Отдельные ингибиторы ацетилхолинэстеразы

Неостигмин Структура

Неостигмин состоит из карбаматной части и чет­вертичной аммониевой группы (рис. 10-4). Карба-матная часть обеспечивает связь с ацетилхолинэс-теразой, а четвертичная аммониевая группа делает молекулу нерастворимой в жирах, поэтому нео-стигмин не проникает через гематоэнцефаличес-кий барьер.

Дозировка и форма выпуска

Максимальная рекомендованная доза составляет 0,08 мг/кг (не более 5 мг у взрослых), но и меньшие дозы часто позволяют добиться желательного эф­фекта (табл. 10-3). Форма выпуска — раствор (во флаконах по 10 мл), 1 мл которого может содер­жать 1 мг (наиболее распространенная концентра­ция), 0,5 мг и 0,25 мг препарата.

Применение

Неостигмин в дозе 0,04 мг/кг начинает действо­вать через 5-10 мин (у детей и пожилых быстрее), продолжительность действия составляет более 1 ч (у пожилых дольше). У детей и пожилых пациен­тов чувствительность к неостигмину повышена, что позволяет применять меньшие дозы препарата по сравнению со стандартными (в пересчете на массу тела). Возникновение побочных эффектов, обусловленных стимуляцией м-холинорецепто-ров, предотвращают предварительным или одно­временным введением м-холиноблокатора. Ис­пользуют Гликопирролат (0,2 мг на 1 мг неостигмина) или атропин (0,4 мг на 1 мг неостиг-мина). Гликопирролат начинает действовать одно­временно с неостигмином и не вызывает столь вы­раженной тахикардии, как атропин. Неостигмин, кроме того, применяют для лечения миастении (mуаsthenia gravis), атонии мочевого пузыря и па­ралитического илеуса.

Рис. 10-4. Молекулярная структура неостигмина, пиридостигмина, эдрофония и физостигмина

ТАБЛИЦА 10-3.Выбор и доза ингибитора ацетилхолинэстеразы определяет выбор и дозу м-холиноблокатора

Ингибитор ацетилхолин­эстеразы	Стандартная доза ингибитора ацетилхолин­эстеразы	Рекомендованный м-холиноблокатор	Доза м-холино­блокатора (на 1 мг ингибитора ацетилхолинэстеразы)	Стоимость устранения нервно-мышечного блока
Неостигмин Пиридостигмин Эдрофоний Физостигмин	0,04-0,08 мг/кг 0,1-0,4 мг/кг 0,5-1 мг/кг 0,01-0,03 мг/кг	Гликопирролат Гликопирролат Атропин Необходимость возникает редко	0,2мг 0,05 мг 0,014мг НП	H H С НП

Примечание. Стоимость рассчитывается на основе средних оптовых цен: H — низкая, С — средняя, НП — не применяется.

Пиридостигмин

Структура

У пиридостигмина отсутствует четвертичная аммо­ниевая группа, в остальном его структура полнос­тью аналогична таковой неостигмина. Подобно нео-стигмину Пиридостигмин ковалентно связывается с ацетилхолинэстеразой и не растворяется в жирах.

Дозировка и форма выпуска

Пиридостигмин в 5 раз слабее неостигмина, его максимальная доза составляет 0,4 мг/кг (20 мг у взрослых). Форма выпуска — раствор, 1 мл кото­рого содержит 5 мг препарата,

Применение

Пиридостигмин действует медленнее (начало дей­ствия развивается через 10-15 мин) и дольше (> 2 ч), чем неостигмин. Для предупреждения та­хикардии вводят м-холиноблокаторы. Предпочти­тельно использовать Гликопирролат (0,05 мг на 1 мг пиридостигмина), потому что он начинает действовать медленнее, чем атропин (0,1 мг на 1 мг пиридостигмина).

Эдрофоний

Структура

У эдрофония нет карбаматной группы, поэтому он связывается с ацетилхолинэстеразой нековалент-но. Четвертичная аммониевая группа препятству­ет растворению в жирах.

Дозировка и форма выпуска

Эдрофоний более чем в 10 раз слабее неостигмина. Рекомендованная доза — 0,5-1 мг/кг. Форма вы­пуска — раствор, 1 мл которого содержит 10 мг препарата. Существует также комбинированный препарат "Энлон-плюс", в 1 мл которого находится 10 мг эдрофония и 0,14 мг атропина.

Применение

Эдрофоний — препарат наиболее быстрого (эф­фект развивается через 1-2 мин) и короткого действия из всех ингибиторов ацетилхолинэсте­разы. Не следует использовать данный препарат в низких дозах, потому что в этом случае миоре­лаксанты длительного действия могут оказывать свое влияние уже после завершения эффектов эдрофония. Возраст не влияет на чувствитель­ность к эдрофонию, что отличает его от неостиг­мина. Эдрофоний менее эффективен, чем неостигмин, в устранении глубокого нервно-мы­шечного блока. В равноэффективных дозах эдро-фоний слабее стимулирует м-холинорецепторы, чем неостигмин и Пиридостигмин, что позволяет вводить половинную дозу м-холиноблокатора. Эд­рофоний начинает действовать одновременно с атропином (при одномоментном введении). На 1 мг эдрофония вводят 0,014 мг атропина. Мож­но использовать и Гликопирролат (0,007 мг на 1 мг эдрофония), но его следует вводить за не­сколько минут до эдрофония во избежание бра-дикардии.

Физостигмин

Структура

Физостигмин — это третичный амин. В его состав входит карбаматная группа, а четвертичная аммоние­вая группа отсутствует. Следовательно, физостигмин жирорастворим и (единственный из применяемых в клинике ингибиторов ацетилхолинэстеразы) может проникать через гематоэнцефалический барьер.

Дозировка и форма выпуска

Доза физостигмина составляет 0,01-0,03 мг/кг. Форма выпуска — раствор, 1 мл которого содержит 1 мг препарата.

Применение

Жирорастворимость и способность физостигмина проникать в ЦНС ограничивают применение пре­парата для устранения эффекта недеполяризующих миорелаксантов. По той же причине физостигмин эффективно устраняет центральный антихоли-нергический синдром при передозировке атропина и скополамина (гл. 11). Помимо этого, физостигмин в ряде случаев устраняет депрессию ЦНС или, на­оборот, делирий, обусловленные применением бен-зодиазепинов и ингаляционных анестетиков. Сооб­щалось, что физостигмин способен ликвидировать вызванную морфином депрессию дыхания, вероят­но, вследствие того, что морфин угнетает высвобож­дение ацетилхолина в головном мозге. Эти эффекты физостигмина носят кратковременный характер и могут потребовать повторного введения препарата. При использовании физостигмина в рекомендован­ных дозах брадикардия возникает редко, но тем не менее следует держать наготове атропин или глико-пирролат. Гликопирролат не проникает через гемато­энцефалический барьер и, следовательно, не спосо­бен устранить центральные эффекты физостигмина (гл. 11). К прочим побочным эффектам, обуслов­ленным стимуляцией м-холинорецепторов, отно­сятся избыточное слюноотделение, рвота и судороги. В отличие от остальных ингибиторов ацетилхоли­нэстеразы физостигмин почти полностью расщеп­ляется эстеразами плазмы, в то время как почечная экскреция не играет заметной роли в элиминации.

Случай из практики: дыхательная недостаточность в палате пробуждения

Женщина, 66 лет, с массой тела 85 кг поступила в палату пробуждения после холецистэктомии.

Во время анестезии применяли изофлюран и пан-куроний. По завершении операции анестезиолог ввел 6мг морфина сульфата для предотвращения послеоперационной боли, а также 3 мг неостигми-на с 0,6 мг гликопирролата для устранения оста­точной миорелаксации. Доза ингибитора ацетил­холинэстеразы была выбрана эмпирически, на основе клинических наблюдений. Хотя в момент поступления в палату пробуждения дыхание у больной было адекватным, постепенно дыха­тельный объем стал прогрессивно снижаться. При анализе газов артериальной крови (FiO₂ 40 %) по­лучены следующие данные: PaCO₂ 62 мм рт. ст., PaO₂ 110 мм рт. ст., рН 7,26.

Какие из примененных лекарственных средств могли вызвать гиповентиляцию?

Изофлюран, морфина сульфат и панкуроний — все эти препараты угнетают реакцию вентиляции на гиперкапнию.

Почему дыхательная недостаточность возникла только в палате пробуждения?

Это могло произойти из-за отсроченного действия морфина сульфата, отсутствия сенсорной стиму­ляции в палате пробуждения, усталости дыха­тельной мускулатуры, а также при невозможнос­ти глубокого вдоха вследствие боли в области операционной раны.

Могла ли у больной сохраняться остаточная миорелаксация?

Если перед назначением неостигмина не проводи­ли стимуляцию периферического нерва или недо­статочно внимательно оценивали восстановление нервно-мышечной проводимости уже после введе­ния препарата, то риск остаточной миорелаксации достаточно высок. Предположим, что при тетани-ческой стимуляции с частотой 100 Гц не получено мышечного ответа или же он чрезвычайно слаб. В этом случае даже максимальная доза неостигми­на (5 мг) не приведет к восстановлению нерв­но-мышечной проводимости. Чувствительность к миорелаксантам средней продолжительности действия и длительного действия чрезвычайно ва­рьируется, поэтому при их использовании обяза­тельно проводят мониторинг нервно-мышечной проводимости с помощью стимуляции перифери­ческого нерва. Даже если нервно-мышечная прово­димость частично восстановилась, гиповентиля-ция может потенцировать миорелаксацию. К прочим факторам (помимо респираторного аци­доза), которые препятствуют устранению эффекта недеполяризующих миорелаксантов, относят: глу­бокий нервно-мышечный блок, электролитные рас­стройства (гипомагниемия, гипокалиемия и гипо-кальциемия), гипотермию (температура < 32 ⁰C), некоторые лекарственные средства (см. табл. 9-4), метаболический алкалоз (вследствие сопутствую­щей гипокалиемии и гипокальциемии) и ряд со­путствующих заболеваний (см. табл. 9-7).

Как проверить степень устранения нервно-мышечного блока?

Тетаническая стимуляция — чувствительный ме­тод оценки нервно-мышечной проводимости, но он вызывает дискомфорт у бодрствующего больного. Такой больной легче перенесет стимуляцию в ре­жиме двойной вспышки благодаря ее кратковре­менности. Многие клинические тесты нервно-мы­шечной проводимости, такие как определение жизненной емкости легких и дыхательного объема, имеют низкую чувствительность: они могут быть успешно выполнены, даже если блокировано 70-80 % н-холинорецепторов скелетных мышц. Кроме того, 70 % рецепторов могут оставаться блокиро­ванными при нормальном мышечном ответе на стимуляцию в TOF-режиме. Однако если больной способен удерживать приподнятую голову в тече­ние 5 с, то блокировано менее 33 % рецепторов.

Какое лечение следует назначить?

Во избежание респираторного ацидоза проводят вспомогательную вентиляцию. Даже если экскур­сии диафрагмы кажутся адекватными, остаточная миорелаксация может вызвать нарушение прохо­димости дыхательных путей. Необходимо ввести дополнительную дозу неостигмина (вместе с м-хо-линоблокатором). Общая доза при этом должна составить 5 мг. Если эти меры не приведут к успеху, то следует перевести больную на ИВЛ через эндотрахеальную трубку. ИВЛ выполняют до тех пор, пока полностью не восстановится нервно-мы­шечная проводимость.

Избранная литература

Bevan D. R., Donati F., Kofman A. F. Reversal of neuromuscular blockade. Anesthesiology, 1992; 77: 785. В этой статье представлены совре­менные методы оценки нервно-мышечной проводимости, фармакология ингибиторов ацетилхолинэстеразы, а также клинические состояния, которые влияют на устранение нервно-мышечного блока.

Connely R. Muscle relaxant antagonists. Chapter 13. In: Muscle Relaxants: Basic and Clinical Aspects. Katz R. L. (ed.). Grune & Stratton, 1985. Глава содержит ответы на многие вопросы, касаю­щиеся устранения действия недеполяризую­щих миорелаксантов.

Pappano A. J., Watanabe A. M. Cholinoreceptor-activating & cholinesterase-inhibiting drugs. Chapter 7. In: Basic & Clinical Pharmacology, 5th ed. Katzung B. G. (ed.) Appleton & Lange, 1994.

Stocking R. K. Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice, 2nd ed. Lippincott, 1991. Со­временный взгляд на ингибиторы ацетилхо­линэстеразы.

Taylor P. Anticholinesterase agents. Chapter 7., In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed. Gilman A. G. et al. (eds). Pergamon, 1990. Хороший источник информации, позволяю­щий разобраться во взаимоотношении между структурой и активностью ингибиторов аце­тилхолинэстеразы, а также в их клиническом применении.