Свойства лекарственных веществ

К факторам, влияющим на действие лекарственных веществ, относятся хими­ческая структура, физико-химические свойства, дозы и концентрации лекарствен­ных веществ.

Химическая структура лекарственных веществ определяет характер их действия (фармакологические эффекты) и фармакокинетические особенности. Вещества, близкие по химической структуре (вещества одной химической группы, напри­мер бензодиазепины, барбитураты, дигидропиридины), как правило, вызывают одинаковые фармакологические эффекты. Связано это в основном с тем, что вза­имодействие веществ с «мишенями» определяется их химическим строением, наличием функционально активных групп, пространственной ориентацией и раз­мером молекул. Так, для того, чтобы вещество подействовало на рецептор, необ­ходимо, чтобы оно не только имело соответствующую химическую структуру, но и пространственно соответствовало данному рецептору, т.е. было ему комплемен-

тарно. Примером влияния комплементарности на действие лекарственных ве­ществ является различие в действии стереоизомеров, молекулы которых имеют противоположную пространственную ориентацию (являются зеркальными ото­бражениями друг друга). Гиосциамин, являющийся L-изомером, в 2 раза актив­нее атропина, который представляет смесь активного L- и малоактивного D-изо-меров. Значение имеет также расстояние между функционально активными группировками веществ.

К настоящему времени накоплено достаточно сведений о зависимости дей­ствия лекарственных веществ от их химической структуры. Зная эту зависимость, можно синтезировать лекарственные вещества с определенными фармакологи­ческими свойствами.

Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных веществ зависит также от их физико-химические свойств: липофильности, гидрофильности, полярнос­ти, степени ионизации. Так, липофильность веществ определяет их способность проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать действие на ЦНС.

Действие лекарственных веществ (скорость развития фармакологического эф­фекта, его выраженность, продолжительность и даже характер) зависит от дозы.

Доза (от греч. dosis — порция) — количество лекарственного вещества на один прием. Дозы приводят в весовых или объемных единицах. Дозы можно выражать в виде количества вещества на 1 кг массы тела или на 1 м² поверхности тела (на­пример, 1 мг/кг, 1 мг/м²). Это позволяет более точно дозировать препарат. Жид­кие лекарственные препараты дозируют столовыми, десертными или чайными ложками, а также каплями. Дозы некоторых антибиотиков и гормонов выражают в единицах действия (ЕД).

Рис. 3.1. Кривые доза-эффект. А) Градуальная зависимость. Б) Полулогарифмическая зависимость. ED50 - доза, вызываю­щая полумаксимальный эффект; Етах - величина максимального эффекта.

При увеличении дозы лекарственного вещества его действие повышается и через определенное время достигает максимальной (постоянной) величины (Е_тах). Поэтому при арифметической шкале доз зависимость доза-эффект имеет гипер­болический характер (градуальная зависимость). При логарифмической шкале доз эта зависимость выражается S-образной кривой (см. рис. 3.1). По величине дозы, вызывающей эффект определенной величины, судят об активности вещества. Обычно для этих целей на графике зависимости доза-эффект определяют дозу, которая вызывает 50%-й (полумаксимальный) эффект и обозначают ее как ЭД₅₀ (ED₅₀). Такие дозы лекарственных веществ используют для сравнения их актив­ности. Чем меньше величина ЭД₅₀, тем выше активность вещества (если ЭД₅₀ вещества А в 10 раз меньше, чем ЭД₅₀ вещества В, следовательно, вещество А в

10 раз активнее вещества В). Кроме активности лекарственные вещества сравни­вают по эффективности (определяется величиной максимального эффекта, Е_тах). Если максимальный эффект вещества А в 2 раза выше, чем максимальный эф­фект вещества В, следовательно, вещество А в 2 раза эффективнее вещества В.

Различают терапевтические, токсические и летальные дозы.

Выделяют следующие терапевтические дозы: минимальные дейст­вующие, средние терапевтические и высшие терапевтичес­кие дозы.

Минимальные действующие дозы (пороговые) вызывают мини­мальный терапевтический эффект. Обычно они в 2—3 раза меньше средней тера­певтической дозы.

Средние терапевтические дозы оказывают у большинства больных необходимое фармакотерапевтическое действие. Рассчитывают дозу лекарствен­ного вещества на один прием — разовую дозу (pro dosi), и дозу, которую боль­ной должен принять за сутки — суточную дозу (pro die). Поскольку индиви­дуальная чувствительность больных и тяжесть заболеваний могут варьировать, средние терапевтические дозы обычно выражают в виде предела доз (например, разовая доза диклофенака-натрия составляет 0,025-0,05 г).

Обычно при использовании антибиотиков, сульфаниламидов и некоторых других лекарственных средств лечение начинают с назначения ударной дозы, превышающей среднюю терапевтическую дозу. Это делается для того, чтобы бы­стро создать высокую концентрацию вещества в крови. После достижения опреде­ленного терапевтического эффекта переходят на поддерживающие дозы.

При длительном применении лекарственного вещества указывается его доза на курс лечения (курсовая доза).

Высшие терапевтические дозы назначают в тех случаях, когда при­менение средних доз не вызывает необходимого действия. Это предельные дозы, выше которых находится область токсических доз (вещество может вызвать токсические эффекты). Для ядовитых и сильнодействующих веществ в законо­дательном порядке установлены высшие разовые и высшие суточные дозы. К назначению лекарственных средств в высших терапевтических дозах нужно относиться с большой осторожностью, поскольку это связано с риском возникновения серьезных побочных эффектов. Провизор не должен отпускать лекарственные средства с превышением высшей разовой и высшей суточной дозы, если в рецепте нет специального указания врача.

Дозы, оказывающие токсическое действие на организм, называются ток­сическими. Дозы, вызывающие смертельный исход, называются леталь­ными (от лат. Шит - смерть).

Диапазон доз от минимальной действующей до высшей терапевтической оп­ределяется как широта терапевтического действия. Чем больше широта терапев­тического действия, тем безопаснее применение лекарственного средства.

Лекарственные формы.При включении лекарственного вещества в различ­ные лекарственные формы должен сохраняться характер его действия. Вместе с тем лекарственная форма и технологический процесс ее изготовления влияют на скорость выделения действующего вещества, место и скорость всасывания, а сле­довательно на скорость наступления эффекта и его продолжительность. С помо­щью различных технологических процессов могут быть созданы готовые лекар­ственные формы длительного действия с регулируемой скоростью высвобождения лекарственных веществ. В лекарственную форму включаются не только формо­образующие вещества, но и различные добавки, уменьшающие неприятный вкус,

местное раздражающее действие и др. Таким образом, фармацевтические техно­логии используются для создания более оптимальных условий применения ле­карственных веществ.

Изучением влияния физико-химических свойств лекарственных веществ, ле­карственных форм и процессов их получения на фармакокинетику и фармакоди-намику лекарственных веществ занимается биофармация.

СВОЙСТВА ОРГАНИЗМА

К факторам, влияющим на действие лекарственных веществ, относятся пол, возраст, масса тела, состояние организма, генетические особенности.

Пол. Проблема зависимости фармакологического действия лекарственных ве­ществ от пола исследована недостаточно. Эксперименты на животных и клини­ческие наблюдения свидетельствуют об определенных половых различиях в ме­таболизме лекарственных веществ и чувствительности к определенным фармакологическим воздействиям. Так, вследствие того, что мужские половые гормоны стимулируют синтез микросомальных ферментов печени, элиминация некоторых лекарственных веществ (ацетаминофен, верапамил, бензодиазепины, пропранолол) происходит быстрее у мужчин. Существующие половые различия в метаболизме этанола связаны с более высоким уровнем активности алкоголь-дегидрогеназы у мужчин. Имеются клинические данные о том, что женщины по сравнению с мужчинами более чувствительны к действию некоторых лекарствен­ных веществ. Аритмогенный эффект противоаритмических средств (желудочко­вые аритмии типа «пируэт») чаще возникает у женщин, болеутоляющее действие морфина (например, для снятия послеоперационных болей) проявляется у жен­щин в меньших дозах, чем у мужчин. Средства, угнетающие ЦНС (морфин и бар­битураты), могут иногда вызывать состояние возбуждения у женщин и не оказы­вать такого действия у мужчин.

Возраст. Изменения действия лекарственных веществ, связанные с возрас­том, в особенности сильно проявляются у лиц крайних возрастных групп: ново­рожденных и людей старше 60 лет.

Область фармакологии, занимающаяся изучением особенностей действия веществ на детский организм, называется педиатрической фармаколо­гией. Отдельно рассматривается действие лекарственных веществ на новорож­денных (до 4 нед жизни) и плод в последний триместр беременности (перина­тальная фармакология). Новорожденные в первый месяц жизни имеют более высокую чувствительность к лекарственным веществам. По скорости вса­сывания, распределения, метаболизма и выведения веществ они существенно отличаются от взрослых. Связано это в основном с низкой интенсивностью ме­таболических процессов (вследствие недостаточности ферментов, метаболизиру-ющих лекарственные вещества), сниженной функцией почек, повышенной про­ницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием эндокринной, нервной систем и других систем организма. Так, у новорожденных отсутствуют ферменты, участвующие в конъюгации хлорамфеникола (левомицетина), что уси­ливает токсическое действие этого препарата. Более чувствительны новорожден­ные к морфину и неостигмину. Поэтому детям лекарственные вещества назнача­ют в меньших дозах, чем взрослым (а некоторые лекарственные вещества не назначают вообще). Уменьшение дозы препаратов у детей связано еще с тем, что у них масса тела меньше, чем у взрослых. При назначении детям ядовитых и силь-

нодействующих лекарственных веществ руководствуются специальными табли­цами, приведенными в Государственной фармакопее. В этих таблицах приводят­ся дозы лекарственных веществ для детей разного возраста. Каждый лекарствен­ный препарат следует использовать в дозах, рекомендуемых для определенного возраста.

В пожилом и старческом возрасте фармакокинетические процессы протекают медленно. Изменение скорости всасывания связано в основном со снижением кислотности желудочного сока, с уменьшением кровотока в кишечнике, угнете­нием систем активного всасывания и др. Распределение лекарственных веществ у пожилых людей может изменяться вследствие изменения связывания с белка­ми плазмы крови, снижения кровотока в органах и тканях. Уменьшение с возра­стом метаболизма лекарственных веществ связано со снижением активности фер­ментов печени и уменьшением печеночного кровотока. Снижение функции почек приводит к замедленному выведению лекарственных веществ. Поэтому больным старше 60 лет дозы веществ, угнетающих ЦНС (снотворные, препараты группы морфина), а также дозы сердечных гликозидов, мочегонных средств следует умень­шать на 1/2, а дозы других сильнодействующих и ядовитых лекарственных ве­ществ — до 2/3 от доз, рекомендуемых для лиц среднего возраста. Изучением осо­бенностей действия и применения лекарственных средств у лиц пожилого и старческого возраста занимается гериатрическая фармакология.

Концентрация лекарственных веществ в плазме крови, в органах и тканях, а, следовательно, их действие в определенной степени зависят от массы тела. Как правило, с увеличением массы тела назначаемая доза лекарственного веще­ства также должна увеличиваться. Поэтому при необходимости более точного до­зирования дозы некоторых веществ приводят в расчете на 1 кг массы тела.

Состояние организма. Различные патологические состояния могут выз­вать изменение фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных веществ. При заболеваниях желудочно-кишечного тракта может происходить снижение скорости и степени всасывания лекарственных веществ. Некоторые заболевания легких и сердечно-сосудистые заболевания приводят к существенным изменени­ям гемодинамики, что отражается на характере распределения лекарственных ве­ществ.

При нарушении функции почек удлиняется действие веществ, которые выво­дятся почками (например, при нормальной функции почек период полуэлими­нации (t_]/2) ампициллина составляет 1,3 ч, а при почечной недостаточности — 13-20 ч), а при заболеваниях печени то же самое происходит с веществами, которые в основном метаболизируются в печени. При этом после повторных введений может происходить накопление (кумуляция) веществ в организме, что повышает опасность их токсического действия при обычных схемах дозирования.

В очаге воспаления резко ослабляется действие местноанестезирующих средств, а действие сульфаниламидов снижается в гнойных ранах.

Некоторые лекарственные вещества действуют только при патологических со­стояниях. Например, кардиотоническое действие сердечных гликозидов прояв­ляется при сердечной недостаточности, ацетилсалициловая кислота снижает повышенную температуру тела.

Патологические процессы, как правило, изменяют чувствительность и реак­тивность организма на лекарственные вещества. Больной организм иначе реаги­рует на лекарственные вещества, чем здоровый. Изучение этих явлений в экспе­рименте впервые было начато в 20-х годах XX века Н.П. Кравковым, а затем продолжилось М.П. Николаевым и А.Н. Кудриным. Это научное направление,

изучающее действие лекарственных веществ в условиях патологии, получило на­звание патологической фармакологии. Она является научным фундаментом экс­периментальной и клинической фармакотерапии.

Фармакологические реакции зависят от функционального состояния организ­ма. Существенное значение имеют также физическое развитие и питание боль­ного. Физически крепкие лица слабее реагируют на лекарственные средства, чем ослабленные, истощенные и обезвоженные больные, для которых дозы большин­ства препаратов приходится уменьшать в 1,5-2 раза.

Большого внимания требует назначение лекарств беременным и кормящим женщинам. Здесь следует учитывать не только измененную чувствительность орга­низма, но и возможность проникновения лекарственного вещества через плацен­тарный барьер, выделения его с молоком и вредного влияния на плод и ребенка.

Генетические факторы. Существуют значительные различия в инди­видуальной чувствительности людей к лекарственным веществам, которые опре­деляются генетическими факторами. Появился раздел фармакологии - ф а р м а -когенетика, задачей которой является изучение роли генетических факторов в изменении действия лекарственных веществ. Очень часто индивидуальные раз­личия в действии лекарственных веществ обусловлены различиями в их метабо­лизме. Происходит это вследствие изменения активности ферментов, метаболи-зирующих лекарственные вещества, что в основном бывает связано с мутацией генов, контролирующих синтез данных ферментов. Нарушение структуры и фун­кции фермента принято называть энзимопатией (ферментопатией). При эн-зимопатиях активность фермента может быть повышена (в этом случае процесс метаболизма лекарственных веществ ускоряется и их действие снижается) или снижена (в этом случае метаболизм лекарственных веществ замедляется, что мо­жет привести к усилению их действия и появлению токсических эффектов). При генетической недостаточности некоторых ферментов могут возникать атипичные реакции на вещества (идиосинкразия). Типичной идиосинкразией является гемолитическое действие некоторых противомалярийных средств (хинина, при-махина, хлорохина) при генетической недостаточности в эритроцитах глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. В результате недостаточности этого фермента образует-ся'^инон, который вызывает гемолиз эритроцитов.