Клинические и лабораторные критерии органной недостаточности при сепсисе у новорожденных

Функциональная система	Критерии органной недостаточности
клинические	лабораторные
Респираторная система	Тахипноэ. Одышка. Бледность или цианоз. Участие вспомогательной муску­латуры в акте дыхания. Экспираторные шумы («хрюка­нье»). Потребность в кислороде, ИВЛ, ВВЛ.	РaO2<70 мм рт.ст.; транскутанная оксигенация <90%; РаCO2>45 мм рт.ст.
ЦНС	Отсутствие коммуникабельности (реакции на осмотр). Синдромы угнетения (усилива­ющаяся вялость, апатия, затор­моженность, снижение мышеч­ного тонуса, кома) или гипервозбудимости (двигательное беспокойство, неэмоциональ­ный болезненный крик, судороги).	УЗИ: признаки отека мозга.
Сердечно-сосудистая система	Артериальная гипотония. Гиповолемия. Нарастание тахикардии и одыш­Ки. Расширение границ относитель­ной сердечной тупости. Приглушение или глухость то­нов сердца и шумы при аускультации. Акроцианоз, пастозность или отеки (на спине, животе). Увеличение печени и застойные явления в легких. Пятнистая бледность и/или серость кожи (мраморный вид)	Ишемические изменения, рас­стройства ритма, нарушения реполяризации на ЭКГ. При эхокардиографии: увеличе­ние полостей сердца, недоста­точность атрио-вентрикулярного клапана и снижение фракции выброса одного или обоих желу­дочков до 50% нормы и менее
Печеночная система	Желтуха с серовато-зеленоватым оттенком. Кожные геморрагии. Увеличение печени. Задержка жидкости. Признаки гипогликемии.	Гипербилирубинемия (>205 мкмоль/л) с увеличением и прямого билирубина. В крови, кроме того, увеличение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, гипоальбуминемия. Увеличение протромбинового времени. Гипогликемия.
Почечная система	Олигурия (<1 мл/кг/ч на фоне адекватной инфузионной тера­пии). Анурия. Задержка жидкости, отеки.	В крови увеличение креатинина (>76 мкмоль/л в первые сутки жизни, >61 мкмоль/л на 3-й сут­ки и 46 мкмоль/л у новорожден­ных 7 дней и старше); азота мо­чевины (>6,0 ммоль/л); калия (>5,5 ммоль/л)
Система гемопоэза	Бледность кожи и слизистых, кожные геморрагии	Тромбоцитопения. Гипорегенераторная анемия. Микроцитоз эритроцитов. Лейкопения и/или нейтропения, лимфоцитопения. Токсическая зернистость нейтрофилов. Индекс сдвига > 0,2 при наличии «провала» (отсутствие миелоцитов и юных форм при присут­ствии промиелоцитов). Эозинопения.
Система гемостаза	Кожные геморрагии. Кровотечения из мест инъекции и любые кровотечения. Тромбозы.	Тромбоцитопения. Тромбоцитопатия. Удлинение активирован­ного частичного тромбопластино­вого времени и протромбинового времени
ЖКТ	Невозможность энтерального пи­тания. Вздутие живота. Повторные рвота, диарея. Слизь и зелень в стуле. Желудочно-кишечное кровотече­ние	Дисбиоз кала. Признаки расстройства пищева­рения в копрограмме. Бактериологические высевы, в том числе грибов
Эндокринная система	Нарушенная терморегуляция со склонностью к быстрому охлаж­дению. Брадикардия. Вздутый живот, запор. Артериальная гипотония. Клинические признаки гипогликемии или гипокальциемии.	Гипогликемия. Гипергликемия. Гипокальциемия. Гипомагниемия. Гипотироксинемия.
Иммунитет	Признаки кандидоза. Падение массы тела. Нозокомиальные инфекции.	Лимфоцитопения. Анэозинофилия. Уровень IgG <2,0 г/л. Нарушения соотношения субпо­пуляций Т-лимфоцитов.

Классификация. В клиническом диагнозе указывают: время инфицирования (интранатальное, постнатальное), этиологию, входные ворота инфекции, течение (молниеносное, острое, подострое), период болезни (на­чальный, разгара, восстановительный, реабилитация), наличие и характер признаков полиорганной недостаточности и осложнения, требующие целена­правленной терапии (декомпенсированный ДВС-синдром и тромбозы без ДВС, тромбоэндокардит, анемия, непроходимость кишечника, почечная, пе­ченочная или надпочечниковая недостаточность). Вторичный сепсис диагностируют у детей с первичными иммунодефицитами.

Клиническая картина сепсиса определяется этиологией возбудителя, временем инфицирования и особенностями организма конкретного ребенка. Чем раньше начинает­ся сепсис, тем тяжелее он протекает. Клиническая картина полиморфна.

Абсолютных клинических симптомов, характерных лишь для сепсиса, нет. Типичные признаки неонатального сепсиса: гипертермия или гипотермия, респираторные нарушения, апноэ, цианоз, желтуха, гепатомегалия, анорексия, рвота, вздутие живота, диарея.

Особенно характерен внешний вид больного – так называемый септичес­кий хабитус: быстро истощаемое беспокойство, подстанывания или вялость, адинамия; серо-бледный колорит кожи, часто с желтизной, геморрагиями, гнойничками, участками склеремы; изменение тургора тканей; вздутый живот с отечностью передней брюшной стенки внизу живота и хорошо видимой ве­нозной ее сетью; срыгивания, часто с желчью, рвота, неустойчивый стул, анорексия; заостренные черты «сердитого» или амимичного лица, отсутствие прибавки массы тела, периодические подъемы температуры тела.

Дыхательные расстройства проявляются тахипноэ (чаще у доношенных), нарушениями ритма дыхания, постаныванием, апноэ (чаще у недоношенных), появлением диффузных легочных изменений на рентгенограммах (поздние проявления).

Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечается бради- или тахикардия, цианоз, нарушение микроциркуляции (симптом «белого пятна» более 3 секунд,), артериальная гипотония (поздний симптом).

Нарушения ЖКТ: отсутствие чувства голода, замедление эвакуации пищи из желудка, срыгивания, рвота, жидкий водянистый стул, могут быть следы крови в стуле, вздутый живот, гепатомегалия.

Со стороны нервной системы отмечаются сонливость, гипотония, угнетение физиологических рефлексов, напряжение большого родничка (возможен менингит), судороги (менингит).

Кожа ребенка «грязного» землистого цвета, может быть мраморной или бледной. Часто отмечаются желтуха, петехии, кровоизлияния. В самых тяжелых случаях может быть склередема (позднее проявление).

Температура тела нестабильна (гипотермия или лихорадка). При сравнении ректальной и кожной температур разница в 2° чаще всего указывает на инфекцию.

Метаболические нарушения проявляются в виде гипогликемии, метаболического ацидоза (ранние предвестники сепсиса), гипербилирубинемия (за счет прямой фракции).

Изменения крови зависят от времени проявления сепсиса и характера возбудителя. В 50% случаев общее количество лейкоцитов не меняется. Лейкопения более характерна у недоношенных детей (лейкопения сравнительно с лейкоцитозом является более плохим прогностическим признаком). У 75% больных определяется количественное изменений нейтрофилов (нейтрофилез или нейтропения). Ценным маркером сепсиса является соотношение между числом молодых форм нейтрофилов и общим числом нейтрофилов (индекс зрелости нейтрофилов) – превышение показателя более 0,2 указывает на инфекцию. Тромбоцитопения менее 100.000 в 1 мкл чаще отмечается у недоношенных и при грамотрицательной инфекции.

Сывороточные биохимические тесты. Концентрация С-реактивного белка начинает нарастать в течение первых 24 часов жизни, достигая максимума на 2-3 сутки (контроль уровня СРБ имеет значение в оценке динамики заболевания и эффективности проводимого лечения). Интерлейкин-6 является воспалительным белком, появляющимся в ранние сроки инфицирования (в ранней диагностике сепсисе имеет значение увеличение его концентрации в крови более 100 пг/мл). Прокальцитонин во время сепсиса вырабатывается вне щитовидной железы – печенью и мононуклеарными лейкоцитами. Определение содержания иммуноглобулинов проводится при подозрении на внутриут-робную инфекцию.

Микробиологическое исследование. Наиболее ценными являются посевы крови, мочи и ликвора. Спинномозговая пункция показана каждому больному с подозрением на менингит (последний развивается у 20-30% больных с бактериемией). Признаками сепсиса со стороны ликвора являются цитоз более 20, белок более 1 г/л, сахар менее 70-80% от концентрации в крови.

Особенности клинической картины сепсиса у недоношенных детей. Для недоношенных детей типично подострое (вялое, затяжное) течение сеп­сиса, представляющееся в первые дни и недели жизни как СДР, незрелость: одышка с периодами брадипноэ и апноэ, брадикардия, отсутствие сосательно­го рефлекса и прибавки массы тела, мышечная гипотония или дистония, вя­лость, быстрая охлаждаемость, гипорефлексия, срыгивания, рвота, неустойчи­вый стул, периоды вздутия живота, отечный синдром, бледность или желтушность кожи, склерема, температура тела может быть лишь субфебрильной или даже нормальной. На фоне активной терапии состояние больного на какое-то время может улучшаться, но при окончании интен­сивного лечения или наслоении вирусной инфекции состояние вновь ухудша­ется, выявляются признаки инфекционного поражения кишечника по типу некротизирующего энтероколита, пневмонии, пиурии, усиливаются явления токсикоза, вновь нарастает желтуха или сероватая пятнистость кожи, появля­ется геморрагический синдром. Нередко за несколько часов септический процесс бурно обостряет­ся, проявляются сразу несколько гнойных очагов с поражением легких, костей, кишечника и др. У недоношенных в это время возможен симптом «вскрывшегося пупка», когда через внезапно образовавшийся дефект в области пупка выпадают кишечные петли.

Особенности клинической картины сепсиса в зависимости от возбудителя.

Для СТАФИЛОКОККОВОГО СЕПСИСА типичны локальные гнойные поражения ко­жи и подкожной клетчатки, пупка (пемфигус, некротическая флегмона, омфалит и др.), легких (деструктивная пневмония), костей (остеомиелит, максиллит), ушей (гнойный отит, мастоидит), глаз, мозга и др. с доминированием признаков острого токсикоза, гипертермии, возбуждения. Клиническая симптоматика местных очагов обычно достаточно отчетлива и типична.

ОСТЕОМИЕЛИТ– воспаление костного мозга, распространяющееся на ком­пактное и губчатое вещество кости и надкостницу. Чаще поражаются бедрен­ные и плечевые кости. Микробы попадают в кость гематогенно. Остеомиелиты чаще бывают эпифизарными, вызывались золотистым патогенным стафилококком и протекают остро, с поражением близлежащего сустава – «артритом». Начинается с резкого нарастания интенсивности или появления токсикоза, лихорадки, ограничения подвижности конечности, болезненности при пассивных ее движениях или пальпации места поражения. При пассивных движениях под пальцами исследующего ощущается своеобразный «хруст» типа крепитации в области сустава и над местом воспа­ления. Через 2-3 дня появляется припухлость сустава, сглаженность его конту­ров, а чуть позже возникают пастозность, отек, а затем плотный инфильтрат вокруг эпифизарного конца кости. При прорыве гноя из-под надкостницы в мягкие ткани появляется гиперемия кожи, флюктуация. Рентгенологически вначале обнаруживают расширение суставной щели, а в конце первой – нача­ле второй недели болезни – разной степени выраженности деструктивные из­менения ядер окостенения. При переходе процесса на метафиз (на 10-14-й день болезни) видны периостальные изменения. В настоящее время на фоне раннего начала лечения антибиотиками остеомиелит протекает чаще вяло, подостро. Явления интоксикации выражены нерезко. Клинически болезнь прояв­ляется ограничением подвижности конечности, фиксированным ее положени­ем (переразгибание в суставе или стойкое сгибание), болевой реакцией при пальпации и пассивных движениях. Припухлость же участка поражения и рентгенологические изменения появляются позже – даже на 3-й неделе.

ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫЙи КАНДИДОЗНЫЙ МЕНИНГИТ могут протекать с угнетением ЦНС (резкая вялость, адина­мия, мышечная гипотония с кратковременными периодами тремора, мышеч­ной ригидности), стволовыми нарушениями (приступы брадипноэ и апноэ, брадикардии, утрата сосательного рефлекса, плавающие движения глазных яб­лок, нистагм и др.) при умеренной лихорадке или даже субфебрильной или нормальной температуре тела. Лишь в начале менингеального синдрома могут отмечаться кратковременные на 2-3 часа подъемы температуры тела, а через 1-2 дня уже может быть даже склонность к гипотермии. Характер­ны снижение массы тела, серый колорит кожи, неэмоциональный болезненный слабый крик. Одновременно могут быть судороги, желтуха, геморрагический синдром и типичные для грамотрицательной флоры поражения кишеч­ника и легких. Нередко никаких неврологических симптомов вообще нет. На­иболее типична для гнойного менингита глазная симптоматика, реже бывают выбухание или выполненный большой родничок, острое увеличение окружно­сти головы, ригидность затылочных мышц, повторная рвота. Менингеальные симптомы, типичные для более старших детей, отсутствуют, хотя иногда отме­чают симптом Лесажа (подгибание ног при поднятии ребенка под мышки). Ти­пичные для гнойного менингита изменения цереброспинальной жидкости (увеличение содержания белка, цитоза, снижение уровня глюкозы, высев мик­роба или обнаружение его при бактериоскопии) иногда могут быть выявлены лишь при повторной спинномозговой пункции.

СИНЕГНОЙНЫЙ СЕПСИС развивается на фоне тяжелых предшествующих заболе­ваний: вирусных, бактериальных и других инфекций, в том числе внутриут­робных, родовой травмы, пороков развития, недоношенности. Основными входными воротами являются легкие (у детей на ИВЛ) и места травм кожи сосудистыми катетерами. Клинически синегнойный сепсис характеризуется выраженными симптомами интоксикации с угне­тением ЦНС, склонностью к гипотермии и частому развитию склеремы. Са­мым типичным клиническим симптомом является септическое поражение кожи – ecthyma gangrenosa – своеобразные черные пятна на коже, некрозы. Очень редко, но бывают и обширные некрозы с последующим образованием пузырей и отслоением поверхностных слоев кожи. Рано отме­чается анемия, лейкопения со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, появ­ление дегенеративных форм лейкоцитов и токсическая зернистость, тромбоцитопения. СОЭ нормальная. Нередким является стремительное течение синегнойного сепсиса с развитием летального исхода через 2-5 дней от начала заболевания. При синегнойном и протейном сепсисе от больных исходит сво­еобразный запах.

Возможно наслоение анаэробной флоры, в частности Clostridia difficile, вызы­вающей образование некротизирующего энтероколита, для которого характер­но учащение стула, водянистый его характер с зеленью и слизью, периодичес­кое вздутие живота, пастозность в нижних его отделах, срыгивания, ухудшение общего состояния (анорексия, падение массы тела, обезвоживание, гипорефлексия, вялость, отсутствующий взгляд и др.). В дальнейшем появляются рво­та с примесью желчи, отечность внизу живота и половых органов, постоянный метеоризм, болевая реакция ребенка при пальпации живота, задержка или урежение стула, который становится менее водянистым, но содержит обилие сли­зи, нередко кровь. Резкое увеличение вздутия живота и появление после корот­кого периода усиления беспокойства признаков коллапса (нарастание одыш­ки, бледность, падение артериального давления, мышечная гипотония) свидетельство перфорации кишечника и необходимости рентгено­графии брюшной полости.

КЛЕБСИЕЛЛЕЗНЫЙ СЕПСИС характеризуется острым или даже молние­носным течением, но без выраженной лихорадки, а нередко и на фоне гипотер­мии. Типично угнетение ЦНС, гнойные очаги в легких, кишечнике и брюшной полости, которые могут локализоваться, кроме того, и в мозговых оболочках, костях, почках. Характерны склерема, желтушность кожных покровов. Гепато- и спленомегалия встречаются редко. Пневмония обычно начинается с гнойно­го эндобронхита, но затем появляется обильное количество густой слизисто-гнойной мокроты, требующее повторных санаций трахеобронхиального дере­ва. Хрипов при аускультации немного. Нередко возникают множе­ственные очаги деструкции легких. Ухудшение состояния больного совпадает с началом развития септического шока и геморрагичес­кого синдрома, декомпенсацией ДВС-синдрома. Рано возникают тромбозы почечных сосудов. Возможны нарушения сердечного ритма по типу суправентрикулярной и желудочковой формы пароксизмальной тахикардии. Входные ворота – чаще места катетеризации сосудов, легкие, реже – пупочная ранка, кишечник.

КОЛИ-СЕПСИС. В период разгара сепсис характеризуется лихорадкой или нестабильностью температуры тела, желтухой, гепатомегалией с развитием токсического гепатита, рвотой, вздутием живота, диареей, приступами апноэ, ци­анозом на фоне либо признаков повышенной возбудимости, либо летаргии. Менингит может иметь малосимптомное течение, без признаков невро­логических нарушений.

КАМПИЛОБАКТЕРНЫЙ СЕПСИС. Наиболее типичные проявления – кровавый стул, лихорадка, диарея.

ГЕМОФИЛЬНЫЙ СЕПСИСобычно является следствием заражения в родовых пу­тях матери некапсульными штаммами микроба. Характерны лихорадка, ме­нингит, пневмония с гнойным плевритом, гнойный отит. Возможны остеоми­елиты, эндокардит, перитонит, септические тромбофлебиты.

Течение. Сепсис у детей протекает по-разному. На основании анализа анамнес-тических и клинико-лабораторных выделяют два варианта сепсиса новорожденных – гипоэргического и гиперергического.

При гипоергическом сепсисе отсутствует адекватная инфекционно­му процессу гиперпластическая реакция со стороны органов кроветворения и иммуногенеза, отсутствует или минимально выражен локальный сосудисто-пролиферативный компонент воспаления, адекватная реакция нейроэндокринной системы, а также имеют место тяжелые нарушения обмена ве­ществ, и прежде всего энергетического.

Характерно преобладание деструк­тивных изменений в очаге воспаления, угнетение и дегенеративные измене­ния в органах кроветворения и в клетках периферической крови. Гипоергический сепсис развивается у детей с очень низкой массой тела при рождении, ЗВУР гипопластического и диспластического типов, первич­ными наследственными иммунодефицитами, глубокими нейтропениями и лимфоцитопениями различного генеза. У доношенных детей гипоергический вариант сепсиса могут давать кандида-сепсис, синегнойный сепсис.

При гиперергическом сепсисе максимально выражена пролиферативная реакция соединительной ткани и крови, доминируют реакции чрезмерной ак­тивации продукции провоспалительных цитокинов и каскада плазменных протеаз («протеолитический взрыв») гранулоцитов, тромбоцитов, эндотелия. Чаще развивается у доношенных детей и с массой тела более 1500 г. Обусловлен стрептококками В, листериями, эшерихиями и возникает под влиянием супервирулентных, осо­бых штаммов микробов.

Диагноз.У новорожденных надо различать клинические и лабораторные критерии ССВО при сепсисе.

Клинические критерии ССВО:

1. Расстройство температурного гомеостаза (гипертермия >38,0°С или ги­потермия <36,0°С).

2. Одышка или тахипное более 60 в 1 минуту.

3. Тахикардия (более 160 сокращений в 1 минуту) или брадикардия (менее 110 сокращений в 1 минуту).

4. Утрата коммуникабельности, анорексия, синдром угнетения и/или судо­роги.

5. Олигурия на фоне адекватной инфузионной терапии (диурез менее1 мл/кг/час).

Лабораторные признаки ССВО инфекционного генеза:

1. Внезапно возникший тяжелый метаболический лактатацидоз с гипокапнией (последнее при отсутствии поражения легких).

2. Лейкоцитоз или лейкопения с нейтрофилезом или нейтропения, лимфоцитопения .

3. Регенеративный или регенеративно-дегенеративный ядерный сдвиг нейтрофилов при числе палочкоядерных и более молодых форм более 500 в 1 мкл(в первый день жизни - более 2000 в 1 мкл).

4. Токсическая зернистость нейтрофилов.

5. Индекс иммунологической реактивности – менее 2,5 (ИИР= Лимфоциты + Эозинофилы / Моноциты). Индекс зрелости нейтрофилов (лейкоцитарный индекс интоксикации) – более 0,2.

6. Тромбоцитопения.

7. Анемия.

8. Внезапно возникшее укорочение или удлинение АЧТВ или ПТВ.

9. Повышение уровня С-реактивного протеина или других острофазовых белков.

10. Бактериемия.

11. Гипергликемия более 6,5 ммоль/л на фоне адекватной инфузионной те­рапии (глюкоза 5-6 мг/кг/мин).

12. Гиперкалиемия более 7,0 ммоль/л.

13. СОЭ более 10 мм/ч.

Сепсис диагностируется у детей с факторами высокого риска (2 и более) и клиническими признаками ССВО + 4 лабораторных признака ССВО инфекцион­ного генеза. Если у ребенка имелся клинически очевидный очаг инфекции, то для диагностики сепсиса достаточно четырех клинических и трех лаборатор­ных признаков ССВО инфекционного генеза.

При диагностике сепсиса применяют дополнительные исследования: бактериологические, иммунологические, общеклинические.

Бактериологические посевы необходимо делать повторно из крови, мочи, гноя, слизи, зева, стула, цереброспинальной жидкости (если делается люмбальная пунк­ция) и др. Все посевы желательно делать до начала антибиотикотерапии и с использованием сред для выделения грамотрицательных ми­кробов, грибов, анаэробной флоры. Кровь необходимо высевать не менее 2 раз в количестве не менее 1 мл и отношении кровь/среда для посева— 1:10. Засеянная среда должна быть сразу же помещена в термостат.

Диагноз сепсиса считается бактериологически подтвержденным, если из материала, взятого из двух разных мест, высевается один и тот же микроб или ассоциация микробов.

При околоплодных водах с запахом рекомендуется делать посев желудочного содержимого ребенка в течении 1 часа жизни, посев из наружного слу­хового прохода.

Для сепсиса характерны по­вторные высевы резистентных ко многим антибиотикам микробов.

Детей с подозрением на сепсис обязательно нужно обследо­вать на наличие внутриутробных инфекций (цитомегаловирусную, герпетическую, микоплазменную, хламидийную и токсоплазменную).

В сыворотке крови в разгар сепсиса обнаруживаются гипопротеинемия с уменьшением уровня альбуминов и увеличением альфа-1 и альфа-2-глобулинов, поло­жительная реакция на С-реактивный белок, повышение активности печеноч­ных ферментов, уровня билирубина, сиаловых кислот. Низкие уровни гамма-глобулинов, им­муноглобулинов А, М, G, В-клеток, резкое увеличение числа О-лимфоцитов характерны для тяжелого сепсиса. При гиперергическом сепсисе обычно выявляются высокие уровни В-лимфоцитов, М- и А- иммуноглобулинов. Ха­рактерными для сепсиса являются нарушения функции нейтрофилов — неза­вершенный фагоцитоз, дефекты хемотаксиса, низкий уровень катионных бел­ков, плазменного фибронектина.

Дифференциальный диагноз. От любой тяжелой и даже гене­рализованной инфекции сепсис отличается отсутствием эффекта от лечения идентифицированного инфекционного процесса, прогрессированием его на фоне комплексной терапии с привлечением адекватных антибиотиков.

Лечение. Больной ребенок должен быть госпитализирован в отдельный бокс специализированного отделения.

Кормить ребенка с сепсисом желательно грудью или грудным свежесцеженным молоком. Количество кормлений увеличивают на 1-2. Кормят детей при тяжелом состоянии из бутылочки или через зонд. При отсутствии материн­ского молока кормить целесообразно кислыми смесями, со­держащими живую молочнокислую флору.

Организация оптимального ухода предусматривает обязательное участие ма­тери в выхаживании больного, поддержание положительного эмоционального статуса, профилактику перекрестного инфицирования, охлаждения, системати­ческий туалет слизистых оболочек и кожи, регулярное проветривание и обезза­раживание воздуха бокса. Резко увеличивает эффективность лечения пребыва­ние больного в стерильных боксах.

Лечение сепсиса новорожденных включает в себя антибактериальную терапию, симптоматическое, синдромное лечение, иммунотерапию.

Антибактериальная терапия начинается как можно скорее. Используется внутривенное введение препаратов. При раннем проявлении сепсиса лечение начинают с двух внутривенных антибиотиков (пенициллин + гентамицин) по получения результатов посева. При подозрении на госпитальную инфекцию назначают два антибиотика широкого спектра действия (против грамположительной и грамотрицательной флоры).

Комбинация антибиотиков уточняется после получения результатов микробиологического исследования.