Первичная хроническая надпочечниковая недостаточность

НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ.

Надпочечниковая недостаточность- тяжелое эндокринное заболевание, обусловленное недостаточной секрецией гормонов коры надпочечни­ков, являющееся результатом нарушения функционирования одного или нескольких звеньев гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систе­мы. Как правило, под этим термином подразумевают различные по эти­ологии и патогенезу варианты гипокортицизма.

Клиническая картина надпочечниковой недостаточности, связанной с деструкцией надпочечников туберкулезного происхождения, впервые в 1855 г. была описана английским врачом Томасом Аддисоном (Thomas Addison, 1793-1860 гг.) и поэтому синонимом первичной хрони­ческой надпочечниковой недостаточности является термин «болезнь Аддисона».

В клинической практике в зависимости от скорости развития клини­ческих симптомов заболевания выделяют острую и хроническую надпо-чечниковую недостаточность (ХНН).

ХРОНИЧЕСКАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

В соответствии с локализацией патологического процесса различают:

первичную ХНН - уменьшение продукции гормонов коры над­почечников в результате деструктивного процесса в самих надпочеч­никах;

вторичную ХНН - снижение или отсутствие секреции АКТГ гипо­физом;

третичную ХНН - неспособность гипоталамуса вырабатывать кортикотропин-рилизинг-гормон.

Первичная хроническая надпочечниковая недостаточность

Причинами первичной ХНН являются:

1) аутоиммунная деструкция коры надпочечников (85% от всех слу­чаев), которая нередко сочетается с поражением других эндокринных желез;

2) туберкулез, метастазы опухолей, адренолейкодистрофия, ВИЧ-инфекция, грибковые инфекции, сифилис, амилоидоз;

3) ятрогенные факторы - удаление надпочечников по поводу болез­ни Иценко-Кушинга (синдром Нельсона), двухстороннее кровоизлияние в надпочечники на фоне терапии антикоагулянтами, применение блокаторов стероидогенеза в надпочечниках (аминоглутетимид, хлодитан, кетоконазол, барбитураты, спиронолактон).

Распространенность первичной ХНН колеблется от 40-60 до 110 слу­чаев в год на 1 млн населения. Средний возраст больных при манифес­тации заболевания составляет от 20 до 50 лет (чаще 30-40 лет).

Аутоиммунный адреналитв настоящее время является основной причиной первичной ХНН. В 60-х годах прошедшего тысячелетия в кро­ви больных с так называемой «идиопатической» формой заболевания были впервые обнаружены антитела к различным компонентам коры надпочечников. В начале 90-х годов было показано, что «мишенью» для антител при болезни Аддисона является ключевой фермент стероидоге­неза - 21-гидроксилаза. Этот фермент, локализуясь в эндоплазматической сети клеток коры надпочечников, катализирует реакцию превраще­ния 17α-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол в пучковой зоне, обеспечивая синтез кортизола, а также реакцию перехода прогестерона в 11-дезоксикортикостерон в клубочковой зоне, обеспечивая синтез альдостерона.

Антитела к 21-гидроксилазе выявляются у 64-86% больных с идио­патической болезнью Аддисона. В ходе исследований было доказано, что содержание антител зависит от длительности заболевания - в отда­ленные сроки (более 20 лет) процент выявляемости антител снижа­ется.

Аутоимунный патологический процесс вначале развивается в клу­бочковой зоне коры надпочечников, чему соответствует прогрессирую­щее снижение уровня альдостерона и соответствующее увеличение ак­тивности ренина плазмы. В дальнейшем деструкции подвергается пучко­вая зона, что сопровождается снижением секреции кортизола и увеличе­нием секреции АКТГ. Исход в каждом конкретном случае зависит не только от длительности заболевания, но и от титра антител (при титре антител ниже 1:8, как правило, происходит спонтанная элиминация ан­тител из сыворотки крови, особенно при назначении кортикостероидной терапии при первом же их обнаружении, тогда как при титре более 1:8 ХНН прогрессирует).

Гены, кодирующие 21-гидроксилазу, расположены в локусе III клас­са антигенов гистосовместимости (МНС - Major Histocompatibility Complex, короткое плечо хромосомы 6, гены TNF, HSP70, С4, 21ОН). О связи заболевания с антигенами HLA свидетельствует обнаружение у большинства больных гаплотипов DR3, DR4, Al, B8.

Относительный риск заболевания возрастает примерно в 6,5 и 26,5 раза при наличии соответственно гаплотипов DR3 и DR4 и гетерозиготности по этим аллелям (DR3/DR4).

Часто первичная ХНН в результате аутоиммунного адреналита со­четается с другими аутоиммунными эндокринопатиями - это так называ­емый аутоиммунный полигландулярный синдром (АПГС).В настоящее время выделяют два типа АПГС.

АПГС I типа- редкое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Обычно первым проявлением синдрома является слизисто-кожный кандидоз в сочетании с гипопаратиреозом, которые развива­ются в детском возрасте (около 10-12 лет), а позднее (иногда через де­сятки лет) присоединяется надпочечниковая недостаточность. С мень­шей частотой вышеперечисленная симптоматика сопровождается пер­вичным гипогонадизмом, хроническим активным гепатитом, алопецией, витилиго, пернициозной анемией.

АПГС II типа- наиболее частый вариант полигландулярных эндокринопатий, наблюдающийся у взрослых обычно после 20-летнего воз­раста, в два раза чаще у женщин. Характеризуется сочетанием первич­ной ХНН с первичным гипотиреозом в результате аутоиммунного тиреоидита (синдром Шмидта), инсулинзависимым сахарным диабетом (син­дром Карпентера), первичным гипогонадизмом, реже диффузным ток­сическим зобом. Чаще всего АПГС II типа манифестирует развитием клинической симптоматики надпочечниковой недостаточности, а затем присоединяются другие компоненты. При АПГС II типа установлена ас­социация с генами системы HLA-DR3 и DR4.

Туберкулезнадпочечников еще в начале прошлого столетия был ос­новной причиной первичной ХНН (60-84%), но в настоящее время толь­ко около 7% случаев заболевания обусловлено туберкулезным процес­сом. Первичная ХНН туберкулезной этиологии появляется преимущест­венно у лиц старше 40 лет, чаще у мужчин.

Адренолейкодистрофия(АЛД, болезнь Зиммерлинга-Крейтцфельда, меланодермическая лейкодистрофия) - генетическое заболевание с Х-сцепленным рецессивным типом наследования, протекающее с пре­имущественным поражением белого вещества нервной системы и коры надпочечников. Встречается с частотой 1 случай на 20000 рождений. Бо­лезнь обусловлена делецией гена ALD (22q28), проявляющейся не­достаточностью лигноцероил-КоА-лигазы, что приводит к нарушению (β-окисления насыщенных длинноцепочечных жирных кислот (ДЖК) в пероксисомах и последующему их накоплению вместе с эфирами холес­терина в клетках нервной системы и коркового вещества надпочечников в виде слоистых, триламинарных внутриклеточных включений.

Самой распространенной и тяжело протекающей клинической раз­новидностью этого заболевания является церебральная форма (45% слу­чаев АЛД), возникающая в детском возрасте (5-12 лет). Она проявляет­ся демиелинизацией белого вещества головного мозга с развитием не­врологической симптоматики в виде спастического парапареза, генера­лизованной атаксии, нарушения зрения, речи, глотания, эпилептических припадков, деменции. Адреномиелонейропатия - другая, более «мяг­кая» форма заболевания, встречающаяся в 35% случаев АЛД. Проявля­ется в возрасте 15-30 лет. В основном поражается белое вещество спин­ного мозга и периферических нервов с развитием моторных и сенсорных расстройств. При обеих формах клинические проявления надпочечнико­вой недостаточности часто предшествуют неврологической симптома­тике.

Метастатическое поражение надпочечников,приводящее к разви­тию ХНН наблюдается достаточно редко (2-8%). Метастазы неходжкинской крупноклеточной лимфомы и бронхогенного рака легкого наибо­лее часто среди всех опухолей вызывают развитие клиники гипокортицизма. Более редкими причинами первичной ХНН могут быть метаста­зы рака почки, мочевого пузыря, предстательной железы, толстого ки­шечника.

Грибковые инфекцииявляются одной из самых редких этиологиче­ских факторов первичной ХНН. Среди них встречаются кокцидомикоз, паракокцидомикоз, бластомикоз.

В последние годы первичная ХНН наблюдается среди больных с ВИЧ-инфекцией.Субклиническая надпочечниковая недостаточность выявляется у 8-14% инфицированных больных. Клинические проявле­ния надпочечниковой недостаточности встречаются крайне редко и обычно на поздних стадиях СПИДа. Наиболее часто первичная ХНН при ВИЧ-инфекции развивается в результате поражения коры надпо­чечников инфильтративным процессом (цитомегаловирусная и грибко­вые инфекции, саркома Капоши, лимфома и др.) с последующей ее деструкцией, а также приемом медикаментозных препаратов, блокиру­ющих стероидогенез (кетоконазол, рифампин, фенитоин).

Первичная ХНН с последующим развитием синдрома Нельсона(аденома гипофиза, секретирующая АКТГ, на фоне первичной ХНН) возникает после проведения тотальной адреналэктомии. Последняя проводится 10-15% больным эндогенным гиперкортицизмом централь­ного генеза(болезнью Иценко-Кушинга) из-за крайне тяжелого течения заболевания для спасения жизни больного или неэффективности суще­ствующих методов лечения (аденомэктомия гипофиза, лучевая и меди­каментозная терапия).

Одной из самых редких причин первичной ХНЫ является нечувстви­тельность коры надпочечников к АКТГ(синдром рефрактерных надпо­чечников), в результате дефекта структуры рецепторов к АКТГ или пострецепторных структур. Заболевание развивается в юношеском возрасте, болеют им обычно члены одной семьи.