Схема временного распределения опухолевой дозы при облучении рабдомиосарком у детей.

Дни недели	Длительность курса лучевого лечения в неделях (дозы в Гр)
1 неделя	2 неделя	3 неделя	4 неделя	5 неделя
	1,0	1,5+0,8	1,5+1,5	1,0+1,0+1,0	1,0+1,0+1,0
	1,0	0,8+0,8	1,2+1,2	1,2+1,2	1,0+1,0+0,8
	1,0	1,0+1,0	1,2+1,2	1,2+1,2	1,2+1,2
	0,8+0,8* 0,8+0,8	1,0+1,0 1,2+1,2	1,2+1,2 1,2+1,2	1,0+1,0+0,8 1,0+1,0+0,8	1,2+1,2 1,2+1,2+1,2

Примечание: * интервал между фракциями 4 часа.

Из табл. 36 видно, что суммарная очаговая доза 6 Гр, подведен­ная в течение 1-й недели, увеличивается до 14 Гр (т. е. удваивается) в конце курса. Такое решение оптимизационной задачи основыва­ется на известных радиобиологических предпосылках — небольшие начальные дозы излучения способствуют снятию сопутствующего перифокального воспаления, следовательно, улучшению кровоснаб­жения опухоли и ее оксигенации. По мере повышения радиочувст­вительности опухоли и увеличения доли делящихся клеток (в конце курса лечения) необходимо повышение недельной очаговой дозы. Для сохранения нормальных растущих тканей ребенка предусматривалось использование гиперфракционирования. В течение 2-х лет эта схема была использована у 23 детей с местнораспространенной рабдомиосаркомой. В процессе лечения у 70% больных к концу 2-й и началу 3-й Недели развивалась местная лучевая реакция в виде гиперемии кожных покровов и/или слизистой оболочки полости рта и носоглотки. Затем, несмотря на продолжение лечения, степень ее выраженности не нарастала, но к концу курса облучения у 20% де­тей с опухолями, локализованными в области головы и шеи, разви­вался островковый эпителиит, который купировался в течение пер­вых 3-х недель после окончания лечения.

При оценке скорости резорбции опухоли необходимо отметить, что к концу 3-й недели лучевого лечения (30 Гр) объем саркомы у всех больных уменьшился на 50—75%, при обычном фракциониро­вании (1,8—2 Гр 5 раз в неделю) аналогичную степень регрессии опухоли наблюдали только при суммарной очаговой дозе 40 Гр. К концу курса облучения у 60% детей новообразования либо регресси­ровало полностью, либо более чем на 75% первоначального объема. У больных, прослеженных в сроки от 6 до 18 месяцев, клинических признаков поздних лучевых повреждений нормальных тканей мы не наблюдали.

Методика облучения рабдомиосарком определяется локализа­цией новообразования с учетом того, что эти опухоли склонны к местному инфильтративному росту. Даже если создается впечатле­ние, что рабдомиосаркома ограничена псевдокапсулой, нельзя быть уверенным в том, что она не распространяется далеко за ее пределы. Поэтому Tefft et. al. (1988) в поиске рационального объема мишени провели изучение частоты местного излечения опухоли в зависимо­сти от ее величины. Было убедительно показано, что результаты лечения одинаковы у больных при облучении всей пораженной мышцы и при облучении только «ложа» опухоли или остаточной опухоли с включением прилежащих тканей в пределах 4—5 см. Бес­спорным является то, что при выборе объема облучения необходи­мо отталкиваться от границ саркомы, которые определялись до про­ведения химиотерапии.

Однако возможно исходить и из границ опухоли, которые оп­ределяются после окончания химиотерапии, если она после этого полностью удалена (что подтверждается обязательным гистологиче­ским исследованием).

При опухоли, расположенной в зоне мягких тканей конечно­сти, облучение проводится с 2-х или 3-х полей на гамма-терапевти­ческих установках типа «РОКУС», «АГАТ» или на линейных уско­рителях с использованием тормозного излучения энергии 5—10 МэВ. При этом опухоль полностью входит в зону 80—90%-й дозной кривой. У маленьких детей с небольшими новообразованиями возможно использование одного входного поля, особенно при исполь­зовании быстрых электронов, генерируемых ускорителями элементар­ных частиц. Когда опухоль локализуется на туловище, при дистанци­онной гамма-терапии можно использовать два входных поля, располо­женных под углом друг к другу с клиновидными фильтрами (угол ме­жду центральными лучами 110°, угол клина 45°). Возможно применение однопольного облучения электронами с энергией, выби­раемой в зависимости от глубины залегания опухоли.

Облучение опухолей орбиты требует особой тщательности из-за возможности переоблучения таких жизненно важных органов, как головной мозг, глазное яблоко и др. Поэтому при данной ло­кализации, применяя гамма-терапию, широко используют различ­ные формирующие устройства (коллиматоры, клиновидные фильтры и др.). Можно использовать два входных поля, расположенных под углом в 90°. Для формирования равномерного дозного поля с рез­ким спадом дозы по его краям нами применялись специальные коллиматоры. Они представляют собой сменные свинцовые ци­линдры высотой 165 и 195 мм с внешним диаметром 85 мм и внут­ренним 20 и 30 мм, что подходит к размеру диаметра входных по­лей соответственно, 28 и 40 мм при расстоянии от источника излу­чения до внешнего края коллиматора 53 см. При этом удается умень­шить расстояние от 90% до 20%-ной изодозы с 16 мм при работе без коллиматора до 6 мм — с коллиматором, т. е. сократить шири­ну полутени. Анализ лучевых нагрузок на хрусталик, здоровый глаз, головной мозг показал, что они снижаются на 80% при использо­вании коллиматоров по сравнению с методикой обычного двух­польного облучения.

При опухолях больших размеров облучение лучше осуществ­лять с помощью клиновидных фильтров под углом 45°. В этом слу­чае два входных поля располагаются под углом 80—90° друг к другу. В послеоперационном периоде возможно облучение с одного пе­реднего поля (после удаления глаза вместе с опухолью) (рис. 50).

Rasek (1980) рекомендует облучать рабдомиосаркомы орбиты, используя тормозное излучение энергией 4 или 6 МэВ, с двух полей (переднего и бокового). Для снижения лучевой нагрузки на роговую оболочку и конъюнктиву при облучении с переднего поля, глаз дол­жен быть открытым (этот же прием мы рекомендуем использовать при дистанционном гамма-облучении). При этом 2/3 очаговой дозы подводятся спереди и 1/3 — с бокового поля.

Мы имеем опыт облучения больных с опухолью орбиты элек­тронным пучком, генерируемым линейным ускорителем. Быстрые электроны дают возможность создания выгодного дозного распре­деления, при котором вся опухоль вписывается в 80—90%-ную изодозную кривую с минимальной нагрузкой на прилегающие нормаль­ные ткани. Наиболее часто использовались быстрые электроны с энергией 9, 15 и 19 МэВ, обычно облучение проводилось с одного переднего поля, а при местнораспространенных опухолях — с 2-х полей, расположенных под углом 90°. При этом практически в зону облучения не попадают здоровый глаз и головной мозг.

Рабдомиосаркома носоглотки, как все параменингеальные опу­холи, имеет склонность к распространению в полость черепа с по­ражением мозговых оболочек. Этот факт необходимо учитывать при дозном планировании облучения этих новообразований. При дис­танционной гамма-терапии определенное преимущество имеет ме­тодика трехпольного облучения (с двух боковых и одного передне­го). При облучении с переднего поля по его краям для защиты глаз помещаются свинцовые блоки. При облучении с боковых противо­лежащих полей рекомендуется использовать клиновидные фильтры с углом 60°. При этом первичная опухоль и необходимый объем нормальных тканей вписываются с пределах 90%-ной кривой.

При рабдомиосаркоме мочевого пузыря можно использовать два встречных поля. При этом удается создать условия для хорошей и простой защиты тазобедренных суставов при помощи защитных свин­цовых блоков.

Хотелось бы также отметить, что при некоторых локализациях новообразований необходимо использовать методы контактного об­лучения. К ним можно отнести саркомы мочеполового тракта, забрюшинного пространства, конечностей и туловища. Наш опыт и опыт ряда зарубежных авторов показал, что использование этого метода облучения позволяет достичь высокой частоты местного из­лечения опухолей с минимальным облучением прилегающих нор­мальных тканей (Flamaut et al., 1979; Goffinet et al., 1981 и др.). При этом для детей рекомендуется использовать источники излучения с низкой мощностью дозы (Gerbaulet et al., 1988). Currant et al. (1988) провели внутритканевую терапию у 12 больных мягкотканными сар­комами в возрасте 4—7 лет. Из них у 8 детей она была компонентом их начального лечения и у 4-х использовалась по поводу рецидива болезни. Опухоль располагалась у 6 больных в области головы и шеи, у 4-х — в зоне малого таза, у 1 — на конечности и у 1 — ретроперитонеально. В кчестве радиоактивных источников приме­нялись ирридий-192, йод-125 и калифорний-252. Из 8 больных, ко­торым внутритканевое облучение проводили по поводу первичной опухоли, 7 имели стойкое местное излечение, б из них прожили без рецидива заболевания в среднем 5,8 года. Серьезных отдаленных изменений нормальных тканей у них не было отмечено.

Как правило, «профилактическое» облучение регионарных лимфа­тических узлов проводить не рекомендуется. Вопрос об их облучении решается положительно только при наличии клинических, лучевых или гистологических данных об их метастатическом поражении (это касает­ся и рабдомиосарком, расположенных в паратестикулярной зоне).

Химиотерапия

Рабдомиосаркома относится к химиочувствительным новооб­разованиям. Отмечена высокая ее чувствительность к ряду химиопрепаратов, таких как винкристин (59%), циклофосфамид (54%), адриамицин (31%), актиномицин-Д (24%) и DTIC (11%) (Green, Jaffe, 1978). Позднее была отмечена чувствительность этих опухолей к другим препаратам: цисплатине (Ваши et al., 1981), этопозиду (Schniall, 1982), ифосфамиду (Stuart-Harris et al., 1982), высокодозному метотрексату (Bode, 1986) и мелфалану (Horowitz et al., 1988). В последние годы наиболее широко используются комбинации двух, трех и четырех лекарственных препаратов .

Maurer et al. (1988, 1991) отметили 30% полных клинических ремиссий заболевания после 6—8 недельной полихимиотерапии, про­веденной по схеме VAC + адриамицин.

Ряд авторов рекомендуют после выполнения первичной тера­пии системную полихимиотерапию по схеме VACA, которая повто­ряется в I—Ill клинических группах. У больных IV группы и детей, у которых первый курс оказался малоэффективным, циклофосфамид заменяют на цис-платин (120 мг/м² 3-й день 1-й и 7-й недели).

В дальнейшем противоопухолевая лекарственная терапия у боль­ных I и IIА клинических групп состоит из 6 перемежающихся курсов

Таблица 37 Схемы полихимиотерапии больных рабдомиосаркомой.

Препараты	Дозы
Винкристин Актиномицин -Д	VA 1,5 мг/кв. м (тах — 2 мг) 1,5 мг/кв. м (тах — 2 мг)
Винкристин Актиномицин-Д	или 1,5 мг/кв. м/неделя х 6 недель 0,015 мг/кг/день х 5 дней
Винкристин Адриамицин Циклофосфамид	VADRC 2 мг/кв. м 30 мг/кв. м/день х 2 дня 10 мг/кг/день х 3 дня
Винкристин Адриамицин Циклофосфамид Актиномицин-Д	VACA 1,5 мг/кв. м/неделя 30 мг/кв. м/день х 2 дня 1200 мг/кв. м/день 0,5 мг/кв. м/день х 3 дня
Винкристин Актиномицин-Д	PulseVAC 1,5 мг/кв. м (тах — 2 Mr) 0,015 мг/кг/день х 5 дней
Актиномицин-Д Циклофосфамид	или 1,5 мг/кв. м (тах — 2 мг) 250 мг/кв. м/день х 5—7 дней

по схеме VA с 3-х недельными интервалами. У детей IIB и III группы проводятся два цикла по схеме VACA, а затем 6 циклов по схеме VAC.

В IV клинической группе адриамицин заменяется на этопозид (150 мг/м² 1-3 дни 1-й и 7-й недели третьего цикла схемы VACA). Лечение длится 36 недель для больных I и НА групп и 56 недель для больных групп IIB, III и IV.

Позднее были предложены новые схемы полихимиотерапии (Carli et aL, 1992) (табл. 38).

Была отмечена высокая эффективность схем полихимиотерапии, содержащих ифосфамид (полная регрессия или уменьшение объема опухоли на 2/3 была у 71% детей). Далее была найдена зависимость эффекта лечения от дозы этого препарата. Так, после предопераци­онной полихимиотерапии по схеме VA1A, в которой доза ифосфамида достигла 10 г/м², значительная или полная регрессия опухоли на­блюдалась в 83% случаев; если доза этого препарата была 6 г/м², аналогичный эффект был в 68% (Carii et aL, 1991). Otten et al. (1989) доложили о высоком числе полных регрессий сарком после противо­опухолевой лекарственной терапии по схеме IVA (59% в течение года).

Таблица 38 Схемы полихимиотерапин больных рабдомиосаркомой.

Препараты	Дозы
IVА
Ифосфамид Винкристин Актиномицин-Д	3,0 г/кв. м/день х 2 дня 1,5 мг/кв. м (max — 2 мг) 0,9 мг/кв. м х 2 дня
или
Ифосфамид Винкристин Актиномицин-Д	3,0 г/кв. м/день х 3 дня 1,5 мг/кв. м (тах — 2 мг) 1,5 мг/кв. м (тах — 2 мг)
VA1A
Ифосфамид Винкристин Актиномицин-Д	2,0 г/кв. м/день х 5 дней 1,5 мг/кв. м (тах — 2 мг) 1,5 мг/кв. м (тах — 2 мг)

Интратекальная химиотерапия, включающая метотрексат или комбинацию последнего с цитозин-арабинозидом и гидрокортизоном, использовалась Maurer et al. (1991) вместе с облучением голов­ного мозга у больных с поражением менингеальных оболочек, при­знаками разрушения костей основания черепа, с параличом череп­ных нервов и интракраниальной инвазией опухоли. Однако значи­мость такой химиотерапии еще не ясна.

В последних сообщениях обсуждаются проблемы повышения интенсивности полихимиотерапии путем увеличения доз противоопу­холевых препаратов (De Vita, 1986). При этом полагают следующее:

— совместное использование большого числа эффективных про­тивоопухолевых препаратов и преодоление лекарственной резистентности;

— использование химиотерапевтических схем, включающих пре­параты в высоких дозах.

Основываясь на этих концепциях, лекарственное лечение, как первоначальный этап мультимодальной терапии, применяется с це­лью достижения максимального эффекта для снижения роли дру­гих более агрессивных методов местного лечения опухоли (умень­шение объема операции, отказ от лучевой терапии). Так, напри­мер, в исследовании SIOP (МММ-89) рекомендуется продолжать начальную химиотерапию до тех пор, пока на нее имеется реакция опухоли. Оперативное вмешательство или лучевая терапия прово­дятся только у больных с неполной регрессией рабдомиосаркомы после химиотерапии. Однако из этого правила исключаются больные с опухолями параменингеальной области, у которых облуче­ние обязательно проводится на 40-й день после лекарственной те­рапии и в возрасте 3-х лет и старше.

В общем, почти все исследователи считают, что интенсивная химиотерапия (IVA или VAIA) должна проводиться до достижения возможности выполнения органосохранной операции. Некоторые из них полагают, что лучевое лечение (проводимое с использовани­ем гиперфракционирования) должно проводиться у всех больных, если у них не было отмечено полной регрессии рабдомиосаркомы после 6-недельной первичной химиотерапии. Облучение обычно рекомендуют начинать на 7-й неделе в дозах, величина которых за­висит от степени регрессии опухоли после лекарственной терапии. Другие онкологи предлагают обязательно после первичной химио­терапии проводить повторное оперативное вмешательство на 9-й неделе после ее завершения с целью радикального удаления оста­точной опухоли или гистологического подтверждения полного ме­стного излечения опухоли. В последних случаях облучение не про­водится, и этим больным продолжают только противоопухолевое лекарственное лечение. У всех детей химиотерапия дополняется об­лучением, которое сейчас проводится с использованием методики гиперфракционирования. Оно начинается с 11-й недели после окон­чания лечения. И здесь величина дозы излучения выбирается в за­висимости от эффективности химиотерапии (Carli et al., 1992).

В исследовании IPS-111 использовали комбинацию из 7 химиопрепаратов (винкристин, актиномицин-Д, циклофосфамид, адриамицин, цис-платин, этопозид (вепезид), имидазол-карбоксимид (ДТУС). Ионизирующее излучение применялось у всех больных, кроме пациентов I клинической группы с благоприятной гистоло­гией (Maurer et al., 1989). В план лечения также включались повтор­ные оперативные вмешательства для определения эффективности лечения и радикального удаления остаточной опухоли. Весь курс лечения длился в пределах 1—2 лет в зависимости от клинической группы и морфологического строения саркомы.

Для примера можно привести основную схему плана лечения больных рабдомиосаркомой, предложенную в программе SIOP (ММТ-89).

Необходимо привести некоторые общие рекомендации по ле­чению больных детей с рабдомиосаркомой некоторых локализаций.

Орбита. При опухолях этой локализации оперативное вмешатель­ство обычно ограничивается биопсией. Удаление регионарных лимфа­тических узлов обычно не производится. Основным методом лечения является химиолучевая терапия. Особое внимание необходимо уделять предупреждению поздних повреждений, связанных с лечением.

Параменмнгеальная область головы и шеи. Первичное оператив­ное вмешательство заканчивается биопсией (только в некоторых случаях возможна эксцизия опухоли при повторной операции). Лучевое лечение начинается после окончания 6—10-недельной начальной хи­миотерапии. Облучение головного мозга показано у больных с при­знаками интракраниального роста рабдомиосаркомы. В других случа­ях в зону облучения включают основание черепа и весь объем опухо­ли с 2-3 см прилежащих нормальных тканей. Полагают, что облуче­ние необходимо проводить у детей в возрасте старше 3-х лет. У детей младше предпочтение отдается более интенсивной химиотерапии.

Мочевой пузырь — простата. При планировании лечения боль­ных рабдомиосаркомой этой локализации максимальные усилия долж­ны быть направлены на сокращение опухоли мочевого пузыря и умень­шение объема и дозы излучения при лучевом лечении. Степень рег­рессии первичной опухоли на начальную химиотерапию (обычно че­рез 6 недель) определяет план последующего лечения. Дети, у кото­рых достигнута морфологически подтвержденная полная регрессия опухоли после химиотерапии (+ сохранная операция), в дальнейшем получают только лекарственную противоопухолевую терапию.

Облучение небольших объемов мишени, лучше с использова­нием контактных методов, показано при наличии остаточной опу­холи, определяемой либо после микроскопического исследования тканей, либо макроскопически при цистоскопии. Необходима, по-видимому, максимально возможная протяженность химиотерапии, пока она оказывает положительный эффект, а если такой не наблю­дается, возможен переход ко второй линии лекарственного лечения до выполнения калечащей операции.

Паратестикулярная область. Опухоли данной локализации име­ют очень благоприятный прогноз. Первоначально у больных вы­полняется паховая орхидофуниколэктомия. Удаление регионарных лимфатических узлов производится только тогда, когда имеются сомнительные данные лучевой диагностики об их метастатическом поражении. У больных с первичным диагнозом поражение регио­нарных узлов хирургическое их удаление выполняется после хи­миотерапии для определения показаний к лучевому лечению.

Результаты лечения

Адекватно проведенное лечение позволяет достигать полного местного излечения опухоли у 80—83% больных рабдомиосаркомой. При этом более 5 лет живут 70% детей без признаков рецидива — 63%. Наилучшие результаты получены при лечении больных I и ПА клинических групп (86% живы в течение 5 лет). Более низкая про­должительность жизни регистрируется среди больных рабдомиосар­комой, имеющей метастазы в регионарные лимфатические узлы (3 года прожило 54% детей). Наихудший прогноз заболевания у боль­ных с IV клиническое стадией.

Продолжительность жизни больных в зависимости от локали­зации опухоли представлена в табл. 39.

Таблица 39