Латинские названия сырья, производящих растений и семейства. Опишите внешний вид сырья, укажите основные анатомо-диагностические признаки поперечного среза семян термопсиса.

2. Дайте определение понятий групп действующих веществ, нормируемых в семенах термопсиса. Приведите формулы основных биологически активных веществ и схемы фармакопейных методик определения содержания действующих веществ в семенах термопсиса. К какой фармакологической группе относится сырье. Укажите основные направления использования в медицине и препараты.

Semina Thermopsidis lanceolatae – семена термопсиса ланцетного (Thermopsidis lanceolatae Semеn – термопсиса ланцетного семя)

Собранные в фазу полного созревания и высушенные семена термопсиса ланцетного (THERMOPSIS LANCEOLATE R. BR.) из сем. LEGUMINOSAE (FABACEAE); используются в качестве лекарственного сырья.

Места обитания. Распространение.Термопсис ланцетовидный произрастает в основном на юге Средней Сибири, в Предбайкалье и Забайкалье, где заросли этого растения занимают большие площади.

Типичные места обитания термопсиса ланцетовидного — степи (часто солонцеватые) и остепненные луга в долинах крупных рек. Нередко встречается он и на суходольных солонцеватых лугах, в лощинах, падях. На достаточно увлажненных участках становится трудноискоренимым сорняком.

Благодаря хорошо развитым горизонтальным корневищам, несущим надземные побеги, отдельные особи термопсиса обычно занимают большие площади. В природных условиях размножается вегетативно путем интенсивно растущих корневищ. Семенное размножение наблюдается крайне редко из-за большой твердости семян. Термопсис обладает хорошей регенерационной способностью; после скашивания у него быстро отрастают новые побеги. Это обстоятельство имеет большое значение при планировании заготовок.

Заготовка, первичная обработка и сушка. Семена термопсиса ланцетного собирают после полного их созревания. Бобы обрабатывают вручную или косят плодоносящие растения, а затем хорошо просушивают на солнце. Сухое сырье обмолачивают, а семена отвеивают. Все работы по сбору и сушке семян производят в респираторах.

Алкало́иды(от араб, alkali—щелочь и греч. eidos — вид), — группа азотсодержащих органических соединений природного происхождения (чаще всего растительного), преимущественно гетероциклических, большинство из которых обладает свойствами слабого основания и, в большинстве случаев, сильным физиологическим действием.

Химический состав. В семенах термопсиса ланцетного содержится 2- 3% суммы алкалоидов, в которой преобладает алкалоид цитизин

Качественные реакции.Для испытания используют различные методы: ИК- и УФ-спектрофотомерию, ВЭЖХ, ТСХ, ПМР.

Раствор фосфорномолибденовой кислоты. Это один из наиболее чувствительных реактивов. С алкалоидами он образует желтоватые осадки, которые приобретают через некоторое время синее или зеленое окрашивание вследствие восстановления молибденовой кислоты.

Цитизин дает цветные реакции с концентрированной серной кислотой (желтое окрашивание)

Фармакологические свойства. Цитизин относится к веществам "ганглионарного" действия и в связи с возбуждающим влиянием на дыхание рассматривается как дыхательный аналептик. Оказывает возбуждающее влияние на ганглии вегетативного отдела нервной системы и родственные им образования: хромаффинную ткань надпочечников и каротидные клубочки.

Характерным для действия цитизина (так же как лобелина) является возбуждение дыхания, связанное с рефлекторной стимуляцией дыхательного центра усиленными импульсами, поступающими от каротидных клубочков. Одновременное возбуждение симпатических узлов и надпочечников приводит к повышению артериального давления.

Использование. Семена используют для получения цитизина, из которого готовят препарат «Цититон», применяемый в качестве средства, возбуждающего дыхательный центр. Алкалоид цитизин входит в состав препарата «Табекс» (рисунок 2), применяемого для облегчения отвыкания от курения.

Препараты противопоказаны при сердечно-сосудистой недостаточности. Лечение должно проводиться под наблюдением врача.

"Цититон" (Cytitonum) - 0,15% водный раствор цитизина. Действие цититона на дыхание носит кратковременный "толчкообразный" характер, однако в ряде случаев, особенно при рефлекторных остановках дыхания, применение цититона может привести к стойкому восстановлению дыхания и кровообращения.

Ранее цититон широко применяли при отравлениях (морфином, барбитуратами, окисью углерода и др.). В связи с появлением специфических антагонистов опиатов (налоксон и др.) и барбитуратов (бемегрид) и кратковременностью действия, цититон в настоящее время имеет ограниченное применение. Тем не менее при рефлекторных остановках дыхания (при операциях, травмах и т.д.) цититон может быть использован как дыхательный аналептик; в связи с прессорным эффектом (что отличает его от лобелина) цититон может применяться при шоковых и коллаптоидных состояниях, при угнетении дыхания и кровообращения у больных с инфекционными заболеваниями и др.

Вводят цититон в вену или внутримышечно: взрослым по 0,5-1 мл; детям до 12 мес - 0,1-0,15 мл; 2-5 лет - 0,2-0,3 мл, 6-12 лет - 0,3 - 0,5 мл. Наиболее эффективно внутривенное введение. При наличии показаний инъекцию цититона можно повторить через 15-30 минут. Высшие дозы для взрослых внутривенно и внутримышечно разовая 1 мл, суточная 3 мл.

Цититон противопоказан (из-за его способности повышать артериальное давление) при выраженном атеросклерозе и гипертензии, кровотечении из крупных сосудов, отеке легких.

Цитизин входит в состав таблеток "Табекс" (Tabex, Болгария), применяемых для облегчения отвыкания от курения. Назначают по 1 таблетке на прием сначала 5 раз в день с дальнейшим уменьшением дозы до 1-2 таблеток в день. У лиц, принимающих эти таблетки, при курении развиваются неприятные ощущения. Курс лечения продолжается 20-25 дней. Механизм действия препарата аналогичен механизму действия лобелина и анабазина.

Применение таблеток "Табекс" должно производиться по назначению и под наблюдением врача. При передозировке возможны тошнота, рвота, расширение зрачков, учащение пульса, что требует прекращения приема препарата.

Задача 46

Для подтверждения доброкачественности сырья рожек спорыньи:

Напишите латинские названия сырья, производящих растений и семейства. Укажите основные анатомо-диагностические признаки рожек спорыньи. Дайте определение понятия группы действующих веществ, нормируемых в рожках спорыньи. К какой фармакологической группе относится сырье, укажите медицинское применение и препараты.

2.Напишите формулы основных действующих веществ, укажите полный химический состав сырья. Приведите схемы фармакопейных методик качественного и количественного определения действующих веществ в сырье.

РОЖКИ СПОРЫНЬИ - SECALE CORNUTUM (Cornua Secalis cornuti stamm Ergotamini (Ergotoxini) – рожки спорыньи эрготаминового (эрготоксинового) штамма)

Спорынья - Claviceps purpurea Tulasne

Сем. спорыньевые - Clavicepitaceae

Ботаническая характеристика. Спорынья паразитирует на злаках, преимущественно на ржи. Цикл развития включает три стадии: склероциальную сумчатую и конидиальную. Медицинское значение гриб имеет в склероциальной стадии, когда образуется склероций – покоящаяся стадия гриба.

Стадия I - образование склероция - покоящейся стадии гриба. Склероции опадают со зрелых колосьев ржи или оказываются на земле с зерном. Они хорошо переносят морозы и на следующий год после всходов ржи начинают прорастать.

Стадия II - на прорастающем склероции появляются красные или темно-розовые булавовидные плодовые тела, состоящие из тонких ножек и шаровидных головок, усаженных многочисленными мелкими коническими выступами ("бородавочками"). Эта стадия по существу - само производящее растение - гриб Claviceps purpurea. Бородавочки на головке являются выходами перитециев - яйцевидных полостей, образующихся в периферической части головки. В перитециях вырастают многочисленные булавовидной формы аскоспоровые сумки, в каждой из которых развивается по 8 нитевидных аскоспор. К моменту цветения ржи плодовые тела гриба полностью созревают; при этом из слизисторазбухающих перитециев выдавливаются споровые сумки, которые лопаются; при этом из них выбрасываются аскоспоры и воздухом разносятся по цветущей ржи.

Стадия III начинается с попадания аскоспор на перистые рыльца цветков ржи и их прорастания. Из сплетения гиф на завязи цветка образуется грибница, по мере развития которой начинается бесполое размножение гриба. Заключается оно в отшнуровании с концов гиф многочисленных мелких эллиптических конидиоспор. Одновременно грибницей вырабатывается клейкая жидкость, содержащая сахаристые вещества, называемая "медвяной росой". Капли последней стекают по пораженному колосу, унося с собой конидиоспоры. Сладкая жидкость привлекает насекомых, которые, перелетая на другие колосья, разносят конидиоспоры, способствуя тем самым новому (повторному) заражению ржи. Конидиоспоры, попав на здоровые цветки ржи, также прорастают, образуя на завязи грибницу. Постепенно грибницы (образовавшиеся как из аскоспор, так и из конидиоспор), разрастаясь, разрушают завязь, и в конечном счете на месте и вместо зерна развивается белое продолговатое крупное грибное тело - молодой склероций. К моменту созревания ржи созревают и склероций; гифы уплотняются, наружный слой склероция при этом пигментируется, окрашиваясь в темно-фиолетовый цвет. При сильном поражении ржи на отдельных колосьях может быть до 3-4 склероциев. Далее при уборке хлеба склероций самопроизвольно опадают на землю или при обмолоте попадают в товарное или семенное зерно.

Заготовка. Спорынью собирают в период созревания, когда рожки приобретают буро-фиолетовую окраску, они тверды на ощупь и легко вынимаются из колоса. Спорынью обычно собирают после обмолота зерна путем отделения с помощью сортировочных машин.

Сушка. Сушат немедленно после сбора, рассыпав тонким слоем в затемненном, хорошо проветриваемом помещении или воздушной сушилке при температуре 40-50°С. Высушенные рожки при сгибании должны ломаться, влаги в них не более 11%, посторонних примесей в сырье должно быть не более 1,5—2,0%.

Алкало́иды(от араб, alkali—щелочь и греч. eidos — вид), — группа азотсодержащих органических соединений природного происхождения (чаще всего растительного), преимущественно гетероциклических, большинство из которых обладает свойствами слабого основания и, в большинстве случаев, сильным физиологическим действием.

Химический состав. О содержании в спорынье алкалоидов было известно еще во второй половине XIX в., но только в XX в. ученым удалось выделить и установить их природу. Вначале в 1906 г. был изолирован алкалоид эрготоксин. Затем в 1918 г. были выделены эрготамин и эрготаминин - нерастворимые в воде алкалоиды. В 1935 г. удалось выделить из спорыньи первый водорастворимый алкалоид эргометрин, который натолкнул на мысль о том, что в спорынье находится еще ряд других алкалоидов и их изомеров.

В настоящее время известно, что в спорынье содержится семь пар стереоизомерных индольных алкалоидов, причем каждому левовращающему (физиологически высокоактивному алкалоиду) соответствует его правовращающий (слабоактивный) стереоизомер. Левовращающие физиологически активные изомеры являются производными лизергиновой кислоты, а малоактивные правовращающие изомеры - изолизергиновой кислоты.

Алкалоиды – производные кислоты лизергиновой – подразделяются на 4 типа: алкалоиды пептидного ряда (группа эрготамина, эрготоксина и др.), алкалоиды алканоламидного типа (эргометрин и эргометринин), алкалоиды амидного типа (эргин, эргинин), алкалоиды карбиноламидного типа (кислоты α-лизергиновой метилкарбиноламид).

Во всех эргоалкалоидах, кроме эргометрина, лизергиновяя кислота связана с пептидами разного состава. Что кается эргометрина, иначе называемого эргобазином, то он представляет собой соединение лизергиновой кислоты с аминопропанолом.

Содержание эргоалкалоидов в спорынье варьирует в широких пределах, в основном в зависимости от района культуры ржи.

Помимо производных лизергиновой кислоты в спорынье содержатся алкалоиды клавинового ряда, например, пенниклавин.

Помимо алкалоидов, в спорынье содержатся различные амины (тирамин, гистамин и др.), алкиламины (триметиламин, метиламин и др.), аминокислоты (валин, лейцин и др.) и азотсодержащие соединения (холин, бетаин, ацетилхолин и др.). В спорынье много жирного масла (33-35%), имеется молочная кислота, обусловливающая кислую реакцию настоев спорыньи; сахара, белки, эргостерин (0,1%), при облучении переходящий в витамин D, желтые и красные пигменты. Фиолетовая окраска склероциев является следствием сочетания различных пигментов.

Качественные реакции.Для испытания используют различные методы: ИК- и УФ-спектрофотомерию, ВЭЖХ, ТСХ, ПМР.

Для испытания подлинности используют также цветные и флуоресцентные реакции. Учитывая чувствительность эргоалкалоидов к свету, испытания проводят в защищенном от света месте.

Голубую флуоресценцию в УФ-свете имеют водный раствор эргометрина малеата и спиртовой раствор эрготамина гидротартрата.

Методики качественного анализа. Приготовление извлечения из растительного сырья , а) 1 г измельченного растительного сырья помещают в колбу вместимостью 100 мл, заливают 25 мл 1%-ной НС1 и нагревают на кипящей водяной бане в течение 5 мин. После охлаждения извлечение фильтруют через бумажный фильтр (извлечение А).

б) 2 г измельченного растительного сырья помещают в колбу вместимостью 100 мл, добавляют 1 мл ГО%-ного раствора аммиака и 20 мл хлороформа и оставляют на 1 ч при периодическом перемешивании. Хлороформное извлечение отфильтровывают через вату в делительную воронку вместимостью 100 мл и алкалоиды извлекают 15 мл 1%-ной НС1 (извлечение Б).

Качественные реакции (общие реакции, реакции осаждения). Извлечение А или Б разливают в пробирки по 1 мл и в каждую пробирку осторожно, по каплям, добавляют соответствующий реактив на алкалоиды. При наличии алкалоидов тотчас или через некоторое время должен образоваться осадок.

Интенсивность осадка зависит как от количественного содержания алкалоидов,

так и от чувствительности алкалоида к реактиву.

1. Реактивы Вагнера и Бушарда. С большинством алкалоидов в слабокислых растворах эти реактивы образуют бурые осадки.

2. Реактив Драгендорфа. Многие алкалоиды в кислых растворах дают оранжево-красные или кирпично-красные осадки.

6. Раствор кремневольфрамовой кислоты. Большинство алкалоидов весьма чувствительны к этому реактиву и в слабокислых растворах образуют беловатые осадки.

7. Раствор фосфорномолибденовой кислоты. Это один из наиболее чувствительных реактивов. С алкалоидами он образует желтоватые осадки, которые приобретают через некоторое время синее или зеленое окрашивание вследствие восстановления молибденовой кислоты.

8. Раствор фосфорновольфрамовой кислоты. Фосфорновольфрамовая кислота со многими алкалоидами дает беловатые осадки.

9. Раствор пикриновой кислоты. Пикриновая кислота образует с рядом алкалоидов осадки (пикраты) желтого цвета.

Количественное определение.Используют физические методы: спектрофотомерия в УФ-области, ВЭЖХ.

Химический метод. Количественное определение эргоалкалоидов и их синтетических аналогов в соответствии с требованиями НД проводят методом неводного титрования 0,1 М раствором хлорной кислоты в среде ледяной уксусной кислоты (эргометрина малеат и эрготамина гидротартрат). Процесс титрования выполняют с использованием индикатора кристаллического фиолетового или устанавливают точку титрования потенциомтрически.

Хранение. Спорынья очень нестойка при хранении. Недосушенная или хранящаяся в сыром помещении, она быстро портится; жирное масло, содержащееся в склероциях, прогоркает; появляется неприятный запах триметиламина. Часто подвергается порче амбарными вредителями (клещи и др.). Алкалоиды при этом разрушаются. Поэтому «рожки» спорыньи необходимо хранить в сухом, заранее продезинфицированном помещении (список Б). срок годности 2 года.

Фармакологические свойства. Алкалоиды спорыньи оказывают влияние на мускулатуру матки. Они также обладают седативным и гипотензивным свойствами, проявляют адренолитическое действие и применяются при неврозах, спазмах сосудов, гипертонической болезни и других заболеваниях.

Эргометрин является одним из главных алкалоидов спорыньи. Сильнее и быстрее, чем другие алкалоиды, действует на мускулатуру матки, повышая ее тонус и увеличивая частоту сокращений. В малых дозах не оказывает существенного влияния на кровообращение; адренолитическими свойствами практически не обладает.

Эрготамин усиливает ритмические сокращения матки и повышает ее тонус; по сравнению с эргометрином действует более продолжительно, хотя эффект развивается несколько медленнее.

Применение. Спорынья применяется в акушерско-гинекологической практике для усиления сокращений матки и остановки маточных кровотечений.

Лекарственные средства. Эргометрина малеат (таблетки, раствор в ампулах - список Б); эрготамина гидротартрат (раствор в ампулах, раствор во флаконах, драже). Комплексный препарат "Беллоид". "Эрготал" - смесь фосфатов алкалоидов спорыньи. Настой рожков спорыньи. Порошок спорыньи, экстракт жидкий, экстракт густой.

Эргометрина малеат (Ergometrini maleas). Применяют в акушерской практике при кровотечениях после ручного отделения последа, ранних послеродовых кровотечениях, замедленной инволюции матки в послеродовом периоде, кровотечениях после кесарева сечения, кровянистых выделениях после аборта (при неэффективности других мероприятий), кровотечениях на почве миом матки.

Назначают внутрь, внутримышечно и внутривенно; наиболее быстрый и сильный эффект наблюдается при внутривенном введении. Разовая доза при парентеральном введении 0,0001-0,0002 г (0,1-0,2 мг = 0,5-1 мл 0,02% раствора); внутрь - по 0,0002-0,0004 г (1-2 таблетки) 2-3 раза в день.

Парентеральные введения можно комбинировать с приемом препарата внутрь.

Противопоказан во время беременности и родов.

Эрготамина гидротартрат (Ergotamini hydrotartras). Применяют в акушерско-гинекологической практике в раннем послеродовом периоде при гипо- и атонических кровотечениях, во время и после кесарева сечения, при субинволюции матки после родов и аборта, обильных дисфункциональных маточных кровотечениях и геморрагиях, связанных с миомами матки.

Назначают внутрь по 10-15 капель 0,1% раствора (или 40 капель 0,025% раствора) или по 1 таблетке (драже) по 0,001 г 1-3 раза в день.

Под кожу и внутримышечно вводят по 0,5-1 мл (0,25-0,5 мг) 0,05% раствора. В срочных случаях вводят медленно в вену 0,5 мл 0,05% раствора.

В связи с влиянием на мозговое кровообращение эрготамин применяют также при лечении мигрени. Принимают по 15-20 капель 0,1% раствора за несколько часов до ожидаемого приступа. Можно также в начале болевой фазы приступа положить 2-4 мг под язык, затем через 2 часа - 2 мг до уменьшения боли, но не более 10 мг в день. При тяжелом приступе мигрени вводят 0,5-1 мл 0,05% раствора внутримышечно.

Высшие дозы при приеме внутрь: разовая 0,002 г (2 мг), суточная 0,004 г (4 мг); под кожу и внутримышечно; разовая 0,0005 г (0,5 мг), суточная 0,002 г (2 мг).

Эрготамин не рекомендуется применять длительно (во избежание явлений эрготизма); после 7 дней применения в случаях, требующих более длительного лечения, делают перерыв (на 3-4 дня).

В отдельных случаях возможны тошнота, рвота, понос.

Противопоказания: стенокардия и сужение периферических сосудов, поздние стадии атеросклероза и гипертонической болезни, беременность, септические состояния, нарушения функции печени и почек.

Эрготал(Ergotalum) - представляет собой смесь фосфатов алкалоидов спорыньи. Применяют при маточных кровотечениях, вызванных атонией матки; для ускорения обратного развития матки в послеродовом периоде.

Назначают внутрь по 0,005-0,001 г (0,5-1,0 мг) 2-3 раза в день или под кожу и в мышцы по 0,5-1,0 мл (0,00025-0,0005 г эрготала).

Драже "Беллоид" (Belloid). Состав: 0,3 мг эрготоксина, 0,1 мг суммы алкалоидов красавки (белладонны) и 0,03 г бутилэтилбарбитуровой кислоты. Принимают при повышенной раздражительности, бессоннице, вегетативных дистониях, синдроме Меньера, неврогенных расстройствах, связанных с нарушением менструального цикла, гипертиреозе и др. по 1-2 таблетки (драже) 3 раза в день.

Препарат противопоказан при беременности и во время родов, при спазмах сосудов сердца и периферических сосудов, в далеко зашедших стадиях атеросклероза. Противопоказан также при глаукоме.

Дигидроэрготоксин(Dihydroergotoxin, DH-Ergotoxin). Выпускают в растворе для приема внутрь с содержанием в 1 мл. 0,001 г. (1 мг) дигидроэрготоксина металсульфоната. Применяют внутрь в ранних стадиях гипертонической болезни, при эндартериитах, болезни Рейно, акроцианозе, стенокардии, мигрени, спазмах сосудов сетчатки.

Дигидроэрготамин (Dihydroergota-minum). Раствор для приема внутрь, содержащий по 0,002 г. (2 мг.) алкалоида, и для подкожного введения в ампулах по 0,001 (1 мг) в 1 мл. Вводят подкожно при острых приступах мигрени по 0,25-0,5 мл. один раз, в случае необходимости инъекцию можно повторить. Применяют также внутрь по 10-30 капель 1-3 раза в день. При болезни Рейно назначают в несколько меньших дозах: внутрь по 5-20 капель на прием 2-3 раза в день. Противопоказания к применению такие же, как для дигидроэрготоксина.

Задача 47