Иммунопатогенез синдрома приобретённого иммунодефицита

ВИЧ-инфекция — заболевание, вызываемое вирусом иммунодефицита человека 1 или 2 типа, относящим­ся к семейству ретровирусов и группе лентивирусов. Характерным для данного заболевания является его медленное, но неуклонное прогрессирование.

Внедрение вируса иммунодефицита человека в клет­ку-мишень обеспечивается за счёт тропизма вирусных гликопротеинов (gp!20) к специфическим рецепто­рам клеток-мишеней. Связывание gp!20 с молекулой CD4 на поверхности клетки-мишени необходимо, но недостаточно для его последующего проникновения в клетку. Для этого необходима экспрессия на повер­хности клетки-мишени дополнительных рецепто­ров (ко-рецепторов). Для различных штаммов ВИЧ-1 существуют свои типы ко-рецепторов. Например, для штаммов, тропных к лимфоцитам, таким ко-рецептором является рецептор а-хемокинов CXCR4. Для штаммов, обладающих тропностью к макрофагам, в качестве ко-рецептора выступает рецептор р-хемокинов CCR5.

Ретровирусы содержат уникальный фермент— обрат­ную транскриптазу, синтезирующую двухцепочечную ДНК на базе вирусной РНК (рис. 3-14). Этот процесс начинается после внедрения вируса в клетку-мишень и происходит в её цитоплазме. Двухцепочечная ДНК, синтезированная с помощью обратной транскриптазы вируса, носит название провирусной ДНК. Провирусная ДНК интегрируется в геном клетки-мишени, где может длительное время находиться в латентной форме. После реактивации генома клетки-мишени происхо­дит синтез вирусной РНК на базе провирусной ДНК. После сборки вириона внутри клетки-мишени, про­исходит отпочковывание вируса от мембраны, сопро­вождающееся одновременным включением вирусных гликопротеинов в состав мембраны вируса.

Главными клетками-мишенями для ВИЧ являются CD4+ лимфоциты, а также другие клетки, экспрессирующие данный тип. Мишенями для ВИЧ могут являться клетки, экспрессирующие даже мини­мальные количества молекул CD4 класса: некоторые разновидности нервных клеток (клетки микроглии, астроциты, нейроны), эозинофилы, клетки эпителия и эндотелия, мегакариоциты, клетки поперечнополо­сатых мышц и некоторые другие типы клеток. В слизистых оболочках, являющихся основным мес­том инфицирования организма вирусом иммуноде­фицита человека, ВИЧ-1 поражает преимущественно дендритные клетки, которые в последующем являются источником вирусной репликации и обладают способ­ностью передавать данный вирус основным клеткам-мишеням, т.е. Т-лимфоцитам, с которыми они контак­тируют в регионарных лимфатических узлах. Из-за высокой скорости репликации вируса в клетках-мишенях и его выраженной изменчивости (за сутки образуется 10^—lO¹^ новых вирионов, большая часть из которых содержит мутации) иммунная система и, в частности, нейтрализующие антитела не в состоянии справиться с таким потоком бесконечно обновляющих­ся вирусных эпитопов. Это приводит к диссеминации вирусной инфекции и поражению новых клеток-мише­ней (преимущественно лимфоидного происхождения). Цитотоксические Т-лимфоциты также не в состоянии справиться с таким многообразием вирусных частиц, так как распознавание ими инфицированных вирусом клеток основано на обнаружении стабильных эпитопов, презентируемых им с помощью молекул гистосовместимости I класса.

Клинические проявления ВИЧ-инфекции являются следствием угнетения многих звеньев иммунной системы (в первую очередь, клеточного звена). Это обусловлено истощением пула CD4+ лимфоцитов, играющих важную роль в формировании адекватного иммунного ответа на внедрение патогенных микроорганизмов и на появ­ление в организме чужеродных антигенов неинфекци­онного происхождения (например, опухолевых клеток). Например, при антигенной стимуляции CD4+ лимфо­цитов они начинают синтезировать различные цитокины: ИЛ-2, интерфероны и факторы, необходимые для дифференцировки и роста В-лимфоцитов. Цитокины, секретируемые CD4+ лимфоцитами, оказывают влия­ние на дифференцировку, созревание и функциональную активность цитотоксических лимфоцитов, макро­фагов и натуральных киллеров. Именно поэтому при прогрессировании ВИЧ-инфекции, сопровождающейся снижением абсолютного количества CD4+ лимфоцитов и их функциональной активности, клинические прояв­ления СПИД-ассоциированного комплекса обусловлены развитием оппортунистических инфекций, опухолей и аутоиммунных заболеваний.

Диагностика ВИЧ-инфекции

Диагностика ВИЧ-инфекции основана на обнаружении в сыворотке обследуемого антител к белкам оболочки вируса (гликопротеинам gp!20 и gp41) и коровому белку ВИЧ-1 р24. Следует отметить, что антитела к вышеука­занным белкам ВИЧ-1 появляются в сыворотке ВИЧ-инфицированных лиц только через 4—8 недель после инфицирования. Период отсутствия антител в сыво­ротке крови в течение первых недель после заражения называют «периодом окна». Несмотря на то, что антитела к различным вирусным белкам имеют разную динамику появления в сыворотке, в дальнейшем все типы антител присутствуют в ней в течение всей жизни. Обнаружение в сыворотке РНК ВИЧ-1 является пря­мым доказательством инфицирования, что особенно информативно в «периоде окна». Наличие антител в сыворотке обследуемого определяют с помощью имму-ноферментного анализа, а определение РНК ВИЧ-1 осуществляют с помощью ПЦР.

Основным признаком прогрессирования заболевания является неуклонное снижение абсолютного количес­тва CD4+ лимфоцитов. В большинстве случаев сниже­ние численности CD4+ лимфоцитов сопровождается повышением количества CD8+ лимфоцитов, облада­ющих цитотоксической и супрессорной активностью. Увеличение количества цитотоксических лимфоцитов происходит уже через несколько недель после инфици­рования. У большинства ВИЧ-инфицированных лиц в лимфатических узлах обнаруживают гиперплазию фолликулов, инфильтрированных CD8+ лимфоци­тами, в то время как количество CD4+ лимфоцитов по мере прогрессирования заболевания неуклонно уменьшается. В дальнейшем происходит опустошение герминативных зон и обеднение архитектоники лим­фатических узлов. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции вследствие поликлональной активации В-лимфоцитов у большинства лиц повышается уровень сывороточных иммуноглобулинов

3.5.7. Принципы терапии ВИЧ-инфекции

Ранняя диагностика оппортунистических инфекций край­не важна с прогностической точки зрения. Очевидно, что способность В-лимфоцитов синтезировать антитела в ответ на попадание антигенов (в том числе, инфекционного про­исхождения) напрямую зависит от функциональной актив­ности CD4+ лимфоцитов. Поэтому неудивительно, что у ВИЧ-инфицированных лиц серодиагностика оппортунис­тических инфекций, основанная на определении антител к инфекционным агентам, зачастую малоинформативна. Следовательно, наиболее информативным методом ран­ней диагностики оппортунистических инфекций является определение самого патогена (в подавляющем числе случа­ев методом ПЦР).

Частые бактериальные инфекции у детей являются следствием угнетения способности иммунной системы к синтезу антител и презентации антигена. Дальнейшие исследования показали, что вакцинация (в том числе и живыми вакцинами) относительно безопасна и спо­собна обеспечить защиту организма ВИЧ-инфициро­ванного ребёнка от оппортунистических инфекций. Важным для понимания и разработки эффективных методов терапии ВИЧ-инфекции является понимание механизмов инфицирования вирусом клеток-мишеней и его последующей репликации ( рис. 3-14).

Подавление вирусной репликации в клетках-мишенях достигается с помощью блокады специфического вирус­ного фермента— обратной транскриптазы. В результате этого не происходит образования провирусной ДНК, спо­собной встраиваться в геном клетки-хозяина. Применение зидовудина, являющегося специфическим ингибито­ром обратной транскриптазы, позволило существенным образом увеличить качество и продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных лиц. Тем не менее, токсичность препарата, а также развитие лекарственной резистентности, ограничивают возможности его использования в тече­ние продолжительного периода времени. Использование ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (невирапин), обладающих менее выраженными токсичес­кими свойствами, позволило уменьшить дозу зидовудина и использовать его в комбинации с другими лекарствен­ными средствами. Проведение подобного рода комбини­рованной антиретровирусной терапии в настоящее время способно существенным образом замедлить прогрессирование заболевания. Основной точкой приложения ингибиторов протеазы ВИЧ (саквинавир, ритонавир, индинавир), используемых при лечении ВИЧ-инфицированных лиц, является их способность тормозить сборку вируса в клетках-мишенях. Эффективность использования этих препаратов была показана даже на стадии развития у ВИЧ-инфицированных лиц СПИД-ассоциированного комплек­са. Слабым местом ингибиторов протеазы ВИЧ является быстро развивающаяся к ним резистентность. Развитие резистентности к зидовудину занимает гораздо больший временной интервал (до нескольких месяцев). Это обуслов­лено тем, что для развития резистентности к зидовудину необходимо возникновение как минимум 3—4 мутаций гена вирусной обратной транскриптазы, в то время как для развития резистентности к другим ингибиторам обрат­ной транскриптазы и ингибиторам протеазы ВИЧ обычно достаточно одной точечной мутации. Результаты недавно проведенных клинических испы­таний показали эффективность препаратов, блокиру­ющих слияние вируса с клетками-мишенями за счёт воздействия на вирусный белок gp41. Проведение комбинированной высокоактивной анти­ретровирусной терапии (HAART) должно быть начато как можно раньше. Это позволит доста­точно быстро (в течение нескольких недель после нача­ла терапии) снизить уровень вирусной нагрузки до уровня, находящегося ниже порога чувствительности стандартных тест-систем (менее 50 копий РНК ВИЧ-1/ мл), и предотвратить истощение пула антиген-специ­фических CD4+ лимфоцитов. Это будет способство­вать созданию эффективного контроля над течением ВИЧ-инфекции и обеспечит сохранение эффективного потенциала иммунной системы для адекватного ответа на внедрение инфекционных патогенов, вызывающих оппортунистические инфекции.

Осуществление мониторинга за ВИЧ-инфицирован­ными лицами подразумевает регулярное проведение исследования иммунного статуса, направленного на определение абсолютного количества CD4+ лимфоцитов. Кроме того, рекомендован регулярный мони­торинг уровня вирусной нагрузки, а также уровня р2-микроглобулина в сыворотке. Профилактические мероприятия по предотвращению развития оппор­тунистических инфекций должны быть начаты при снижении абсолютного количества CD4+ лимфоци­тов ниже 0,2хЮ⁹/л. Рекомендовано проведение про­филактических курсов антибиотикотерапии и приём противовирусных препаратов. Нарастание уровня вирусной нагрузки на стадиях прогрессирования ВИЧ-инфекции свидетельствует о развитии множественной лекарственной устойчивости, после развития которой прогноз заболевания становится крайне неблагопри­ятным.