Трансдермальные терапевтические системы

Трансдермальные терапевтические системы

От редакции

Трансдермальные терапевтические системы представляют собой альтернативный способ назначения тех лекарств, которые не могут быть введены иначе, или их традиционный пероральный путь назначения является менее эффективным. Кожа обладает превосходным барьерным свойством, что ограничивает типы молекул, которые могут быть через нее введены. Тем не менее, для лекарств, обладающих этими свойствами, способ трансдермальной доставки препарата обеспечивает непрерывное дозирование на протяжении продолжительного периода времени. Физические и химические свойства трансдермалъных систем доставки позволяют назначать лекарства с большими размерами молекул, такие как протеины и другие биотехнологические продукты, которые на сегодняшний день могут вводиться в организм только с помощью болезненных и неудобных инъекций.

Процесс трансдермальной доставки лекарств

Кожа защищает тело от неблагоприятного внешнего воздействия. Это обеспечивается за счет труднопреодолимого барьера, который удерживает чужеродные молекулы от проникновения в организм. Также кожа является вместилищем для тканей и органов, регулирует температуру тела и первичную сенсорную чувствительность. Крайний слой кожи (роговой слой - stratum corneum) — основной компонент барьера для проникающих веществ. На рис. 1 представлена гистологическая структура кожи.

Трансдермальные терапевтические системы - student2.ru

Рисунок 1. Структура кожи.

Огромное количество фармацевтических продуктов наносится на кожу. Такие препараты называют топическими, или дерматологическими, средствами. Несмотря на это, молекулы с соответствующими физико-химическими свойствами могут в небольшом количестве проникать через роговой слой, вызывая системный эффект. Эти продукты могут быть использованы в трансдермалъных системах доставки лекарств, или трансдермальных терапевтических системах.

Трансдермальные терапевтические системы (ТТС) обеспечивают альтернативный способ назначения препаратов, которые не могут быть введены иначе, или их традиционный пероральный путь введения менее эффективен из-за их нестабильности в ЖКТ, узкого терапевтического коридора или короткого периода полувыведения. В ТТС лекарственная молекула диффундирует из медикамента в поверхность кожи, затем препарат проходит сквозь роговой слой и достигает эпидермиса, а потом и дермы, где васкулярная сеть переносит его молекулы к органам.

Преимущества ТГС

Трансдермальная доставка лекарств имеет несколько преимуществ.

• В сравнении с пероральным назначением возможность обеспечить более быстрое действие лекарств.
• Возможность избежать проблем, связанных с пероральным приемом: инактивация или снижение активности лекарства в результате первого пассажа и желудочного метаболизма, а также связанные с этим неблагоприятные реакции.
• Возможность немедленного прекращения лечения при развитии неблагоприятных реакций.
• Обеспечение постоянной концентрации препарата в крови, без колебаний концентрации и связанных с этим неблагоприятных реакций.
• Снижение частоты назначения за счет доставки необходимой дозы препарата в более продолжительный период времени.
• Улучшение комплаентности пациентов (легкий способ применения препарата).
• Уменьшение необходимой дозы препарата, так как снижаются потери препарата, связанные с метаболизмом.

Модели ТТС

Самая простая форма ТТС состоит из следующих компонентов.

• Основная мембрана, предотвращающая высвобождение лекарства в окружающую среду и попадание влаги из вне.
• Лекарственный резервуар для растворения, хранения и высвобождения препарата.
• Мембрана, обеспечивающая оптимальную скорость высвобождения лекарства.
• Клей, склеивающийся при надавливании, используемый для удержания системы в адекватном контакте с кожей.
• Защитная пленка для хранения системы.

Трансдермальные терапевтические системы - student2.ru

Рис. 2. Трансдермальные терапевтические системы.

В ранних моделях ТТС каждая функция обеспечивалась отдельно одним из компонентов (рис. 2). Эти системы, известные как "равиолли" (raviolli systems), изготавливаются путем введения раствора или геля с лекарством в пространство между основной мембраной и резервуаром с лекарством, затем термоспособом их сваривают с мембраной, контролирующей уровень высвобождения лекарства, по периметру покрывают клеем, склеивающимся при надавливании, и защитной пленкой. Процесс изготовления неудобен, а сам пластырь довольно громоздкий.
В новых ТТС, так называемых матриксных системах (matrix systems), клей, склеивающий при надавливании, выполняет различные функции: прилипание, хранение, высвобождение лекарства и контроль за уровнем высвобождения препарата (см. рис. 2). Процесс изготовления матриксной системы сравнительно прост, а пластырь очень тонкий. Однако иногда сложно найти клей, который на протяжении времени действия ТТС может растворить лекарство и высвободить его без кристаллизации или фазы сепарации. Более того, растворение и высвобождение препарата могут снизить силу склеивания и сцепления с кожей.
ТТС являются популярными во всем мире. В табл. 1 перечислены трасндермальные препараты, зарегистрированные в России, а в табл. 2 и 3 -зарегистрированные в других странах или находящиеся на разных стадиях разработки.

Таблица 1.Трасндермальные терапевтические системы, зарегистрированные в России (Реестр лекарственных средств, 2001)

Активный ингредиент Фирма Название Продолжи- тельность назначения Раство- ритель Тип
Никотин Novartis Consumer Health Никотинелл 24 ч. Нет Матрикс
Нитроглицерин Schering-Plough Нитро-дур 12- 14 ч. Нет Матрикс
Нитроглицерин Schwarz Pharma Депонит 12-14 ч. Нет Матрикс
Фентанил Janssen Cilag Дюрогезик 3 дня Этанол Raviolli

Таблица 2. Трасндермальные терапевтические системы, зарегистрированные в других странах

Активный ингредиент Фирма Название Продолжительность назначения Раство- ритель Тип
17 b-эстрадиол Berlex Labs Climara 7 дней Этерифици- рованная жирная кислота Матрикс
17 b-эстрадиол Novartis Estraderm 3 дня Нет Raviolli
17 b-эстрадиол Novartis, Procter& Gamble, Rhone-Poulenc Rorer, Novo Nordisk Menorest, Vivelle 3-4 дня Олеиновая кислота, пропиленгликоль Матрикс
17 b-эстрадиол Parke-Davis FemPatch 7 дней Этерифицированная жирная кислота Матрикс
17 b-эстрадиол Procter & Gamble Alora 4 дня Сорбитан монолеат Матрикс
Клонидин Boehringer Ingelheim Catapres TTS 7 дней Нет Матрикс
Никотин Elan Prostep 24ч. Нет Матрикс
Никотин Novartis Habitrol 24ч. Нет Матрикс
Никотин SmithKline Beecham Nicoderm CQ 24 ч. Нет Матрикс
Никотин Warner-Lambert Nicotrol 16 ч. Нет Матрикс
Нитроглицерин Berlex Labs Minitran 12- 14 ч. Этерифициро- ванная жирная кислота Матрикс
Нитроглицерин Novartis TransdermNitro 12- 14 ч. Нет Raviolli
Нитроглицерин Schering-Plough Nitrodur 12-14 ч. Нет Матрикс
Нитроглицерин Schwarz Pharma Deponit 12-14 ч. Нет Матрикс
Нитроглицерин Searle Nitrodisc 12-14 ч. Нет Матрикс
Скополамин Novartis Transderm Scop 3 дня Нет Raviolli
Тестостерон Novartis Testoderm 24 ч. Нет Raviolli
Тестостерон SmithKline Beecham Androderm 24 ч. Этанол, глицерил монолеат, метил лауреат, глицерин Raviolli
Фентанил Janssen Silag Durogesic 3 дня Этанол Raviolli

Таблица 3.Трансдермальные терапевтические системы, находящиеся на различных стадиях разработки

Препарат Показания Компании разработчики
а-Интерферон Рак, вирусная инфекция Helix BioPharma
GP2128 Сердечная недостаточность Gensia
KB R6806 Рвота Organon
N0923 Болезнь Паркинсона Discovery Therapeutics
Альпростадил Сексуальные расстройства MacroChem
Бупренорфин Боль Gruenenthal
Буспирон Тревога, депрессия, расстройство внимания Sano
Ветепорфин Рак, псориаз, артрит, ретинопатия British Columbia University
Диклофенак Боль, воспаление Noven
Ибупрофен Остеоартриты MacroChem
Изорбит динитрат Стенокардия Rotta
Инсулин Диабет Dong Shin, Helix BioPharma, IDEA
Кетопрофен Боль, воспаление Noven
Кеторолак Боль Pharmetrix
Клонидин Гипертония Maruho
Ксаномелин Болезнь Альцгеймера Eli Lilly
Лидокаин Боль, мигрень American Pharmed, TheraTech
Метилфенидат Расстройство внимания Noven
Миконазол Микозы Noven
Никотин Никотиновая зависимость Cygnus, Hercon, Noven, Pharmacia & Upjohn
Никотин и мекамиламин Никотиновая зависимость Sano
Нитрат Стенокардия Pharmetrix
Нитроглицерин Стенокардия Hercon, Noven
Норэтистерон ацетат Дефицит гормонов Ethical
Норэтистерон и эстрадиол Дефицит гормонов Rotta
Оксибутин Недержание мочи Alza
Перголид Болезнь Паркинсона Athena Neurosciences
Пироксикам Боль, воспаление Noven
Празозин Доброкачественная гипертрофия предстательной железы Cygnus
Прогестоген Дефицит гормонов Noven
Сальбутамол Астма Noven
Сальбутамол + альбутерол Астма Sano
Селегилин Болезнь Альцгеймера, депрессия Somerset Laboratories
Синтетический прогестоген Контрацепция, дефицит гормонов Population Council
Скополамин Рвота Noven, Sano
Тестостерон Гипогонадизм Fabre
Тестостерон Гипогонадизм, остеопороз Ethical
Тестостерон Дефицит гормонов TheraTech
Тестостерон и эстрадиол Дефицит гормонов TheraTech
Тиатолсерин Болезнь Альцгеймера Axonyx
Тиацимсерин Болезнь Альцгеймера Axonyx
Тулобутерол Астма Hokuriku
Фенопрофен Боль, воспаление Noven
Физостигмин Болезнь Альцгеймера Pharmetrix
Флубипрофен Боль, воспаление Noven
Эстрадиол Дефицит гормонов Cygnus, Fabre, Hercon, Nitto Electric,Pharmetrix, Servier
Эстрадиол и левоноргестрел Дефицит гормонов Gruenenthal
Эстрадиол и норэтистерон Дефицит гормонов Ethical, Novartis
Эстрадиол и прогестин Дефицит гормонов Cygnus, TheraTech
Эстрадиол с синтетическим прогестогеном Дефицит гормонов Sano
Эстроген Дефицит гормонов Elan
Эстроген и прогестин Дефицит гормонов Hercon
Эстроген и прогестоген Дефицит гормонов Fournier, Sano
Эстроген и прогестоген Контрацепция Cygnus, Pharmetrix
Этинилэстрадиол Дефицит гормонов Cygnus
Этинилэстрадиол и нортинодрон ацетат Дефицит гормонов Warner- Lambert

Анальгетики.

Трансдермальная доставка анальгетиков для терапии хронической боли является важной альтернативой для перорального и внутривенного назначения. Например, длительное 3-дневное действие трансдер-мальной формы фентанила. Эта форма обеспечивает купирование хронической боли у онкологических пациентов, а также позволяет избежать затрат на 3-4-разовое введение инъекций морфина, на вызов медицинской сестры, бригады скорой помощи, назначения противо-рвотных средств, на расходные материалы, а также другие материальные и нематериальные затраты родственников, и ликвидации некоторых неблагоприятных реакций морфина.

Заключение.

Несмотря на тесную физико-химическую взаимозависимость, трасндермальная доставка лекарственного средства имеет большие перспективы как альтернатива перорального и внутривенного назначения. Возможность управляемо ввести определенное количество лекарственного средства в течение продолжительного периода времени сделает привлекательными ТТС для пациентов, страдающих от хронических состояний, особенно для терапии хронических болей у инкурабельных онкологических больных, а также для лечения астмы. Кроме того, эти системы могут использоваться для гормонозаместительной терапии и контрацепции. В силу того, что трасндермальная доставка является простой в назначении, этот подход будет особенно привлекательным для пожилых пациентов, где комплаентность является одной из важных проблем.

В области гормонзаместительной терапии и контрацепции разработчики лекарственных средств пытаются использовать новые трансдермальные системы доставки для введения нескольких гормонов одновременно, следовательно, уменьшая неблагоприятные реакции, появляющиеся при введении только эстрогена. Комбинированные пластыри, которые доставляют эстроген и прогестерон одновременно, находятся на заключительных стадиях разработки.

Усовершенствование технологий даст возможность увеличить разнообразие препаратов, которые могут быть доставлены трансдермально, особенно для больших и ионизированных молекул биотехнологических лекарственных средств, которые в настоящее время могут быть введены только через болезненные инъекционные процедуры.

Кроме того, трансдермальная форма доставки лекарств дает фармацевтическим компаниям конкурентные преимущества на пути разработки лекарственных веществ: по затратам и наименьшему времени, необходимым для разработки, в патентной защите, защите от демпингующих генериковых компаний. По оценкам специалистов по анализу фармацевтического рынка, мировые объемы продаж трандермальных систем доставки лекарств будут расти. Это будет связано как с разработкой новых лекарств, так и с увеличением количества трансдермальных систем доставки.

Эти технологии достаточно хорошо изучены, но ни один из методов трансдермальных систем доставки не стал настолько популярным и крупным достижением, чтобы заменить другие пути введения лекарств. Однако всего лишь 20 лет назад не было никакой возможности доставлять лекарства через кожу для системного действия. Может быть, в последующие годы некоторые многообещающие достижения в технологиях позволят усовершенствовать этот путь доставки.

Трансдермальные терапевтические системы

От редакции

Трансдермальные терапевтические системы представляют собой альтернативный способ назначения тех лекарств, которые не могут быть введены иначе, или их традиционный пероральный путь назначения является менее эффективным. Кожа обладает превосходным барьерным свойством, что ограничивает типы молекул, которые могут быть через нее введены. Тем не менее, для лекарств, обладающих этими свойствами, способ трансдермальной доставки препарата обеспечивает непрерывное дозирование на протяжении продолжительного периода времени. Физические и химические свойства трансдермалъных систем доставки позволяют назначать лекарства с большими размерами молекул, такие как протеины и другие биотехнологические продукты, которые на сегодняшний день могут вводиться в организм только с помощью болезненных и неудобных инъекций.

Наши рекомендации