Рациональная схема временного распределения опухолевой дозы при облучении радиорезнстентных опухолей у детей.

Дни недели	Длительность курса лучевого лечения в неделях (дозы в Гр)
1 неделя	2 неделя	3 неделя	4 неделя	5 неделя
	1.2+1,2+1,2	1,5+0,8	1,5+1,5	1,0+1,0+1,0	1,01,1+1,1
	1,2+1,2+1,2	0,8+0,8	1,2+1,2	1,2+1,2	1,0+1,0+0,8
	1,0+1,0	1,0+1,0	1,2+1,2	1,2+1,2	1,2+1,2
	0,8+0,8	1,0+1,0	1,2+1,2	1,0+1,0+0,8	1,2+1,2
	1,0+1,0	1.2+1,2	1,2+1,2	1,0+1,0+0,8	1,2+1,2+1,2
Суммарная доза	12,8	10,3	12,6	13,4	14,5
Суммарная очаговая доза — 63,6 Гр

Примечание: интервал между фракциями 3—4часа.

Наши предварительные данные указывают на хорошую пере­носимость такого облучения с минимальным развитием лучевых реакций.

В поисках решения проблемы предотвращения клинической реализации метастазов остеосаркомы в легкие использовалось адъювантное их облучение в дозе 20 Гр. Однако в результате рандомизи­рованных исследований не было выявлено значимого улучшения результатов лечения детей с проведением облучения легких по срав­нению с больными, у которых оно не проводилось (Burgers et al., 1988). Со времени широкого внедрения относительно эффективных схем полихимиотерапии применение ионизирующих излучений для облучения легких было полностью оставлено (Link, 1986).

Химиотерапия

Несмотря на радикальное удаление первичной остеосаркомы, приблизительно у 80% детей выявляются отдаленные метастазы, ко­торые клинически перед операцией не выявлялись (Campanacci, 1990; Huvos, 1991). По сравнению с другими новообразованиями детского возраста, остеосаркома относится к относительно лекарственно-резистентным формам опухолей. Только с появлением таких препара­тов, как адриамицин, метотрексат, цис-платин и более современного ифосфамида появилась реальная надежда на успешное лечение детей с остеосаркомой (Link, 1986). Существенно изменило прогноз у боль­ных с локализованной опухолью применение адъювантной послеопе­рационной химиотерапии и, особенно, неоадъювантного лекарствен­ного лечения. Использование высоких доз метотрексата и введение его в схему полихимиотерапии, при которой используются адриами­цин и алкилирующие агенты, позволили многим исследователям по­лучить 5—10-летнюю продолжительность жизни у 60—70% детей (Rosen et al., 1979; Link et al., 1986; Winkler et al., 1990).

В зависимости от интенсивности предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии, была получена различная глубина и выра­женность терапевтического повреждения тканей опухоли, причем степень патоморфоза достоверно корректировала с исходом заболе­вания (Rosen et al., 1979; Jurgens et al., 1981). Несмотря на опреде­ленные различия в морфологической оценке реакции опухолевых тканей на воздействие противоопухолевых лекарственных препара­тов, большинство авторов считают, что если в опухоли сохраняются менее 10% жизнеспособной ткани — это хороший ответ на лечение, а если более 10% — плохой (Huvos, 1991). Было также показано, что увеличение числа больных с хорошим патоморфологическим отве­том ведет к повышению количества пациентов с хорошим прогно­зом (Winkler et al., 1991; Glasseret al., 1992). Позже была предложена следующая классификация степени лекарственного патоморфоза:

I степень патоморфоза — отмечается менее 50% некротизированной ткани опухоли.

II степень — большая часть опухолевой ткани некротизирована.

III степень — имеются только микроскопические фокусы жизне­способных злокачественных клеток (90-99% некротических кле­ток в каждой фазе).

IV степень — тотальный некроз опухоли.

Glasser et al. (1992), проанализировав данные о 279 больных остеосаркомой II стадии, убедительно показали влияние степени патоморфоза на 5 и 10-летнюю продолжительность жизни. Так, при 1-й степени эти сроки наблюдения прожило, соответственно, б2±8% и 54±10% больных, при II-й степени — 71±5% и 66±5%, при 111-й степени - 91 ±4% и 91 ±4% и при IV-й степени - 96±4% и 92±5%.

Как уже указывалось, неоадъювантная химиотерапия начина­ется до оперативного вмешательства у больных с локализованной опухолью. Затем, после морфологического изучения степени повре­ждения новообразования (патоморфоза) выбирается метод после­операционного лекарственного лечения. В тех случаях, когда опре­деляется III—IV степень патоморфоза, в послеоперационный пери­од химиотерапия продолжается в том же режиме, что и перед опера­цией. Если патоморфоз в опухоли не выражен (1—11 степень), боль­ным проводят альтернативный курс химиотерапии. Однако необхо­димо отметить, что надежды на то, что результаты лечения больных, опухоли у которых плохо ответили на первоначальную химиотера­пию, можно улучшить, изменив комбинацию лекарственных препа­ратов и интенсивность лечения, оказались мало оправданными.

Предоперационную химиотерапию можно проводить в одном из следующих режимов:

1. Адриамицин 30 мг/м² внутриартериально 1—3 дни

2. Цис-платин 150 мг/м³ внутриартериально, однократно в виде 3 часовой инфузии

3. Метотрексат 7—10 г/м¹¹² внутривенно, два введения с интерва­лом 7—14 дней.

На 19—20 день производится оперативное вмешательство. При выраженном повреждении клеток опухоли послеоперационную химио­терапию проводят теми же препаратами, что и до операции. Так, если использовался метотрексат, то после операции проводят еще 6 циклов с интервалом 3—4 недели, если адриамицин или цис-платин, то хи­миотерапию осуществляют по схеме САГ 6 циклов с интервалом в 3— 4 недели. Больным с 1—11 степенью патоморфоза схема лекарственного лечения изменяется. Например, можно рекомендовать режим с ис­пользованием двух препаратов — доксорубицина и цис-платина.

Остеосаркомы IV стадии подлежат консервативному лечению (за исключением случаев, когда необходима санитарная ампутация). Проводится комплексная терапия, полихимиотерапия + облучение всех выявленных опухолевых очагов. Такая лечебная тактика позво­ляет получить значительное улучшение общего самочувствия ребен­ка и продлить его жизнь- В этой ситуации наиболее активны адриа­мицин и цис-платин (адриамицин 30 мг/м² внутривенно, 1—3 дни недели; повторять каждые 3 недели; цис-платин 100 мг/м², внутри­венно капельно, 1 раз в 3 недели). В качестве полихимиотерапии можно рекомендовать режим CAP (циклофосфан 600 мг/м² внутри­венно, 1-й день; адриамицин 40 мг/м², внутривенно, 1-й день; цис-платин 100 мг/м², внутривенно, капельно в 1й ень или по 30 мг/м² 1—3 дни), который проводят 1 раз в 3 недели.

До настоящего времени обсуждается вопрос об оптимальной продолжительности послеоперационной химиотерапии. К настоящему периоду дискуссии многие авторы полагают, что общая дли­тельность лечения должна быть 6—9 месяцев, принимая во внима­ние возможные отдаленные побочные эффекты интенсивной поли­химиотерапии (нейротоксичность ифосфамида; ото- и нейротоксичность цис-платина и кард иотоксичн ость адриамицина).

Метастазы

Большинство больных остеосаркомой, у которой выявляются отдаленные метастазы в процессе или сразу после окончания спе­цифического лечения, имеют плохой прогноз. Однако большинст­во этих метастазов реализуется в легких, что позволяет в ряде слу­чаев произвести их полное хирургическое удаление. В последние 15 лет использование экономного хирургического лечения боль­ных с метастазами остеосаркомы в легкие позволило значительно увеличить число длительно живущих больных (Beattie et al., 1975; Beron et al., 1988). Удаление легочных метастазов производится с минимальным удалением нормальной легочной ткани, т. е. чаще выполняется клиновидная их резекция (Martini et al., 1974). Если удается полностью резецировать все опухолевые отсевы, то 40— 50% больных живут длительные сроки наблюдения (Jurgens et al., 1988; Beron et al., 1988).

Необходимость использования при этом дополнительной хи­миотерапии обсуждается. Однако ряд исследователей до оператив­ного вмешательства рекомендуют проведение двух—трех курсов по­лихимиотерапии и затем продолжать ее после операции у больных с III и IV-й степенями лекарственного патоморфоза в метастазах (Beron et al., 1988).