Диагностика нарушений липидного обмена.
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ
УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ
« СЕВЕРО-ОСЕТИНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
(ФГБОУ ВО СОГМА Минздрава России)
ДИАГНОСТИКА НАРУШЕНИЙ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА.
(Патогенез атеросклероза.
Лабораторная диагностика дислипидемий.
Первичные и вторичные нарушения липидного обмена)
Владикавказ- 2016
Содержание
Липиды и липопротеины плазмы крови
Метаболизм липидов и липопротеинов............................................................................................................................................
Аполипопротеины...............................................................................................................................................................................
Липопротеины ...................................................................................................................................................................................
Хиломикроны
Липопротеины очень низкой плотности............................................................................................................................................
Липопротеины промежуточной плотности.......................................................................................................................................
Липопротеины низкой плотности......................................................................................................................................................
Липопротеины высокой плотности....................................................................................................................................................
Липопротеин(а)..................................................................................................................................................................................
Основные ферменты, рецепторы и белки-переносчики липидов. Липазы липопротеинов...........................................................
Лецитин-холестерин-ацилтрансфераза............................................................................................................................................
(З-Гидрокси-р-метилглутарил-коэнзим А-редуктаза ....................................................................................................................
ЛНП-рецептор
Белок, подобный ЛНП-рецептору...................................................................................................................................................
Другие рецепторы к липопротеинам................................................................................................................................................
Белки, переносящие липиды.............................................................................................................................................................
Метаболические взаимоотношения между липопротеинами........................................................................................................
Патогенез атеросклероза..................................................................................................................................................................
Лабораторная диагностика дислипидемий .....................................................................................................................................
Анализ липидов, нормальные значения, критерии оценки образца ............................................................................................
Фенотипирование гиперлипопротеинемий ...................................................................................................................................
Методы диагностики дислипидемий................................................................................................................................................
Первичные нарушения липидного обмена......................................................................................................................................
Алгоритмы диагностики СГХС.......................................................................................................................................................
ДНК диагностика СГХС...................................................................................................................................................................
Гомозиготная форма семейной гиперхолестеринемии...................................................................................................................
Гетерозиготная форма семейной гиперхолестеринемии................................................................................................................
Вторичные нарушения липидного обмена.......................................................................................................................................
Метаболические расстройства..........................................................................................................................................................
Сахарный диабет 2 типа ....................................................................................................................................................................
Ожирение
Частичная липодистрофия................................................................................................................................................................
Заболевания почек.............................................................................................................................................................................
Нефротический синдром..................................................................................................................................................................
Хроническая почечная недостаточность, гемодиализ, трансплантация почек.............................................................................
Заболевания печени и желчного пузыря.........................................................................................................................................
Жировая болезнь печени..................................................................................................................................................................
Гормональные воздействия.............................................................................................................................................................
Синдром поликистозных яичников.................................................................................................................................................
Гипотиреоз
Алиментарная дислипидемия, алкоголь, курение..........................................................................................................................
Липиды и липопротеины плазмы крови
Основными липидами плазмы крови человека
являются XC, эфиры XC, ТГ, ФЛ, а также длинно-
цепочечные ЖК в составе ТГ, ЭХС и ФЛ. Все моле
кулы липидов входят в состав липопротеиновых
частиц. XC и ФЛ являются структурными компо
нентами всех клеточных мембран.
Неэстерифицированный (свободный) XC является
предшественником желчных кислот, стероидных, в
частности, половых гормонов, витамина Д. ФЛ
являются основным структурным компонентом
всех клеточных мембран и внешнего слоя липопро
теиновых частиц. ТГ — гидрофобные эфиры ЖК и
глицерина, которые поступают в кровоток либо в
составе хиломикронов, либо липопротеинов очень
низкой плотности. В процессе липолиза из этих
частиц образуются соответственно ремнанты ХМ или ЛПП и свободные ЖК.
Синтез ХС происходит во всех клетках организма, но наиболее интенсивно - в гепатоцитах. ХС синтезируется из ацетил-КоэнзимаА (КоА), реакция катализируется ферментом р-гидрокси-(3-метилглютарил-КоА-(ГМГ-КоА)-редуктазой, который является ключевым на этапе превращения ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту.
В мембранах клеток ХС влияет на их биофизическое состояние, в частности, обеспечивая жесткость и проницаемость мембраны. В цитоплазме клеток ХС находится в виде эфиров ХС, которые образуют липидные вакуоли. Процесс этерификации ХС происходит при участии фермента ацил-
холестерин ацилтрансферазы (АХАТ). Эфиры ХС чего образуются ЛНП и свободные жирные кисло-
являются формой запаса внутриклеточного ХС, ты. В норме уровень ТГ в сыворотке крови, взятой
который при необходимости высвобождается из натощак, колеблется от 0,5 до 2,0 ммоль/л у муж-
эфиров и входит в состав клеточных мембран. В чин и до 1,5 ммоль/л у женщин; уровень ТГ > 1,7
отличие от внутриклеточной реакции этерифика- ммоль/л считается ФР сердечно-сосудистых забо-
ции, этерификация ХС в плазме крови происходит леваний. Уровень ТГ в крови резко возрастает в
при участии фермента: лецитин-холестерин-ацил- первые часы после приёма пищи, особенно жир-
трансферазы (ЛХАТ). Четкого представления о ной. Такое состояние обзначают как постпранди-
нормальном уровне ХС в плазме нет. До недавнего альная липемия.
времени нормальное содержание общего ХС плаз- Основными ФЛ плазмы крови являются фосфа-
мы крови составляло 4,0-6,5 ммоль/л, однако в тидилхолин (лецитин) и сфингомиелин. В молекуле
настоящее время уровень ОХС > 5 ммоль/л считает- ФЛ выделяют полярную «головку», образованную
ся повышенным. После однократного приёма жир- фосфорной кислотой и азотистым основанием и
ной пищи уровень ХС в крови не повышается, ориентированную к наружной водной фазе, и учас-
однако если пищу с высоким содержанием насы- ток неполярных цепей насыщенных и/или ненасы
щенных жиров употреблять регулярно и длительно, щенных ЖК, направленных к гидрофобному ядру
то это, несомненно, приведет к повышению кон- липопротеиновой частицы. ФЛ играют роль погра-
центрации ОХС в крови. ничного слоя между плазмой крови и гидрофобным
ТГ представляют собой сложные эфиры треха- ядром липопротеиновой частицы, состоящим из
томного спирта глицерина с тремя высшими ЖК. ЭХС и ТГ. Уровень ФЛ в сыворотке крови в норме
ТГ накапливаются в жировой ткани и являются колеблется от 2,3 до 3,0 ммоль/л.
резервным источником энергии, которая расходу- Неэтерифицированные жирные кислоты
ется в случае длительной физической нагрузки или (НЭЖК) транспортируются в плазме крови в свя-
при недостаточном питании (голодании). Распад занной с альбумином форме из места их хранения в
ТГ в жировых депо осуществляется с участием спе- составе ТГ жировой ткани к местам утилизации -
цифических липаз. В плазме крови ТГ находятся в печени и мышцам. В результате действия липазы в
составе наиболее крупных липопротеиновых час- плазму крови высвобождаются НЭЖК и глицерин,
тиц - ХМ и ЛОНП. Липолиз хиломикронов и этот процесс стимулируется стрессом, голоданием
ЛОНП осуществляется при участии фермента пери- и недостаточностью инсулина. Скорость обмена
ферической ЛПЛ, молекулы которой связаны с НЭЖК очень велика. Основными местами их окис-
эндотелием капилляров. В результате распада ТГ, ления в состоянии покоя являются печень и сердце,
находящихся в ядре ХМ и ЛОНП, образуются более а во время физических нагрузок — скелетные
мелкие и плотные частицы, которые называются мышцы. Значительная часть НЭЖК захватывается
ремнантами ХМ и липопротеинами промежуточ- печенью и подвергается реэтерификации, с образо-
ной плотности (ЛПП). С участием другого фермен- ванием ТГ и ФЛ. Концентрация НЭЖК в плазме
та — печёночной липазы происходит частичный крови человека в норме колеблется от 0,4 до 0,8
липолиз триглицеридного ядра ЛПП, в результате ммоль/л.
Метаболизм липидов и липопротеинов
Аполипопротеины
Аполипопротеины являются специфическими белками липопротеиновых частиц. Их также называют апопротеинами.
Апопротеины выполняют три основные функции: способствуют растворению ЭХС и ТГ посредством взаимодействия с ФЛ; регулируют реакции липидов с ферментами ЛХАТ, ЛПЛ, печёночной липазой; связывают липопротеины с рецепторами на поверхности клеток. Каждая липопротеиновая частица имеет в своем составе один или несколько апопротеинов, которые во многом определяют ее функциональные свойства.
АполипопротеинА
Аполипопротеины (апо А) являются главными белковыми компонентами ЛВП и подразделяются на апо A-I и апо А-II. Апо A-I обеспечивает связывание частицы ЛВП с соответствующими рецепторами. Если в частице ЛВП обнаруживают оба апопротеина, то апо А-П способствует улучшению липид-связывающих свойств апо A-I. Помимо своей рецепторной функции апо A-I является кофактором фермента ЛХАТ.
АполипопротеинВ
Аполипопротеин В (апо В) - наиболее крупный апопротеин, он гидрофобен и гетерогенен: выделяют два подкласса апопротеина В: апо В-100 и апо В-48. Апо В-100 входит в состав ЛОНП, ЛПП и ЛНП, тогда как апо В-48, обнаруживают только в ХМ. Апо В-100 синтезируется в печёночных клетках и является лиган-дом (связывающим элементом) ЛНП к рецепторам, которые по наименованию апобелка, обозначают как апо В-рецепторы. Апо В-48 синтезируется в эндотелии кишечника и входит в состав хиломикронов и ремнан-тов хиломикрон, однако, в отличие от апопротеина В-100, таким лигандом не является, и ремнанты хиломикрон удаляются из крови посредством рецепторов, которые «распознают» апопротеин Е, который также является структурным апобелком ремнант хиломикрон.
Аполипопротеины С
Аполипопротеины С (апо С) представляют собой три различных апопротеина, которые входят в состав как ЛОНП, так и в минимальных количествах ЛВП. Апо C-I является активатором фермента ЛХАТ, апо С-П - активатором фермента ЛПЛ, апо С-Ш оказывает ингибирующий эффект на этот фермент.
Аполипопротеин Е
Аполипопротеин Е (апо Е) находится в составе липопротеиновых частиц: ХМ, ЛОНП, ЛПП и ЛВП Изначально он поступает в плазму крови в составе «насцентных» (вновь синтезированных) ЛВП. В дальнейшем на различных этапах метаболизма липопротеинов, этот апобелок переходит на другие липопротеи-новые частицы. Апо Е обладает рядом функций, в частности, обеспечивает лиганд-рецепторное взаимо-
действие липопротеиновых частиц с рецепторами, в результате чего происходит перенос ХС и его эфиров из крови в клетки тканей и органов, главным образом в печень.
Липопротеины
Липиды транспортируются в крови в составе сложных надмолекулярных комплексов — липопротеинов. Липопротеины представляют собой водорастворимые липидно-белковые глобулярные структуры, в состав которых входят молекулы апобелков, свободного ХС, эфиров ХС, ТГ и фосфолипидов. Полярные части молекул апобелков, фосфолипидов и свободного ХС образуют внеш-ний, гидрофильный слой липопротеиновых частиц, в то время как эфиры ХС и ТГ составляют их гидрофобное ядро.
Основными липопротеинами, в зависимости от их плотности, размеров и состава входящих в них липидов и апобелков, являются: ХМ, ЛОНП, ЛПП, ЛНП, ЛВП.
Хиломикроны
Хиломикроны являются наиболее крупными и, вместе с тем, легкими липопротеиновыми частицами. Их плотность составляет 0,95 г/мл. ХМ осуществляют транспорт экзогенных липидов, преимущественно ТГ и, в меньшей степени, ХС к тканям. ЖК, глицерин, моноглицериды, освободившиеся из пищевых жиров в кишечнике под действием кишечных липаз, абсорбируются энтероцитами с последующей реэтерификаци-ей в ТГ. В процессе формирования ХМ липиды связываются с апо В-48. В состав ХМ входят и другие функционально важные апопротеины: апо А, апо С, апо Е. В плазме крови ХМ обмениваются апобелками с ЛВП: их апо А переходят к ЛВП, в обмен на апо С и апо Е. Апопротеин Е является вторым, кроме апо В-100, лигандом для клеточных рецепторов. Ремнанты ХМ способны проникать путем эндоцитоза через эндотелий в артериальную стенку, где могут участвовать в образовании атеросклеротической бляшки. Поэтому гиперлипидемия, развивающаяся сразу после приёма пищи и характеризующаяся высоким содержанием в плазме крови ТГ, но не ХС, и длящаяся всего несколько часов, может, при определенных обстоятельствах, способствовать развитию атеросклероза.
ЛНП-рецептор
Было показано, что культивируемые фибробласты кожи от практически здоровых людей имеют на своей поверхности рецепторы, которые распознают и связывают апо В-100 - основной структурный апобелок ЛНП. Связанные ЛНП включаются в фибробласты в эндоцитозных везикулах. Затем эндоцитозные везикулы становятся эндосомами, в которых ЛНП диссоциируются от рецепторов. Последние возвращаются на поверхность клетки, а ЛНП подвергаются лизосомаль-ному перевариванию. Это приводит к деградации апо В и гидролизу эфиров ХС. Образующийся свободный ХС контролирует скорость синтеза ХС в клетке посредством подавления активности фермента ГМГ-КоА-редуктазы. Избыток свободного ХС реэстерифициру-ется в клетке ферментом АХАТ, которая использует для этих целей преимущественно олеиновую ЖК. Скорость синтеза ЛНП-рецепторов, таким образом, находится в обратной зависимости от внутриклеточного содержания ХС.
Более недавние исследования показали, что ЛНП-рецептор представляет собой одноцепочечный трансмембранный белок с отдельными доменами (активными участками). Рецепторы синтезируются в рибосомах, в эндоплазматическом ретикулуме и гли-козилируются в аппарате Гольджи. Мутации гена, кодирующего ЛНП-рецептор, который локализуется в хромосоме 19, приводят к нарушению синтеза и/или функции ЛНП рецепторов и развитию заболевания -семейной (наследственной) ГХС.
Главная роль ЛНП-рецепторов - снабжение клеток достаточным количеством ХС, который необходим для синтеза желчных кислот, стероидных гормонов (например, кортикостероидов, половых гормонов) витамина D и нормального функционирования клеточных мембран. Поэтому печень, половые железы, надпочечники хорошо обеспечены ЛНП-рецепторами, а печень является основным местом катаболизма ХС, опосредованного рецепторами ЛНП. ЛНП-рецепторы также связывают ремнанты ЛОНП или ЛПП, а также подфракции ЛВП, которые содержат апо Е.
Белки, переносящие липиды
Передвижение эфиров ХС, ТГ и ФЛ между липоп-ротеинами различных классов в плазме крови хорошо изучено, чего нельзя сказать о быстром обмене свободным ХС, который постоянно происходит. Перенос эфиров ХС от ЛВП к ЛОНП и ТГ в противоположном направлении опосредуется белком, переносящим эфиры ХС (БПЭХС). Посредством этого процесса обеспечивается выход эфиров ХС, накапливающихся в ЛВП в результате ЛХАТ реакции; в результате поддерживается постоянное передвижение ХС из клеток в плазму крови. Отсутствие или дефицит этого фактора приводит к накоплению эфиров ХС в ЛВП.
Другой белок, переносящий липиды, опосредует перенос ФЛ между липопротеинами, включая перенос лецитина к ЛВП, освобождающегося из хиломикронов и ЛОНП при их липолизе (гидролизе). Этот белок можно обозначают белком, переносящим фосфолипи-ды (БПФЛ).
Патогенез атеросклероза
Этиология и патогенез
Атеросклероз - заболевание, поражающее артерии эластического типа, такие как аорта, подвздошные сосуды, а также крупные и средние артерии мышечного типа (коронарные, сонные, внутримозговые, артерии нижних конечностей). Атеросклероз проявляется уплотнением сосудистой стенки и образованием атеросклеротических бляшек. Это динамичный процесс, для которого характерно как прогрессирование, так и обратное развитие изменений в стенке артерии. Однако со временем атеросклероз прогрессирует, приводя, в конечном итоге, к клиническим проявлениям заболевания. Основным осложнением атеросклероза коронарных артерий является ИБС, которая клинически проявляется стенокардией, ИМ и кардиосклерозом, ведущим к прогрессирующей сердечной недостаточности. Поражение магистральных артерий головного мозга проявляется симптомами его хронической ише-
Таблица 4
ГЛП типа I ГЛП типа ПЬ
При стоянии пробирки с плазмой крови на При ПЬ типе ГЛП повышены уровни ХС-ЛНП и
холоде ХМ всплывают на поверхность в виде ХС-ЛОНП. У лиц со lib типом наблюдается комбиниро-
сливкообразного слоя, в то время как нижележа- ванная ГЛП, то есть повышены концентрации ОХС и ТГ.
щая плазма остается прозрачной. Этот тест Этот тип ГЛП предполагает вероятность наличия различ-
нередко применяют для дифференциальной диа- ньгх врожденных дефектов в первичной структуре апопро-
гностики I и V типов ГЛП. В последнем случае теинов, эстераз и липид-переносящихбелков (полигенная
плазма остается мутной из-за повышенного патология); результатом многих единичных мутаций явля-
содержания ЛОНП. Для I типа ГЛП характерно ется нарушение гидролиза ТГ в ЛОНП, содержащих олеи-
изолированное повышение ХМ. ХС и ТГ могут новую, линолевую и линоленовую ЖК. В эти полигенные
быть умеренно повышены. Первичной причиной нарушения липолиза не включают дефекты первичной
ГЛП I типа обычно является дефицит ЛПЛ или структуры каталитического домена постгепариновой Л ПЛ
дефицит ее кофактора апопротеина С. В этих и ее кофермента апо С-П. ПЬ тип ГЛП наблюдается у
случаях нозологическая форма заболевания про- больных с комбинированной семейной гиперлипидемией,
является либо как семейная ГТГ I фенотипа, СД 2 типа, нефротическим синдромом,
либо как семейная гиперхиломикронемия. Вероятность развития атеросклероза у носителей
Наследственный дефект активности постгепа- ПЬ типа ГЛП высокая,
риновой ЛПЛ или апо С-П проявляется с детства. ГЛП типа III
Патогенез - нарушение гидролиза ТГ в ХМ и Ш тип ГЛП проявляется повышением ЛПП и , как
ЛОНП с накоплением преимущественно пре-л- следствие, ХС и ТГ. Это довольно редкий вид нарушений
ХМ; I тип ГЛП встречается редко и обычно не липидного обмена, ассоциирующийся с фенотипом Е2/
ассоциируется с развитием атеросклероза. Однако Е2 апобелка Е, при котором рецепторы печени хуже,
ремнанты, образующиеся в процессе гидролиза нежели при других фенотипах апо Е, связывают ЛПП,
ХМ, могут при определенных обстоятельствах которые накапливаются в плазме крови. Более того, III
(дефект рецепторного связывания) быть атероген- фенотип клинически проявляется только при сочетании с
ными. 1 фенотип ГЛП иногда наблюдается у боль- нарушениями метаболизма, в частности, у больных с
ных с системной красной волчанкой. метаболическим синдромом и СД. При подозрении на III
фенотип существенным подспорьем в диагностике является электрофорез сыворотки крови в агарозном геле. На электрофореграмме в этом случае выявляется характерная широкая бета полоса, отражающая высокое содержание в крови ЛПП. Носители III типа ГЛП, страдающие вышеуказанными метаболическими расстройствами, имеют высокий риск развития атеросклероза. ГЛП типа IV
IV тип ГЛП проявляется повышенной концентрацией
ЛОНП и ТГ. Это распространенный тип ДЛП, он встреча
ется у 40% больных с ГЛП. IV фенотип может быть отра
жением семейной ГТГ, а также частым проявлением вто
ричных нарушений липидного обмена. Природа моно-
(поли)генного дефекта ГЛП IV типа остается неясной. В
основе механизма развития лежит замедление гидролиза
ТГ в составе пре-л-ЛОНП при нормальной активности
постгепариновой Л ПЛ и нормальном рецепторном погло
щении л-ЛОНП клетками путем апо Е/В-100 рецепторно-
го эндоцитоза. Семейную ГТГ фенотипа IV характеризует
умеренная гипертриглицеридемия, которая связана с
накоплением в плазме крови пре-л-ЛОНП. В комбинации
с низкой концентрацией ХС-ЛВП этот фенотип обладает
высокой атерогенностью, в особенности у больных с СД.
ГЛП типаV
V тип ГЛП встречается редко. Он характеризуется
одновременным повышением концентрации ХМ и
ЛОНП, ТГ и умеренным повышением концентрации ХС.
Нозологическая форма заболевания - семейная ГЛП типа
V Этиология остается неясной, возможно, что в основе
этого метаболического нарушения лежит врожденная
недостаточность активности р-лецитин-холестерин-
ацилтрансферазы. Патогенез обусловлен нарушением
синтеза пре-л-ХМ, пре-л-ЛОНП и пре-л-ЛНП моноено-
вых эфиров ХС. Следствием этого является накопление в
плазме крови пре-л-ХМ, -ЛОНП и -ЛНП и нарушение
поглощения клетками насыщенных и полиеновых ЖК.
Обычно четкой связи между V типом ГЛП и развитием атеросклероза нет. Однако выраженная ГТГ, которая сопутствует этому типу, опасна развитием острого панкреатита.
6.3. Методы диагностики дислипидемии
Современными физико-химическими методами определения гетерогенности ЛНП являются: капиллярный ЭФ, высокоэффективная жидкостная хроматография,
зональное ультрацентрифугирование в вертикальном роторе и метод ЯМР-спектроскопии, которые дают идентичные результаты. Во фракции ЛНП выявляют четыре субфракции - большие, средние, малые и очень малые ЛНП. При этом процентное соотношение четырех субфракций ЛНП, которое получают при применении каждого из методов является разным; в силу этого положительная корреляция между относительными величинами отдельных субфракций ЛНП находится на грани достоверности. Это зависит от того, что в каждом из методов разделение субфракций ЛНП происходит на основании разных параметров: 1) при капиллярном ЭФ это заряд ЛНП, 2) при жидкостной хроматографии в геле это размеры и параметры поверхности ЛНП, 3) при зональном ультрацентрифугировании — это гидратированная плотность субфракций ЛНП, 4) при ЯМР-спектроскопии это оценка липидов, связанных с апо В-100. Наиболее достоверными данными соотношения субфракций ЛНП мы считаем те, которые получены методом ЯМР-спектроскопии при определении гетерогенности неполярных липидов. Именно липиды, которые связаны с молекулой апо В-100 в каждой из субфракций ЛНП, и определяют конформа-цию, пространственную, стерическую форму молекулы и фомирование апо В-100 лиганда. Разрешающая способность капиллярного ЭФ намного выше, по сравнению с зональным ЭФ в геле агарозы. Используя его, удается разделить 4 субфракции ЛВП, одну фракцию ЛОНП и 4 субфракции ЛНП, включая ЛПП; четвертая субфракция ЛНП на ЭФ бывает не всегда. Метод дает возможность проследить за динамикой содержания субфракций ЛВП в процессе гиполипидемической терапии семейной патологии или лечении вторичных форм ГЛП при заболеваниях печени и почек. Следует заметить, что при фенотипирова-нии семейных форм ГЛП по Д. Фредриксону, фракцию а-ЛП (ЛВП) не используют. Вместе с тем, определение субфракций ЛВП позволяет дифференцировать редкие формы врожденной патологии, такие как семейная недостаточность а-ЛХАТ, которая у человека и приматов нарушает поглощение клетками ЭС поли-ЖК, приводя к атеросклерозу, и семейная гиперальфалипопротеинемия, для которой характерна наоборот резистентность к атеросклерозу. Методы капиллярного ЭФ, высокоэффективной жидкостной хроматографии на колонках с гелем и метод ЯМР-спектроскопии можно использовать для целей фенотипирования семейных форм ГЛП.
Первичные нарушения липидного обмена
В разделе содержатся материалы, переведенные и адаптированные из британского руководства по диагностике и терапии пациентов с семейной гиперхолес-теринемией Национального центра первичной профилактики и Королевского колледжа общей практики:
Identification and management of familial hypercholesterolemia (FH): Full guideline-draft version,. National Collaboration Centre for Primary Care and Royal Colledge of Gen eral Practitioners: Feb 2008: (с разрешения S. Humphries).
Около 250 миллионов людей во всем мире подвержены высокому риску раннего развития атеросклероза из-за наследования дефектных генов, регулирующих метаболизм липидов и липопротеинов. СГХС — заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризуется мутацией гена, который кодирует образование ЛНП-рецептора на мембране клетки. Если пациент получает дефектный ген от одного родителя, то у него развивается гетерозиготная форма СГХС (частота встречаемости в популяции 1:500), если
от двух родителей, то развивается очень редкая форма диагностики не всегда подтверждает диагноз СГХС.
заболевания - гомозиготная форма СГХС (частота По результатам датского исследования, у 40% пациен-
встречаемости в популяции 1:1000000). тов с определенным диагнозом СГХС не удалось найти
мутаций гена, вероятно, из-за большого числа их мута-
9.1. Алгоритмы диагностики СГХСций, определяющих развитие СГХС.
Диагноз СГХС ставится на основании высокого
уровня ХС-ЛНП, наличия ксантом, утолщения ахил- 9.3. Гомозиготная форма семейной
ловых сухожилий, ксантеллазм, и оценки по одному из гиперхолестеринемии
диагностических алгоритмов. Диагноз гомозиготной Для этой формы заболевания характерны следую -
формы СГХС весьма вероятен, если уровень ХС-ЛНП щие клинические и лабораторные признаки:
превышает 13 ммоль/л. Для постановки диагноза необ- • раннее начало ИБС, иногда в возрасте 5-10 лет,
ходимо иметь как минимум два результата анализов, но чаще во второй декаде жизни, без лечения пациен-
свидетельствующих о повышении уровня ХС-ЛНП. ты погибают в возрасте 30-40 лет;
Отсутствие у пациента ксантом и утолщения ахилло- • выраженная ГХС с уровнем общего ХС, превы-
вьгх сухожилий более 1,3 см не исключает диагноз шающим значения 15-20 ммоль/л;
СГХС. Для подтверждения доминантного характера • уровень ТГ, как правило, не превышает нормаль-
наследования необходимо собрать семейный анамнез ных значений;
и убедиться в том, что у ближайших родственников • клинические проявления: ИБС, атеросклероз
больного значительно повышен уровень ХС-ЛНП. корня аорты, атероматоз створок аортального клапана
Пациентам с СГХС должен быть предложен тест ДНК- с развитием его стеноза, туберозный и сухожильный
диагностики для подтверждения наследственного ксантоматоз с локализацией на разгибательныхповерх-
характера заболевания. К настоящему времени в мире ностях пястно-фаланговых, локтевых, коленных сус-
существуют три научных группы, разработавших реко- тавов, утолщение ахилловых сухожилий;
мендации для больных с СГХС (US MedPed Programm, • наличие вышеперечисленных признаков в раз-
the Simon Broom Register Group (UK), Датские диаг- личной степени у родителей и ближайших родствен-
ностические критерии Dutch Lipid Clinic Network). В ников больного;
Таблице 5 представлены критерии диагностики СГХС, • терапия статинами, как правило, малоэффективна,
применяемые в Великобритании.
Таблица 5
Алгоритм диагностики СГХС по критериям британского руководства (S. Broom)
• уровень ХС-ЛВГТ нормальный или снижен;
• туберозные ксантомы, которые, так же как и при гомозиготной форме СГХС, локализуются на разгибательных поверхностях пястно-фаланговых, локтевых, коленных суставов, в местах прикрепления коленных сухожилий к большеберцовой кости, утолщение ахилловых сухожилий, ксантелазмы, липоидная дуга роговицы.
При наличии перечисленных признаков диагноз СГХС весьма вероятен. Для уточнения характера мутации генов ЛНП рецептора или апо В необходимо провести генетическую диагностику и так же обследовать ближайших родственников больного, желательно с проведением у них генетического теста на СГХС.
У больных с СГХС необходимо выявить и скор-регировать все дополнительные ФР развития атеросклероза, такие как СД, АГ, курение, в том числе и пассивное.
Терапию больных с СГХС желательно проводить в условиях специализированной липидной клиники (липидного кабинета), которые пока отсутствуют в нашей стране и их функцию берет на себя кардиолог. Важнейшим компонентом терапии является соблюдение больным предписанной диеты с низким содержанием насыщенных жиров (идеально, если диетическая терапия назначается совместно со специалистом — диетологом). Из медикаментозных средств назначают статины в средних и высоких дозах, часто в комбинации с экстракорпоральными процедурами (плазмаферез, иммуносорбция ХС-ЛНП, см. раздел «Экстракорпоральные методы лечения дислипиде-мий»).
Ниже приведены общие принципы наблюдения и лечения больных, страдающих СГХС.
9.5. Общие принципы ведения и лечения больных с СГХС 9.5.1. Дети и взрослые
Дети и взрослые, у которых предполагается диагноз «определенная СГХС», должны быть направлены к специалисту липидологу-кардиологу для уточнения диагноза (по мере возможности, желательно проведение генетической диагностики). Целесообразно обследовать у специалиста всех ближайших родственников пациента. ДНК диагностика является наиболее точным и чувствительным методом для постановки диагноза СГХС. С ее помощью можно выявить дефект гена уже в пренатальном периоде на единичных клетках зародыша. Существенным преимуществом ДНК-диагностики является возможность выявления СГХС у детей, у которых еще нет гиперхолестеринемии и тем более ИБС. ДНК-диагностика позволяет начать превентивную терапию раннего развития атеросклероза и его осложнений. В постановке диагноза следует помнить, что у детей с СГХС в возрасте 11 лет, средний уровень ОХС достигает 7,7 ммоль/л, а ХС-ЛНП
6,0 ммоль/л, в то время как у здоровых детей такого же возраста — 4,7 ммоль/л и 2,8 ммоль/л, соответственно.
Женщины
Женщины в детородном возрасте, которым поставлен диагноз СГХС, должны быть предупреждены о неблагоприятных последствиях терапии статинами на плод, и они должны тщательно соблюдать адекватные методы контрацепции. В случае беременности терапия статинами немедленно прекращается и женщина должна быть направлена к специалисту липидологу для решения вопроса об альтернативной статинам терапии (плазмаферез, иммуносорбция ЛНП, секвестранты желчных кислот). Лечение статинами должно быть прервано по крайней мере за 3 месяца до планируемой беременности. Статус СГХС не является противопоказанием для планируемой беременности, однако врачу необходимо обсудить с пациенткой риск наследования дефектного гена у будущего ребенка. Во время беременности лечение статинами и другими гиполипидемическими препаратами (фибраты, эзети-миб, никотиновая кислота) противопоказано из-за возможного риска нарушения внутриутробного развития плода. Кормление грудью не противопоказано больным с СГХС. Единственные препараты, которые разрешено принимать женщинам с СГХС во время кормления грудью - секвестранты желчных кислот (в РФ не зарегистрированы).
Периодичность наблюдения
Больные с СГХС в период подбора терапии должны наблюдаться у врача: в течение первого полугода 1 раз в 2 месяца, в последующем с интервалом 1 раз в 3-6 месяцев, в зависимости от того, насколько адекватно удается контролировать уровни липидов и липопроте-инов. По мере того как состояние больного и его липидный профиль стабилизируются, больного можно приглашать в поликлинику один раз в полгода. Важным аспектом такого наблюдения является оценка профиля безопасности проводимой терапии, которая учитывает уровни печеночных ферментов - ACT, АЛТ и мышечных ферментов (КФК). Больному также рекомендуется немедленно сообщать врачу обо всех необычных изменениях в своем состоянии, в частности, о немотивированной мышечной слабости, болях в мышцах, потемнении цвета мочи. Соблюдение этих правил поможет избежать серьезных побочных эффектов (миопатии, рабдомиолиза), которые возможны при приеме высоких доз статинов (см. главу 12.1.).
Оценка риска сердечно-сосудистых
осложнений у больных с СГХС
Больные с СГХС относятся к категории очень высокого риска развития ССЗ и смертельного исхода от них. У таких больных нельзя применять традиционные шкалы оценки сердечно-сосудистого риска (NCEP ATP III, PROCAM и SCORE).
Вторичные нарушения липидного обмена
Дислипопротеинемия может быть вторичной, то есть возникать на фоне некоторых заболеваний, гормональных нарушений или при приеме ряда препаратов (Таблица 6). Вторичная ДЛП при отсутствии адекватного лечения, в конечном итоге, ведет к развитию и прогрессированию атеросклероза. Вторичные ДЛП часто связаны не только с изменением абсолютных уровней липидов и ЛП, но также и с изменения-
ми их качественного состава. При успешном лечении заболеваний, лежащих в основе вторичных ДЛП, показатели липидного спектра крови обычно нормализуются без применения гиполипидемических средств. Однако, если вторичная ДЛП сохраняется, несмотря на проводимую этиологическую терапию, то лечить нарушения липидного обмена необходимо как и первичные ДЛП.
Метаболические расстройства У пациентов СД 2 типа даже при отсутствии ИБС
Дислипопротеинемии часто встречаются при СД, уровень ХС-ЛНП должен контролироваться гиполипи-
ожирении, МС и классифицируются как вторичные демическими препаратами. У пациентов с СД 2 типа без
нарушения липидного обмена, которые увеличивают ИБС и других проявлений атеросклероза терапию стати-
риск развития атеросклероза и его осложнений. нами рекомендовано начинать при уровне общего ХС
более 3,5 ммоль/л. При сочетании диабета с ССЗ, тера-
Сахарный диабет 2 типа пию статинами начинают при любом уровне ХС-ЛНП
При СД нарушается не только метаболизм углево- (даже при нормальном) и снижают до концентрации
дов, но и транспорт липидов. Для больных с СД 2 типа менее 2,0 ммоль/л. При выраженной ГТГ (более 4,5
более характерно повышение ТГ, которое обусловлено ммоль/л), сочетающейся с низкой концентрацией
поступлени