Рациональная схема временного распределения опухолевой дозы при облучении радиорезнстентных опухолей у детей.
Дни недели | Длительность курса лучевого лечения в неделях (дозы в Гр) | ||||
1 неделя | 2 неделя | 3 неделя | 4 неделя | 5 неделя | |
1.2+1,2+1,2 | 1,5+0,8 | 1,5+1,5 | 1,0+1,0+1,0 | 1,01,1+1,1 | |
1,2+1,2+1,2 | 0,8+0,8 | 1,2+1,2 | 1,2+1,2 | 1,0+1,0+0,8 | |
1,0+1,0 | 1,0+1,0 | 1,2+1,2 | 1,2+1,2 | 1,2+1,2 | |
0,8+0,8 | 1,0+1,0 | 1,2+1,2 | 1,0+1,0+0,8 | 1,2+1,2 | |
1,0+1,0 | 1.2+1,2 | 1,2+1,2 | 1,0+1,0+0,8 | 1,2+1,2+1,2 | |
Суммарная доза | 12,8 | 10,3 | 12,6 | 13,4 | 14,5 |
Суммарная очаговая доза — 63,6 Гр |
Примечание: интервал между фракциями 3—4часа.
Наши предварительные данные указывают на хорошую переносимость такого облучения с минимальным развитием лучевых реакций.
В поисках решения проблемы предотвращения клинической реализации метастазов остеосаркомы в легкие использовалось адъювантное их облучение в дозе 20 Гр. Однако в результате рандомизированных исследований не было выявлено значимого улучшения результатов лечения детей с проведением облучения легких по сравнению с больными, у которых оно не проводилось (Burgers et al., 1988). Со времени широкого внедрения относительно эффективных схем полихимиотерапии применение ионизирующих излучений для облучения легких было полностью оставлено (Link, 1986).
Химиотерапия
Несмотря на радикальное удаление первичной остеосаркомы, приблизительно у 80% детей выявляются отдаленные метастазы, которые клинически перед операцией не выявлялись (Campanacci, 1990; Huvos, 1991). По сравнению с другими новообразованиями детского возраста, остеосаркома относится к относительно лекарственно-резистентным формам опухолей. Только с появлением таких препаратов, как адриамицин, метотрексат, цис-платин и более современного ифосфамида появилась реальная надежда на успешное лечение детей с остеосаркомой (Link, 1986). Существенно изменило прогноз у больных с локализованной опухолью применение адъювантной послеоперационной химиотерапии и, особенно, неоадъювантного лекарственного лечения. Использование высоких доз метотрексата и введение его в схему полихимиотерапии, при которой используются адриамицин и алкилирующие агенты, позволили многим исследователям получить 5—10-летнюю продолжительность жизни у 60—70% детей (Rosen et al., 1979; Link et al., 1986; Winkler et al., 1990).
В зависимости от интенсивности предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии, была получена различная глубина и выраженность терапевтического повреждения тканей опухоли, причем степень патоморфоза достоверно корректировала с исходом заболевания (Rosen et al., 1979; Jurgens et al., 1981). Несмотря на определенные различия в морфологической оценке реакции опухолевых тканей на воздействие противоопухолевых лекарственных препаратов, большинство авторов считают, что если в опухоли сохраняются менее 10% жизнеспособной ткани — это хороший ответ на лечение, а если более 10% — плохой (Huvos, 1991). Было также показано, что увеличение числа больных с хорошим патоморфологическим ответом ведет к повышению количества пациентов с хорошим прогнозом (Winkler et al., 1991; Glasseret al., 1992). Позже была предложена следующая классификация степени лекарственного патоморфоза:
I степень патоморфоза — отмечается менее 50% некротизированной ткани опухоли.
II степень — большая часть опухолевой ткани некротизирована.
III степень — имеются только микроскопические фокусы жизнеспособных злокачественных клеток (90-99% некротических клеток в каждой фазе).
IV степень — тотальный некроз опухоли.
Glasser et al. (1992), проанализировав данные о 279 больных остеосаркомой II стадии, убедительно показали влияние степени патоморфоза на 5 и 10-летнюю продолжительность жизни. Так, при 1-й степени эти сроки наблюдения прожило, соответственно, б2±8% и 54±10% больных, при II-й степени — 71±5% и 66±5%, при 111-й степени - 91 ±4% и 91 ±4% и при IV-й степени - 96±4% и 92±5%.
Как уже указывалось, неоадъювантная химиотерапия начинается до оперативного вмешательства у больных с локализованной опухолью. Затем, после морфологического изучения степени повреждения новообразования (патоморфоза) выбирается метод послеоперационного лекарственного лечения. В тех случаях, когда определяется III—IV степень патоморфоза, в послеоперационный период химиотерапия продолжается в том же режиме, что и перед операцией. Если патоморфоз в опухоли не выражен (1—11 степень), больным проводят альтернативный курс химиотерапии. Однако необходимо отметить, что надежды на то, что результаты лечения больных, опухоли у которых плохо ответили на первоначальную химиотерапию, можно улучшить, изменив комбинацию лекарственных препаратов и интенсивность лечения, оказались мало оправданными.
Предоперационную химиотерапию можно проводить в одном из следующих режимов:
1. Адриамицин 30 мг/м2 внутриартериально 1—3 дни
2. Цис-платин 150 мг/м3 внутриартериально, однократно в виде 3 часовой инфузии
3. Метотрексат 7—10 г/м112 внутривенно, два введения с интервалом 7—14 дней.
На 19—20 день производится оперативное вмешательство. При выраженном повреждении клеток опухоли послеоперационную химиотерапию проводят теми же препаратами, что и до операции. Так, если использовался метотрексат, то после операции проводят еще 6 циклов с интервалом 3—4 недели, если адриамицин или цис-платин, то химиотерапию осуществляют по схеме САГ 6 циклов с интервалом в 3— 4 недели. Больным с 1—11 степенью патоморфоза схема лекарственного лечения изменяется. Например, можно рекомендовать режим с использованием двух препаратов — доксорубицина и цис-платина.
Остеосаркомы IV стадии подлежат консервативному лечению (за исключением случаев, когда необходима санитарная ампутация). Проводится комплексная терапия, полихимиотерапия + облучение всех выявленных опухолевых очагов. Такая лечебная тактика позволяет получить значительное улучшение общего самочувствия ребенка и продлить его жизнь- В этой ситуации наиболее активны адриамицин и цис-платин (адриамицин 30 мг/м2 внутривенно, 1—3 дни недели; повторять каждые 3 недели; цис-платин 100 мг/м2, внутривенно капельно, 1 раз в 3 недели). В качестве полихимиотерапии можно рекомендовать режим CAP (циклофосфан 600 мг/м2 внутривенно, 1-й день; адриамицин 40 мг/м2, внутривенно, 1-й день; цис-платин 100 мг/м2, внутривенно, капельно в 1й ень или по 30 мг/м2 1—3 дни), который проводят 1 раз в 3 недели.
До настоящего времени обсуждается вопрос об оптимальной продолжительности послеоперационной химиотерапии. К настоящему периоду дискуссии многие авторы полагают, что общая длительность лечения должна быть 6—9 месяцев, принимая во внимание возможные отдаленные побочные эффекты интенсивной полихимиотерапии (нейротоксичность ифосфамида; ото- и нейротоксичность цис-платина и кард иотоксичн ость адриамицина).
Метастазы
Большинство больных остеосаркомой, у которой выявляются отдаленные метастазы в процессе или сразу после окончания специфического лечения, имеют плохой прогноз. Однако большинство этих метастазов реализуется в легких, что позволяет в ряде случаев произвести их полное хирургическое удаление. В последние 15 лет использование экономного хирургического лечения больных с метастазами остеосаркомы в легкие позволило значительно увеличить число длительно живущих больных (Beattie et al., 1975; Beron et al., 1988). Удаление легочных метастазов производится с минимальным удалением нормальной легочной ткани, т. е. чаще выполняется клиновидная их резекция (Martini et al., 1974). Если удается полностью резецировать все опухолевые отсевы, то 40— 50% больных живут длительные сроки наблюдения (Jurgens et al., 1988; Beron et al., 1988).
Необходимость использования при этом дополнительной химиотерапии обсуждается. Однако ряд исследователей до оперативного вмешательства рекомендуют проведение двух—трех курсов полихимиотерапии и затем продолжать ее после операции у больных с III и IV-й степенями лекарственного патоморфоза в метастазах (Beron et al., 1988).