусы гриппа А и В. Частота резистентности клинических штаммов составляет 2%.

Оба препарата не влияют на выработку антител не понижают эффективность профилактической вакцинации.

Нежелательные реакции.

Занамивир.

Бронхоспазм (у пациентов с бронхиальной астмой или обструктивным бронхитом).

ЦНС: головная боль, головокружение.

Другие: синусит.

Озельтамивир.

ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

ЦНС: головная боль, головокружение, бессонница, общая слабость.

Другие: заложенность носа, боль в горле, кашель.

Показания.

Лечение гриппа, вызванного вирусами А и В.

Профилактика гриппа (только озельтамивир).

АРБИДОЛ

Механизм действия.

Механизм противовирусного действия точно не установлен. Полагают, что препарат препятствует слиянию липидной оболочки вируса с клеточными мембранами. Обладает также интерферониндуцирующими и иммуномодулирующими свойствами, усиливает фагоцитарную функцию макрофагов.

Спектр активности.

Вирусы гриппа А и В.

Нежелательные реакции.

Аллергические реакции: сыпь, крапивница и др.

Показания.

Лечение и профилакгика гриппа, вызванного вирусами А и В.

Противопоказания.

Аллергическая реакция на арбидол.

Возраст до 2-х лет (у детей от 2 до 6 лет применяется только для лечения гриппа.

Формы выпуска:

АМАНТАДИН

- табл.

0,1 г

Режим дозирования.

взрослые - 0,1 г х каждые 12 часов

дети (> 1 года) - в 2 приема 5 мг/кг/сут (но не более 0,15 г).

С лечебной целью следует применять не позднее, чем через 18 - 24 ч после появления первых симптомов, длительность 5 дней.

РЕМАНТАДИН

- табл.

0,05 г

Режим дозирования:

взрослые - 0,1 г х каждые 12 часов

дети (> 1 года) - 5 мг/кг/сут х в 2 приема (но не более 0,15 г).

С целью профилактики применяется в течение 2 - 4 недель.

Сроки назначения с целью лечения такие же, как у амантадина.

АРБИДОЛ	- табл.	0,1 г
	- капс.	0,05 г и 0,1 г

Режим дозирования:

Взрослые и дети старше 12 лет

- для лечения: 0,2 г х каждые 6 часов в течение 3 - 5 дней

- для профилактики: 0,2 г/сут в течение 2-х недель.

Дети 6 - 12 лет:

- для лечения - 0,1 г х каждые 6 часов в течение 3 - 5 дней

- для профилактики - 0,1 г/сут в течение 2 недель

Дети 2 - 6 лет:

- для лечения - 0,05 г х каждые 6 часов в течение 3 - 5 дней.

Расширенного спектра

РИБАВИРИН.

Синтетический препарат, близкий по структуре к нуклеотиду гуанозину. Обладает широким спектром активности в отношении многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов и высокой токсичностью.

Механизм действия.

Механизм противовирусного действия до сих пор не выяснен. Предполагается, что рибавирин вызывает уменьшение внутриклеточного пула гуанозина трифосфата и, таким образом, опосредованно понижает синтез нуклеиновых кислот вирусов.

Нежелательные реакции.

Гематологические реакции: анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, трмбоцитопения. Методы контроля: клинический анализ крови каждые 2 недели.

ЦНС: астенический синдром, головная боль, бессонница, ощущение усталости, раздражительность.

Местные реакции: сыпь, раздражение кожи, конъюнктивит (при ингаляционном применении вследствие длительного контакта с препаратом, как у пациентов, так и у медперсонала).

Легкие: пневмоторакс, диспноэ, бронхоспазм, отек легких, синдром гиповентиляции, апноэ (при ингаляционном введении), ателектаз легкого.

Сердце: понижение АД, брадикардия, асистолия. Требуется соответствующий клинический и инструментальный контроль.

ЖКТ: анорексия, тошнота, металлический привкус во рту, боль в животе, метеоризм.

Печень: гипербилирубинемия.

Показания.

Инфекции, вызванные респираторно-синцитиальным вирусом (только серологически подтвержденные): тяжелый бронхиолит и пневмония у новорожденных и детей раннего возраста, относящихся к группе риска по летальному исходу (врожденный порок сердца, иммунодефицит, бронхолегочная дисплазия), на фоне тяжелого муковисцидоза или легочной гипертензии.

Гепатит С (в сочетании с a-интерфероном).

Лихорадка Ласса.

Геморагическая лихорадка с почечным синдромом.

Противопоказания.

Абсолютные:

Гиперчувствительность к рибавирину.

Тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность.

Анемияю

Гемоглобинопатия.

Тяжелая сердечная недостаточность.

Беременность.

Кормление грудью.

Относительные:

Неконтролируемая гипертензия.

Пожилой возраст.

Декомпенсированный сахарный диабет (с приступами кетоацидоза).

Ламивудин.

Ламивудин является синтетическим аналогом нуклеозида дезоксицитидина. Был создан как антиретровирусный препарат. Впоследствии оказалось, что он обладает активностью и в отношении некоторых других вирусов.

Механизм действия.

В клетках, пораженных вирусом, активируется, превращаясь в лавимвудина трифосфат, который ингибирует ДНК-полимеразу вируса гепатита В и обратную транскриптазу ВИЧ.

Нежелательные реакции.

ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея, может вызывать панкреатит.

Нервная система: утомляемость, головная боль, головокружение, слабость, бессонница, периферическая нейропатия, праестезии (чаще у детей).

Кровь: нейтропения, анемия.

Легкие: кашель, инфекции дыхательных путей.

Аллергические реакции: сыпь и др.

Другие: аллопеция.

Показания.

Хронический гепатит В.

Лечение и профилактика ВИЧ-инфекции.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к ламивудину.

Беременность.

Кормление грудью.

Пациентам с данными о панкреатите в анамнезе.

ИНТЕРФЕРОНЫ

Интерфероны - биологически активные белки, которые синтезируются клеткой в процессе защитной реакции. Они секретируются во внеклеточную жидкость и через рецепторы действуют на другие клетки, повышая устойчивость к внутриклеточным микроорганизмам, в первую очередь вирусам. По структуре и биологическим свойствам интерфероны подразделяются на три группы: a-интерфероны, b-интерфероны и g-интерфероны. По способу получения выделяют лейкоцитарные, лимфобластоидные и рекомбинантные интерфероны.

В качестве противовирусных препаратов наиболее широко используются рекомбинантные a-интерфероны. Все они представляют собой рекомбинантную форму человеческого a₂-интерферона, поэтому их фармакологическое действие сходно. В зависимости от содержания аминокислот выделяют a_2а-интерферон и a_2b-интерферон, которые существенно не отличаются по клинической эффективности и безопасности. В последние годы разработаны пегилированные интерфероны, получаемые путем присоединения к молекуле интерферона полиэтиленгликоля. Пегилированные интерфероны обладают более длительным периодом полувыведения и лучшей клинической эффективностью.

Лейкоцитарные интерфероны в настоящее время практически не применяются в связи с недостаточной стабильностью состава, наличием в препарате других пептидов и медиаторов иммунной системы. Кроме того, невозможно полностью исключить риск контаминирования лейкоцитарных интерферонов вирусами, передающимися через кровь. Интраназальное применение лейкоцитарных интерферонов неоправданно в связи с отсутствием доказательств их эффективности при ОРВИ и гриппе.

Классификация интерферонов

I. Лимфобластоидные: a-n1-интерфероны.

II. Рекомбинантные: a_2а-интерфероны, a_2b-интерфероны (Виферон, Интераль, Реальдирон).

III. Пегилированные: a_2а-пег-интерфероны, a_2b-пег-интерфероны.

Механизм действия.

Основной механизм противовирусного действия интерферонов заключается в подавлении синтеза вирусных белков. Рекомбинантные a-интерфероны обладают основными свойствами природных интерферонов человека. Они оказывают противовирусное действие, индуцируя в клетках состояние резистентности к вирусным инфекциям и модулируя ответную реакцию иммунной системы, направленную на нейтрализацию вирусов или уничтожение инфицированных ими клеток.

Нежелательные реакции.

Нежелательные реакции на a-интерфероны являются дозозависимыми. Условно подразделяются на ранние, возникающие чаще на первой неделе лечения, и поздние, развивающиеся на 2 - 6 неделе лечения.

Ранние.

Гриппоподобный синдром: лихорадка, миалгия, болезненность глазных яблок. Встречается практически у всех пациентов и обычно не требует отмены препарата. Меры профилактики: прием парацетамола перед введением a-интерферонов.

Поздние (нередко бывают причиной отмены препарата).

Гематологические реакции: анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз Меры профилактики: систематический контроль гемограммы.

ЦНС: сонливость, заторможенность, депрессия, реже судороги. Иногда - головокружение, нарушения зрения, ухудшение психического состояния, спутанность сознания, нарушения памяти и поведения (тревога, нервозность), бессонница. Редко - выраженная сонливость, судороги, кома, нарушения мозгового кровообращения, временная импотенция и ишемическая ретинопатия, суицидальное поведение.

Периферическая нервная система: парестезии, онемение кожи конечностей, зуд, тремор.

Сердечно-сосудистая система: аритмия, транзиторная кардиомиопатия, артериальная гипотензия, инфаркт миокарда. Меры профилактики: контроль электрокардиограммы.

Легкие (редко): кашель, одышка, отек легких, пневмония, остановка дыхания.

Эндокринная система: аутоиммунный тиреоидит.

Кожа: сыпь различного характера.

ЖКТ: потеря аппетита, тошнота, рвота, изменение вкуса, сухость во рту, похудение, диарея, боль в животе. Редко - запор, метеоризм, усиление перистальтики, изжога, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение.

Печень: повышение активности АЛТ, щелочной фосфатазы, ЛДГ, гипербилирубинемия. Необходим систематический лабораторный контроль.

Другие: гиперлипидемия, алопеция.

Показания.

Пег-интерфероны.

- хронический гепатит С.

Транскриптазы ВИЧ

К данному классу антиретровирусныъ препаратов относят:

аналоги тимидина -

- зидовудин;

- фозфазид;

- ставудин.

аналог аденина -

- диданозин.

Аналоги цитидина -

- зальцитабин;

- ламивудин.

аналог гуанина -

- абакавир.

Механизм действия.

В основе структуры всех нуклеоиздных ингибиторов обратной транскриптазы лежит один из аналогов природного нуклеозида (тимидин, аденин, цитидин или гуанин), что обусловливает общее свойств метаболитов каждого из препаратов блокировать обратную транскриптазу ВИЧ и избирательно ингибировать репликацию вирусной ДНК. Под действием соответствующих ферментов препараты метаболизируются с образованием трифосфатов, которые и проявляют фармакологическую активность. Способность препаратов этой группы ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ в сотни раз выше, чем способность подавлять ДНК-полимеразу человека. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы активны в инфицированных ВИЧ Т-клетках и макрофагах, ингибируют ранние стадии жизненного цикла вируса.

ЗИДОВУДИН (zdv).

Является аналогом тимидина. Первый антиретровирусный препарат, зарегистрирован в 1987 г.

Противопоказания.

Абсолютные:

- гиперчувствительность к зидовудину;

- лекопения (число нейтрофилов менее 0,75 х 10⁹/л);

- анемия (уровень гемоглобина менее 70 г/л).

Относительные:

- дефицит витамина В₁₂ или фолиевой кислоты;

- печеночная недостаточность.

СТАВУДИН (D4T).

Как и зидовудин, является аналогом тимидина.

Противопоказания.

Абсолютные:

- гиперчувствительность к ставудину;

- периферическая нейропатия;

- кормление грудью;

- возраст до 3 месяцев;

- печеночная недостаточность;

- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина

менее 15 мл/мин).

Относительные:

- алкоголизм (активный или в анамнезе);

- беременность;

- почечная недостаточность (клиренс креатинина

15 - 50 мл/мин).

ФОСФАЗИД (фазт).

Оригинальный отечественный препарат, налог тимидина, является одним из метаболитов зидовудина. Зарегистрирован только в России. Эффективность и безопасность изучена в одном несравнительном многоцентровом исследовании.

Противопоказания.

Абсолютные:

- гиперчувствительность к фосфазиду.

Относительные:

- беременность;

- кормление грудью;

- выраженная тошнота/рвота;

- уровень гемоглобина ниже 50 г/л;

- повышение активности трансаминаз или уровня креатинина

более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы;

- нейтропения (менее или равна 0,5 х 10⁹/л);

- тромбоцитопения (менее 25 х 10⁹/л).

ДИДАНОЗИН (DDI).

Является аналогом аденина.

Противопоказания.

Абсолютные:

- гиперчувствительность к диданозину;

- кормление грудью.

Оносительные:

- панкреатит (активный и в анамнезе);

- состояния, требующие ограничения поступления натрия в организм:

сердечная недостаточность, цирроз печени, периферические отеки

и/или застойные явления в малом круге кровообращения,

гипернатриемия, артериальная гипертензия, токсикоз беременных;

- алкоголизм;

- гипертриглицеридемия;

- почечная и/или печеночная недостаточность;

- подагрический артрит;

- периферическая полинейропатия;

- фенилкетонурия;

- беременность.

ЗАЛЬЦИТАБИН (DDC).

Является аналогом цитидина.

Противопоказания

Абсолютные:

- гиперчувствительность к зальцитабину;

- беременность;

- кормление грудью;

- возраст до 12 лет.

Относительные:

- панкреатит;

- кардиомиопатия;

- сердечная недостаточность;

- язва пищевода;

- печеночная и/или почечная недостаточность;

- периферическая нейропатия;

- алкоголизм;

- исходное число CD4-клето менее 50/мкл.

ЛАМИВУДИН.

Аналог цитидина (см. противовирусные химиопрепараты расширенного спектра действия).

АБАКАВИР (АВС).

Является аналогом гуанина.

Противопоказания.

Абсолютные:

- гиперчувствительность к абакавиру;

- возраст до 3 месяцев.

Относительные:

- беременность;

- кормление грудью;

- патология печени.

Транскриптазы ВИЧ

К группе ненуклеоизидных ингибиторов обратной транскриптазы относятся невирапин и ифавиренц. Они ингибируют ранние стадии жизненного цикла вируса, потому активны в отношении остро инфицированных клеток.

Показания.

Комбинированная терапия инфекции, вызыванной ВИЧ-1 (невирапин, ифавиренц).

Профилактика передачи инфекции, вызыванной ВИЧ-1, от матери к новогорожденному (невирапин).

Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ (ифавиренц).

НЕВИРАПИН (NVP).

Механизм действия.

Вызывает разрушение каталитического участка обратной транскриптазы ВИЧ-1. Блокирует активность РНК- и ДНК-зависимой полимеразы. Не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и человеческой a-, b-, g- или сигма-ДНК-полимеразы. При монотерапии быстро и практически навсегда развивается устойчивость вирусов. Активен в остро инфицированных ВИЧ Т-клетках, ингибирует ранние стадии жизненного цикла вируса. В комбинации с зидовудином уменьшает число вирусов в сыворотке и увеличивает количество CD4-клеток; замедляет прогрессирование заболевания.

Противопоказания.

Абсолютные:

- гиперчувствительность к невирапину.

Относительные:

- острый вирусный гепатит;

- хронический активный вирусный гепатит.

ИФАВИРЕНЦ (EFV).

Механизм действия.

Селективный ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Подавляет активность ферментов вируса, препятствует транскрипции вирусной РНК на комплементарной цепочке ДНК и встраиванию последней в геном человека с последующей трансляцией ДНК на мессенджере РНК, кодирующем белки ВИЧ. В терапевтических концентрациях не ингибирует клеточные a-, b-, g- и сигма-ДНК-полимеразы человека. При монотерапии резистентность вируса развивается в течение нескольких недель. Активен в остро инфицированных ВИЧ Т-клетках, ингибирует ранние стадии жизненного цикла вируса.

Противопоказания.

Абсолютные:

- гиперчувствительность к ифавиренцу;

- беременность;

- кормление грудью.

Относительные:

- печеночная и/или почечная недостаточность;

- активный вирусный гепатит;

- алкоголизм;

- наркомания;

- энцефалопатия;

- возраст до 3 лет;

- масса тела менее 13 кг.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

К ингибиторам протеазы ВИЧ относятся саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир и ампренавир.

Механизм действия.

Протеаза ВИЧ - фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ. Расщепление вирусных полипротеинов крайне важно для созревания вируса, способного к инфицированию. Ингибиторы протеазы блокируют активный центр фермента и нарушают образование белков вирусного капсида. Препараты этой группы подавляют репликацию ВИЧ, в том числе при резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы. В результате угнетения активности ВИЧ-протеазы формируются незрелые вирусные частицы, неспособные к инфицированию других клеток.

Показания.

Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии.

Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ.

САКВИНАВИР (INV, FTV).

Первый препарат группы ингибиторов протеаз, внедренный в клиническую практику в 1995 г. С этого момента началась эра ВААРТ.

Противопоказания.

Абсолютные:

- гиперчувствительность к саквинавиру;

- печеночная недостаточность.

Относительные:

- возраст до 16 лет и старше 60 лет;

- беременность;

- кормление грудью;

- почечная недостаточность.

ИНДИНАВИР (IDV).

Противопоказания.

Абсолютные:

- гиперчувствительность к индинавиру;

- беременность;

- кормление грудью;

- детский возраст.

Относительные:

- мочекаменная болезнь, сопровождающаяся приступами

почечной колики.

РИТОНАВИР (RTV).

Противопоказания.

Абсолютные:

- гиперчувствительность к ретиновиру;

- возраст до 2 лет.

Относительные:

- беременность;

- кормление грудью.

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА

(АНТИМИКОТИКИ)

Эту группу химиотерапевтических средств составляют лекарственные препараты, которые подавляют рост и размножение патогенных грибков (рис. 2). В литературе описано около 500 видов грибков, однако не все они являются патогенными, а некоторые из них относятся к условно-патогенным паразитам.

Патогенность грибков во многом определяется их способностью прямо воздействовать на клетки пораженного органа или организма, вызывая в нем изменения структуры клеточной стенки или метаболизма. Одновременно грибки способны вырабатывать отдельные токсины (афлатоксины, фаллотоксины), различные протео- и липолитические ферменты (гидролазы), которые разрушают тканевые и клеточные элементы.

Рис. 2. Основные механизмы и локализация действия противогрибковых средств.

В зависимости от клинических проявлений, локализации патологических процессов и степени поражения кожи, ногтей, слизистых оболочек патогенные грибки разделяют на:

- поражающие поверхностную часть рогового слоя кожи без явлений воспаления (кератомикозы);

- поражающие толщу рогового слоя и вызывающие воспалительную реакцию, поражающие эпидермис, волосы, ногти (дерматомикозы);

- обитающие в роговом слое и вызывающие воспалительную реакцию нижележащих слоев (подкожные микозы);

- поражающие кожу, подкожную клетчатку, мышцы, кости, внутренние органы (системные или глубокие микозы).

Противогрибковые средства обычно назначают в зависимости от локализации поражения, типа возбудителя, противогрибкового спектра действия препарата, особенностей его фармакокинетики и токсичности.

1. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызыванных условно патогенными грибками рода Candida:

амфотерицин В, леворин, нистатин, нафтифин, натамицин, клотримазол, миконазол, кетокеназол, декаметоксин.

2. Средства, используемые при дерматомикозах (кератомикозы, эпидермомикозы, трихомикозы):

Полиены

К полиенам, которые являются природными антимикотиками, относятся нистатин, леворин и натамицин, применяющиеся местно и внутрь, а также амфотерицин В, используемый преимущественно для лечения тяжелых системных микозов. Липосомальный амфотерицин В представляет собой одну из современных лекарственных форм этого полиена с улучшенной переносимостью. Его получают путем инкапсулирования амфотерицина В в липосомы (пузыртк жира, образуемые при диспергировании в воде фосфолипидов), что обеспечивает высвобождение активного вещества только при соприкосновении с клетками грибка и инактивность его по отношению к нормальным тканям.

Механизм действия.

Полиены, в зависимости от концентрации, могут оказывать как фунгистатическое, так и фунгицидное действие, обусловленное связыванием препарата с эргостеролом грибковой мембраны, что ведет к нарушению ее целостности, потере содержимого цитоплазмы и гибели клетки.

Нежелательные реакции.

Амфотерицин В.

Реакции на внутривенную инфузию: лихорадка, озноб, тошнота, рвота, головная боль, гипотензия. Меры профилактики: премедикация введением нестероидных противовоспалительных средств (парацетамол, ибупрофен) и антигистаминных лекарственных средств (дифенгидрамин).

Местные реакции: боль в месте инфузии, флебит, тромбофлебит. Меры профилактики: введение гепарина.

Почки: нарушение функции - понижение диуреза или полиурия. Меры контроля: мониторинг клинического анализа мочи.

ЖКТ: боль в животе, анорексия, тошнота, рвота, диарея.

Нервная система: головная боль, головокружение, парезы, нарушения чувствительности, тремор, судороги.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, бронхосп