PTNM — патогистологическая классификация

РТ — первичная опухоль

рТХ — недостаточно данных для оценки первичной опухоли

рТ0 — нет признаков первичной опухоли

рТ1 — опухоль ограничена органом или тканью, в которых воз­никла, полностью удалена, по краю резекции при гистоло­гическом исследовании опухолевая ткань отсутствует

рТ2 — опухоль распространяется за пределы органа или ткани, в которых возникла, полностью удалена, по краю резекции при гистологическом исследовании опухолевая ткань отсут­ствует

рТ3 — опухоль распространяется за пределы органа или ткани, в которых возникла, удалена частично

рТ3а — резидуальная опухоль определяется микроскопически

рТ3b — резидуальная опухоль определяется микроскопически или имеется злокачественный выпот

рТ3с — пробная операция, опухоль неудалима

Продолжение таблицы 35

PN - регионарные лимфатические узлы pNX — недостаточно данных для оценки состояния лимфоузлов pNO — метастазов в регионарных лимфоузлах нет pN I — метастазы в регионарных лимфоузлах pNIa— регионарные метастазы полностью удалены pNIb— регионарные метастазы удалены не полностью

РМ — отдаленные метастазы РМ-категории соответствуют М-категориям

Стадия заболевания согласно TNM-классификации

Стадия	Ее обозначение
I	Т1а Tib	NO NO	МО МО
II	Т2а T2b	NO NO	МО МО
III	любое Т	N1	МО
IV	любое Т	любое N	Ml

Стадия заболевания согласно PTNM-классификании

Стадия	Ее обозначение
I	РТ1 PNO	РМ0
II	РТ1 PNIa РТ2 PNO, PNIa	РМ0 РМ0
IIIa	РТЗа PNO, PNIa	РМ0
IIIb	РТЗЬ любая PN РТЗс любая PN любая РТ PNIb	РМ0 РМ0 РМ0
IV	любая РТ любая PN	РМ1

В исследовании, проведенном в Институте детской онкологии ОНЦ РАМН с использованием факторного анализа данных о 390 детях с саркомами мягких тканей, были выявлены факторы, оказы­вающие наибольшее влияние на 2-летнюю продолжительность жиз­ни. Так, при опухолях конечностей к ним относились возраст и со­стояние ребенка, клиническая стадия, размер опухоли, нарушение функции пораженного органа, время от появления первых призна­ков заболевания до установления диагноза, время от начала заболе­вания до появления метастазов в регионарных лимфатических узлах и/или отдаленных органах, вид операции, пред- и послеоперацион­ного лечения. При опухолях туловища — все указанные факторы кроме общего состояния больного (А. А. Лацис, 1993).

В этих публикациях имеются также данные, иллюстрирующие решающую роль в прогнозе стадий заболевания, установленных со­гласно дооперационной или послеоперационной классификации. Показано, что число длительно живущих больных возрастает до 80% при I стадии по сравнению с 20% при IV.

В число прогностических признаков, влияющих на течение за­болевания, входят также гистологическое строение рабдомиосаркомы и реакция ее на проводимое лечение. Crist et al. (1990), Carii et al. (1991) показали, что результаты лечения больных с альвеолярной раб-домиосаркомой значительно хуже, чем с эмбриональным подтипом этой опухоли. Была найдена достоверная связь между степенью умень­шения объема опухоли под влиянием первичной химиотерапии и без­рецидивной продолжительностью жизни у больных в III клиниче­ской группе (Treuner et al., 1989).

Принципы лечения больных рабдомиосаркомой

Многоаспектная терапия детей, больных рабдомиосаркомой, включает хирургические, лекарственные и лучевые методы лечения. Оптимальное время их применения и объем их выполнения опреде­ляется локализацией первичной опухоли, распространенностью за­болевания, гистологическим строением и возможными поздними осложнениями терапии.

Хирургическое лечение

У детей с рабдомиосаркомой при хирургическом лечении не следует стремиться к крайнему радикализму при удалении опухоли. Следует помнить, что полное удаление первичного новообразова­ния должно предприниматься только тогда, когда есть уверенность, что оно не приведет к значительным косметическим и функцио­нальным нарушениям, т. е. калечащим. При невозможности выпол­нения сохранной операции она должна ограничиваться частичным удалением опухоли или биопсией. При этом оставшаяся часть ново­образования и пораженные метастазами лимфатические узлы долж­ны быть отмечены рентгеновскими клипсами, которые помогают при выборе объема послеоперационного облучения. После проведе­ния химиолучевого лечения в этих ситуациях возможно повторное оперативное вмешательство.

Для морфологической верификации диагноза обязательно вы­полняется аспирационная или эксцизионная биопсия. Первая по­могает установить злокачественный характер новообразования, но редко позволяет определить подтип саркомы, а полученный при этом объем тканей недостаточен для проведения дополнительных биоло­гических методов исследования. Поэтому предпочтение отдается второму виду биопсии. Иногда при выполнении биопсии опухоль полностью удаляется, особенно когда хирург не подозревает ее зло­качественного характера и операцию нельзя считать радикальной, т. к. всегда имеется опасность оставления микроскопических остат­ков опухоли. Выполненное срочное исследование удаленных тканей помогает в некоторых случаях решить вопрос о повторной эксцизии, если она выполнима.

Как уже указывалось, целью первичного оперативного вмеша­тельства является радикальное некалечащее удаление опухоли.

Калечащими операциями являются те, при которых остаются большие косметические и функциональные дефекты. К ним отно­сятся следующие: экзентерация орбиты, тотальная цистэктомия или вагинэктомия, пневмонэктомия, экстерпация прямой кишки, ампу­тация конечности или широкое иссечение ее тканей с большими нарушениями функции. Сохранные операции — это лобэктомия легкого, частичная резекция кишки или печени, нефрэктомия, час­тичная резекция мочевого пузыря, удаление одного яичка или яич­ника, ампутация пальца. Простое иссечение опухоли может оцени­ваться как радикальное вмешательство, если при микроскопическом исследовании по краям разреза не находят злокачественных клеток.

В настоящее время продолжает обсуждаться вопрос в отноше­нии возможности первоначального сохранного удаления опухоли, возможно с микроскопическими ее остатками. Ряд исследователей полагает, что если имеется возможность иссечения новообразова­ния с минимальными функциональными нарушениями даже в пре­делах тканей, имеющих микроскопические его остатки, то необхо­димо это сделать.

При этом предполагается успешное послеоперационное облу­чение этих остатков. Другие рассматривают в этой ситуации воз­можность использования химиотерапии с целью уменьшения раз­мера новообразования и выполнения после этого повторной опера­ции в пределах здоровых тканей.

Первоначальное оперативное вмешательство при саркомах, рас­положенных в орбите, параменингеальной области и некоторых отде­лах головы и шеи в большинстве случаев ограничивается биопсией. С целью сохранения мочевого пузыря при опухолях его и простаты, пер­воначально выполняется цистоскопия с биопсией. И наоборот, при паратестикулярных саркомах почти всегда вначале выполняется пахо­вая орхидофуникулэктомия. Полагают, что при этих опухолях необхо­димо избегать трансмошоночной биопсии из-за возможности мошо­ночной дессиминации. Радикальная некалечащая эксцизия выполня­ется при большинстве рабдомиосарком конечностей у туловища.

Выбор между эксцизией и биопсией тазовых, ретроперитонеальных и интраторакальных опухолей, проводимый во время опера­тивного вмешательства, в основном, зависит от опыта хирурга. Од­нако довольно часто при этих локализациях сарком операция огра­ничивается биопсией.

Важным тактическим аспектом при первичном оперативном вме­шательстве является решение о необходимости удаления регионарных лимфатических узлов. Carli et al. (1992) считают, что при саркомах ко­нечностей эта процедура должна выполняться как в случае первичной эксцизии опухоли, так и в случае производства биопсии. При других локализациях новообразований общепринятым считается, что удале­ние регионарного лимфатического барьера необходимо выполнять толь­ко одномоментно с радикальным иссечением первичной опухоли. При паратестикулярных саркомах ряд исследователей предлагает обязательно выполнять лапаротомию для удаления парааортальных (регионарных) лимфатических узлов. Однако другие, мнение которых мы поддержи­ваем, считают, что это оперативное вмешательство необходимо прово­дить при наличии клинических, лабораторных и инструментальных данных об их метастатическом поражении.

Решая вопрос об оперативном вмешательстве на регионарных лимфатических узлах надо помнить, что их удаление — процедура, прежде всего, диагностическая, а не терапевтическая. Радикальное уда­ление лимфатических узлов может привести к значительным функ­циональным нарушениям. Однако если имеются достоверные данные о наличии метастазов в узлах, то хирург должен вместе с удалением первичной опухоли провести максимально возможное их иссечение.

Повторные оперативные вмешательства выполняются, в сред­нем, через 16 недель после начальных операций, закончившихся уда­лением опухоли или биопсией и завершения успешного химиолучевого лечения, дающего надежду на радикальное удаление опухоли. Показанием к их осуществлению являются локализация рабдомиосаркомы и эффект от консервативной терапии. При этом можно от­метить, что результаты оценки этого лечения, проверенные методами клинического и лучевого обследования, включающими компьютерную и ультразвуковую томографию могут не совпадать с данными морфологической диагностики, полученными после микроскопиче­ского исследования тканей, удаленных во время повторной опера­ции. При рабдомиосаркоме III группы у 12% больных из тех, у кото­рых после клинического и лучевого исследования была зарегистри­рована полная регрессия после первичной нерадикальной операции с последующей химиолучевой терапией, после повторного оператив­ного вмешательства была найдена остаточная опухоль; у 46% боль­ных с диагностированной ранее частичной регрессией опухоли, по­сле аналогичной операции опухолевых элементов не было найдено (т. е. была получена полная регрессия саркомы). Наиболее неожи­данный результат был отмечен у больных III клинической группы, у которых не было признаков уменьшения первичной опухоли. Так, из них у 30% пациентов после морфологического изучения удаленных тканей не было найдено злокачественных клеток, а еще у 43% уда­лось выполнить радикальное удаление опухоли (Carii et al., 1992).

Guglielmi, Cecchetto (1990) сообщили, что из 10 детей с полной регрессией саркомы трое были повторно прооперированы, и у всех первоначальная оценка эффективности консервативного лечения оказалась точной.

13 больных из 21 с частичной регрессией опухоли подверглись повторному оперативному вмешательству, и у 2-х из них призна­ков заболевания не было обнаружено, а у 8-ми остаточное образо­вание было радикально удалено. Аналогичная операция была про­ведена у 4-х из 11 больных без признаков уменьшения опухоли. При этом, у 3-х из них удалось провести радикальное иссечение остаточной саркомы.

Приведенные данные подчеркивают важность проведения по­вторных операций в тех случаях, когда клинически и инструмен­тально не отмечается реакции опухоли на консервативное лечение (химиолучевую терапию).

Заключая, хотелось бы подчеркнуть некоторые положения, свя­занные с повторным оперативным вмешательством. Целью выпол­нения последнего после окончания неоадъювантной химиотерапии является возможность исключения из плана лечения лучевого воз­действия на больного ребенка. Лучевая терапия может не прово­диться, когда при гистологическом исследовании оперативно уда­ленных тканей признаков опухоли не находят или имеются объек­тивные данные о радикальном удалении остаточной опухоли с ис­пользованием органосохранной операции. При этом обязательно, если возможно, удаление регионарных лимфатических узлов, на которых ранее операция не выполнялась.

При полной клинической резорбции опухоли повторная опе­рация после химиотерапии носит скорее диагностический характер, и она может быть рекомендована только при поверхностно распо­ложенных новообразованиях и когда она технически выполнима без заметных функциональных нарушений. Во всех остальных случаях возможно дополнительное проведение лучевой терапии.

Больным, у которых после начальной лекарственной противо­опухолевой терапии новообразования остаются неудалимыми, про­водят новый курс химиолечения в комбинации с лучевой терапией и предпринимается повторное оперативное вмешательство с целью полного удаления рабдомиосаркомы и использованием даже кале­чащих операций.

Лучевая терапия

Совершенствование лучевой терапии, связанное, прежде всего, с улучшением технических средств для подготовки к лучевому лече­нию и для облучения, позволяет подводить высокие дозы к опухоли (60—65 Гр) с использованием широких полей. При этом местное излечение рабдомиосаркомы может быть получено в 90% случаев, но с довольно выраженными изменениями нормальных тканей в отдаленные сроки наблюдения. Рост знаний о клинических и био­логических особенностях рабдомиосаркомы у детей позволил пере­смотреть ряд тактических вопросов ее лечения и, в частности, опре­делить новые подходы к использованию ионизирующих излучений. Так, в результате многолетних рандомизированных исследований (IPS-1) было получено, что у больных I группы добавление к после­операционной химиотерапии облучения не ведет к улучшению ре­зультатов лечения. Однако в более поздних исследованиях (IPS-2) установили, что у аналогичных больных, имеющих неблагоприят­ные морфологические формы опухоли и/или локализацию их на ко­нечностях, число местных рецидивов значительно выше у пациен­тов, получивших после операции только химиотерапию. Аналогич­ные результаты были получены в Германии (CWS-81) — 5 лет без рецидива наблюдалось 60% больных после химиолучевого лечения и только 12% — после химиотерапии (Treuner et al., 1989).

В настоящее время большинство онкологов предпочитает ис­пользовать лучевую терапию у больных I группы только у детей с неблагоприятной гистологической формой рабдомиосаркомы и/или ее локализацией на конечностях и в мочеполовой области.

Больные с параменингеальными бластомами имели значитель­но худшие показатели безрецидивной выживаемости по сравнению с пациентами, у которых они располагались в других зонах головы и шеи (Carli et al., 1992). Причиной неудач лечения у 35% больных были инвазия опухоли в ткани центральной нервной системы, от которой они погибли.

Введение в схему лечения этих больных облучения всего голов­ного мозга позволило повысить число детей, переживших 5 лет с 45% до 65%. При этом было обнаружено, что у 42% больных с рецидивом опухолевая доза была ниже 40 Гр, а у 58% пациентов объем облуче­ния был недостаточен по размерам. Tefft et al. (1981) установили, что опухолевые дозы ниже 40 Гр у детей в возрасте 6 лет и старше, или при новообразовании диаметром 5 см и выше оказывают малое влия­ние на предупреждение местного рецидива. Эти данные показали большую значимость при лечении этих больных величины подводи­мой дозы и адекватного объема мишени (Raney et al., 1987).

В случаях облучения опухолей параменингеальной области объем облучаемых тканей определяют в зависимости от степени их рас­пространенности :

- если рабдомиосаркома не имеет признаков внутричерепного роста, то облучается первичная опухоль и 3—5 см прилежащих нор­мальных тканей;

— если имеются данные, свидетельствующие об интракраниальном распространении опухоли, то вначале облучают весь голов­ной мозг, затем только первичную опухоль.

Доза излучения, рассчитанная на центральную сагиттальную плос­кость доводится до 30—35 Гр, а на опухоль до 50—55 Гр. При выборе указанных доз исходят из принятого положения о том, что доза ио­низирующего излучения приблизительно в 40 Гр может стерилизо­вать опухолевые клетки в зоне их микроскопического распростране­ния, а дозы 50 Гр и более необходимы для излечения больших оста­точных новообразований или новообразований, расположенных в параменингеальной зоне и распространяющихся на костные ткани.

Анализ собственных и данных других авторов показывает, что рациональной очаговой дозой излучения при рабдомиосаркоме яв­ляется доза 40—60 Гр, подводимая за 4—6 недель разовой очаговой дозой 1,8—2 Гр 5 раз в неделю. При послеоперационном облучении, проводимом по поводу наличия микроскопических остатков опухо­ли по линии резекции саркомы, суммарная очаговая доза может быть ограничена 45—50 Гр, а при облучении неоперабельных новообразо­ваний она может достигать 55—60 Гр.

В ситуациях, когда необходимо проведение пред- и послеопе­рационного облучения (рис. 46), а она возникает при нерадикаль­ном удалении местно-распространенных рабдомиосарком, суммар­ная доза должна быть равной 50—60Гр. При этом она рассчитывает­ся с учетом величины дозы, подведенной до операции с введением поправки на перерыв между окончанием дооперационного лучевого воздействия и началом послеоперационного облучения.

Однако необходимо отметить, что указанные дозы всегда несут высокую вероятность поздних лучевых повреждений нормальных тка­ней.

Рис. 46. Схема облучения рабдомиосаркомы нижней конеч­ности: а) предоперационное облучение; б) послеопераци­онное облучение.

В последующие годы для снижения побочного неблагоприят­ного действия ионизирующих излучений на нормальные ткани ре­бенка особое внимание уделялось использованию нетрадиционных методов облучения и, в частности, гиперфракционированию (Г. В. Голдобенко с соавт., 1990), при котором суточная доза подразделя­ется на несколько фракций с интервалом 4—6 часов. Основанием, на котором базируется указанная методика, являются данные о раз­ной скорости репарации лучевого повреждения опухоли и нормаль­ных тканей. Полагают, что перерыв в 6 часов достаточен для полной репарации клеток нормальной ткани и недостаточен для клеток опу­холи. В экспериментальном исследовании, проведенном на кроль­чатах, было отмечено, что при использовании гиперфракциониро­вания имеется заметное снижение отрицательного воздействия из­лучения на рост эпифиза, что обусловлено процессами восстановле­ния радиационных повреждений растущей ткани в течение интер­вала 4—6 часов между дозными фракциями (Eifel, 1988). Эти данные очень важны для клинической практики, так как одним из наиболее часто встречающихся лучевых повреждений у детей является нару­шение роста костей.

В текущем клиническом исследованииIRS-IV идет излучение методики гиперфракционирования, при которой доза 59,4 Гр под­водится за 54 фракции по 1,1 Гр два раза в день. Полагают, что эффективность местного излечения опухоли повысится на 10% при аналогичных поздних лучевых эффектах по сравнению со стандарт­ной схемой облучения (50,4 Гр, 28 фракций по 1.8 Гр).

Mandell et al. (1988) использовали гиперфракционное облуче­ние у 12 детей с большой остаточной рабдомиосаркомой. Лучевое лечение проводилось дважды в день по 1,5 Гр до суммарной дозы 54 Гр за два курса (30 и 24 Гр) с перерывом между курсами 4 неде­ли, чередуя с химиотерапией. 83% больных наблюдается 2 года без признаков местного рецидива и лучевых поздних изменений.

Treuner et al. (1991) применяли лучевую терапию одновременно с противоопухолевым лекарственным лечением детей с рабдомио­саркомой (CWS-86). Облучение осуществлялось дважды в день по 1,6 Гр с интервалом 4—6 часов. Суммарная очаговая доза 32 Гр под­водилась у больных со значительной регрессией новообразования после химиотерапии (более чем на 2/3) и доза 54 Гр — у больных с незначительным уменьшением опухоли после лекарственного лече­ния. При этом после дозы 32 Гр следовал перерыв в 9 дней. Авторы полагают, что, несмотря на небольшие сроки наблюдения, облуче­ние больных в дозе 32 Гр необходимо даже у пациентов с хорошей реакцией опухоли на химиотерапию.

Аналогичная схема облучения была использована в работе италь­янских исследователей (RMS-88).

Больные после оперативного лечения, у которых были микро­скопические данные о нерадикальности иссечения опухоли или па­циенты, у которых было значительное уменьшение объема саркомы после химиотерапии, получили дозу излучения 40 Гр за 2,5 недели. Если же у больных была большая остаточная опухоль, доза увеличи­валась до 54 Гр (14,4 Гр подводились непосредственно на опухоль — «буст» через 10 дней перерыва) с последующим циклом противоопу­холевой химиотерапии. Отмечена хорошая переносимость указан­ной схемы лечения.

С 1987 года с целью оптимизации режимов гиперфракциони­рования при лучевом лечении больших остаточных рабдомиосарком была разработана специальная математическая модель, учитываю­щая особенности кинетики радиобиологических процессов у детей (Г. В. Голдобенко с соавт., 1989). В результате была предложена следующая схема фракционирования очаговой дозы (табл. 36).

Таблица 36