Факторы, обостряющие течение астмы: триггеры
■ Аллергены
■ Респираторные инфекции
■ Физическая нагрузка и гипервентиляция
■ Погодные условия
■ Двуокись серы
■ Пища, пищевые добавки, лекарства
ПАТОГЕНЕЗ
Патогенез БА сложен, однако узловым звеном является изменение чувствительности и реактивности бронхов, приводящее к возникновению приступов БА, патофизиологическими механизмами которых являются бронхоспазм, гипер- и дискриния, отек слизистой оболочки бронхов. В основе этого лежат наследственные и/или приобретенные биологические дефекты. У значительной части больных ведущим в патогенезе БА является нарушение функций иммунокомпетентной системы, протекающее преимущественно по 1 типу аллергической реакции, реже по Ш и IV типам (по классификации Джелла и Кумбса, 1968 ). Аллергенами, вызывающими реакции 1 типа (анафилактического) с избыточным синтезом реагинов, относящихся к IgE, реже IgG, и формирующими атопический вариант БА, являются пыльца растений, домашняя пыль, эпидермальные аллергены, лекарственные препараты. Антитела - реагины, продуцируемые В -лимфоцитами, фиксируются на поверхности тучных клеток по ходу респираторного тракта. В качестве основных дефектов, приводящих к превращению защитной реакции по устранению ингалированных аэрополлютантов в аллергическую реакцию, рассматривают дефицит секреторного IgA, возникающий из-за повторных ОРЗ в детстве, избыточный синтез реагинов, повышенное сродство рецепторов тучных клеток к реагинам и повышенную возбудимость последних. Основную роль в возникновении В - зависимых IgE реакций отводят снижению влияния Т-супрессоров, которые контролируют синтез IgE. Аллергены, соединяясь с антителами, образуют комплекс, который разрушает мембрану тучной клетки, происходит выброс биологически активных веществ (гистамина, серотонина, медленно реагирующей субстанции анафилаксии, эозинофильного хемотаксического фактора и др.), приводящих к обструкции бронхов. Иногда патологический процесс протекает по аллергической реакции Ш типа. Длительно протекающий инфекционный процесс в легочной ткани приводит к формированию циркулирующих иммунных комплексов (антиген + антитело IgG, IgA, IgM). Присоединение к ним комплемента сопровождается активацией системы комплемента и развитием обструкции бронхов. При эндогенной БА ведущее значение имеет реакция IV типа (замедленная). При этом антиген соединяется с сенсибилизированным Т-лимфоцитом, в результате чего последний начинает активно продуцировать воспалительные цитокины, привлекающие макрофаги в очаг иммунного воспаления на месте проникновения антигена (фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, нейтрофилов, хемотаксические факторы эозинофилов, базофилов и др.). Это, в свою очередь, ведет к гиперреактивности бронхов и пролонгированному обструктивному синдрому.
В патогенезе БА участвуют не только изменения иммунной системы, но и эндокринной, и нервной. Наиболее изученными дисгормональными механизмами, приводящими к обструкции бронхов, являются глюкокортикоидная недостаточность, гиперэстрогения и гипопрогестеронемия. Первичная глюкокортикоидная недостаточность у больных БА возникает в связи с гипоксией гипоталямо -гипофизарной системы, аллергическим повреждением коры надпочечников, из-за хронических инфекций и интоксикаций, и длительной кортикостероидной терапии. Повышение активности транскортина, который связывает активный кортизол плазмы крови, а также нарастание кортизолрезистентности тканей и нарушение метаболизма кортизола в легких приводят к вненадпочечниковой глюкокортикоидной недостаточности. Вероятно, это способствует формированию гилерреактивности тучных клеток, повышению уровня гистамина, снижению синтеза, катехоламинов, активизации простагландинов F26, повышению тонуса гладких мышц бронхов, нарушению стабилизации иммунокомпетентной системы и усилению активности воспаления в бронхах. Гиперэстрогения способствует повышению активности транскортина, усилению вненадпочечниковой недостаточности, повышению уровня гистамина, понижению активности рецепторов и повышению активности ? -рецепторов клеток - мишеней и эффекторных клеток бронхов и легких. Гипопрогестеронемия способствует снижению синтеза АКТЕ, понижает активность ? -рецепторов и повышает активность ? -рецепторов клеток-мишеней и эффекторных клеток. При гипертиреозе нарушается метаболизм кортикостероидов, гистамина, простагландинов, снижена чувствительность гладкой мускулатуры бронхов к ? -адреностимуляторам, что в совокупности способствует обструктивному синдрому.
В развитии БА принимают участие изменения центральной и вегетативной нервной системы. Контроль регуляции воздухоносных путей (их просвета) блуждающими нервами осуществляется через рецепторный аппарат бронхиального дерева. Раздражение блуждающего нерва вызывает спазм бронхов, который опосредуется выделением ацетилхолина в окончаниях постганглионарных волокон и предотвращается атропином. С возрастом у больных снижается активность холинэстеразы, и вагусное влияние на бронхиальную проходимость становится более значимым. Возбуждения симпатических сплетений расслабляют гладкие мышцы бронхов опосредованно через ? -рецепторы. Адреналин снимает бронхоспазм, активизирует мукоцилиарный транспорт, улучшает функциональное состояние Т-супрессоров, тормозит выброс гистамина, медленно действующей субстанции и др. Патологические импульсы, возникающие в измененных воспалительным процессом бронхах , через рецепторный аппарат поступают в ЦНС, где формируется очаг застойного, парабиотического возбуждения по Н.Е. Введенскому. В состоянии такого возбуждения у больных БА находятся центры вегетативной нервной системы, регулирующие мышечный тонус и секрецию слизи железами бронхов, а также дыхательный центр.
Аспириновая астма в своем патогенезе имеет другие звенья, С одной стороны, под действием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПП) повышается уровень простагландинов F26 которые обладают бронхоконстрикторным действием и снижается уровень простагландинов Е, расслабляющих бронхи. С другой стороны, НПП нарушают метаболизм рахидоновой кислоты, которая является составной частью фосфолипидов легочных мембран. В зависимости от характера воспалительного процесса рахидоновая кислота может трансформироваться различными путями. Присоединение двух молекул кислорода под воздействием циклооксигеназы юрмирует циклооксигеназный путь метаболизма, а одной молекулы -липооксигеназный. НПП блокируют циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты и увеличивает вероятность липооксигеназного пути. В результате последнего повышается концентрация лейкотриенов С4, D4, Е4, которые обладают бронхоконстрикторным действием.
ПАТОЛОГОАНАТОМИЧЕСКАЯ КАРТИНА.
Аутопсийный материал от лиц, умерших на высоте приступа удушья, характеризуется: обтурацией дыхательных путей, густой мокротой, дискинезией дыхательных путей, проявляющейся как в виде спастического сокращения, так и паралитического расширения бронхов, острым эмфизематозным вздутием легких, полнокровием, отеком слизистой оболочки, резким набуханием базальной мембраны с эозинофильной инфильтрацией и мышечной гипертрофией бронхов.
КЛИНИКА
Клиническая картина БА складывается из периодов обострения и ремиссии. Для обострения типичным является наличие очерченных приступов экспираторного удушья, надсадного кашля, который может предшествовать удушью или появиться после приступа с отхождением вязкой стекловидной мокроты. Кашель может носить приступообразный характер, не заканчиваясь удушьем, и тогда по современным соглашениям это считается кашлевым вариантом астмы. Приступу удушья иногда предшествует аура: заложенность носа, чихание, зуд век, кожи, тягостные чувства дыхательного дискомфорта. Обратимость удушья после приема бронхолитиков имеет значение не только для диагностики БА, но и определения ее степени тяжести.
Для атопической БА характерна причиннообусловленность, наличие эффекта элиминации, спонтанных ремиссий, зачастую сочетание с аллергическим ринитом,. Атопическая БА вызывается неинфекционными аллергенами: бытовыми (домашняя пыль), эпидермальными (пух, перо птиц, шерсть, перхоть животных, волос человека, дафнии, домашние клещи рода Dermatophagoides pteronyssinus, D. Farinae, складские клещи рода Tyrophagus, Acarus и др.), пыльцевыми, пищевыми, лекарственными, простыми химическими веществами (производственные аллергены, бытовая химия, косметика).
При аспириновой астме течение болезни, как правило, тяжелое.
Сочетание астмы, непереносимости НПП и полипоза объединено в понятие астматической триады. Смертность при аспириновой астме достигает 10%, что обусловлено развитием анафилактически - подобных реакций на прием НПП или пищевых продуктов, содержащих в повышенных концентрациях салицилаты. При наличии полипов в носу полипэктомия может спровоцировать тяжелое удушье, из-за поступления в кровь простагландинов F26, содержащихся в полипозной ткани и обладающих бронхоконстрикторным действием.
Эндогенная (инфекционная астма)наиболее часто связана с инфекцией. Анамнестически обострения БА провоцируются инфекционными заболеваниями дыхательных путей. Считается, что определенный класс вирусов (респираторно-синцитиальный - PC, герпетическая группа и др.) стимулируют выработку антител реагиновой природы, предрасполагая организм к сенсибилизации, или же сами вирусы являются антигенами и провоцируют аллергическое воспаление. Большое значение имеет наличие локализованной инфекции в гайморовых и фронтальных пазухах, хронического тонзиллита, отита и т.д. Очаговый инфекционный процесс может стать источником аспирации в дыхательные пути или же вызвать сенсибилизацию к бактериальному антигену. Приступы удушья при эндогенной астме носят затяжной характер, плохо купируются бронхолитиками, нередко развивается необратимый компонент обструкции, а течение осложняется астматическим состоянием. Отсутствует эффект элиминации.
Ночная астма изолированно встречается редко и может быть обусловлена рядом причин: наличием аллергенов в спальне, повышением парасимпатического тонуса, ночной гипо- или гипервентиляцией, а также гастроэзофагальным рефлюксом, диафрагмальной грыжей.
Астма физического усилия (АФУ) клинически проявляется приступом удушья, развивающимся через 10-15 минут после физической нагрузки, в отличии от развития приступа удушья во время физического действия, когда последнее является триггером. В патогенезе АФУ играют роль такие факторы, как охлаждение слизистой дыхательных путей, гипервентиляционный синдром, нарушение в автономной регуляции под влиянием нейропептидов.
Для нутритивной (пищевой) астмы характерно наличие кожного синдрома на период болезни (крапивницы, отека Квинке, атопического дерматита) и экссудативного диатеза в раннем детстве. В этом случае отсутствует четкая сезонность, эффект бытовой элиминации, отмечается положительная динамика от разгрузочно - диетотерапии (РДТ), которая имеет лечебно -диагностическое значение,
Стероидозависимая астма в начале своего развития может быть эндогенной, аспириновой, экзогенной и др. На определенном этапе развивается глюкокортикоидная недостаточность, приступы астмы становятся тяжелыми, и это является показанием для назначения длительной стероидной терапии, которая имеет ряд осложнений, усугубляющих тяжесть течения заболевания. В связи с этим в комплекс лечения БА входит корригирующая терапия нарушенных видов обмена: углеводного, электролитного, белкового и др.
ДИАГНОСТИКА
Диагностика БА складывается из оценки анамнеза клинической картины, результатов аллергологического и функционального обследования. Цля астмы характерны следующие критерии
■ Атопический синдром
■ Сочетание с внелегочными симптомами атопии
■ Отягощенная наследственность
■ Обратимость клинических проявлений
■ Суточная и сезонная вариабельность
■ Эозинофилия
■ Характерные особенности обструктивных нарушений
■ Положительные результаты аллергологического обследования (кожных и
провокационных тестов)
■ Увеличение общего IgE и обнаружение специфического IgE
Функциональная диагностика включает
■ Спирографию
■ Пикфлоуметрию
Для БА типично снижение спирографических показателей, характеризующих бронхиальную проходимость, ОФВ1, ПОС выдоха, МОС25,50,75 Характерным для БА является их обратимость под воздействием бронходилататоров и суточная вариабельность. Увеличение ОФВ1 после ингаляции β2-агониста (беротека) на 20% и более от исходного расценивается как положительный функциональный тест и свидетельствует об обратимости обструкции. Для ежедневного мониторирования используется портативный пикфлоуметр. Больной регистрирует утренние и вечерние показания ПСВ (пиковая скорость выдоха). Суточный разброс определяется по формуле:
Если его значение 20% и более, то вероятнее всего у больного БА.
ОСЛОЖНЕНИЯ
Наиболее грозным осложнением БА является астматическое состояние (АС). АС - это качественно новое состояние по сравнению с приступами удушья,
прогрессирующая дыхательная недостаточность при этом обусловлена
обструкцией воздухоносных путей при полной резистентности к бронхолитикам.
Выделяют три варианта АС. (Т.А. Сорокина, 1987)
1 К Медленно-прогрессирующий АС развивается в результате глубокой блокады β2-рецепторов бронхов под влиянием инфекции, аллергенов, стероидной терапии, передозировки симпатомиметиков; формируется стойкий рефрактерный к обычной терапии бронхообструктивный синдром, обусловленный скоплением вязкой мокроты на фоне отека слизистой и экспираторного коллапса мелких, средних бронхов.
2. Анафилактический АС развивается в результате гиперергической реакции немедленного типа при контакте больного БА с аллергеном, чаще при приеме лекарственного препарата, с развитием тотального бронхоспазма вплоть до асфиксии.
3. Анафилактоидный АС развивается в ответ на раздражение дыхательных путей механическим, физическим, химическим агентом или гистамин -либератором.
Чучалин А.Г. выделяет только две первые формы АС.
Основные причины АС:
1.Присоединение острой или обострение хронической инфекции верхних
дыхательных путей, бронхов.
2. Некоррегированная терапия глюкокортикостероидами, в том числе
необоснованная их отмена у стероидозависимьгх больных.
3. Передозировка симпатомиметиков ("синдром рикошета" - развитие тяжелого
бронхоспазма, связанного с нарушением метаболизма симпатомиметиков в силу их частого применения, накоплением промежуточных продуктов, обладающих свойствами блокаторов β2-рецепторов бронхов; "синдром запирания" - ухудшение бронхиальной проходимости, обусловленное вазодилатацией сосудов подслизистой оболочки бронхов, её отечностью и гиперсекрецией в результате передозировки симпатомиметиков).
4. Избыточное применение седативных, снотворных, антигистаминных.
препаратов. При этом угнетается дыхательный и кашлевой центры,
ухудшаются реология мокроты.
5. Медикаментозная аллергия.
6. Осложнения специфической гипосенсибилизации.
7. Избыточный контакт с аллергеном.
8. Физическая нагрузка, нервный стресс, воздействие неспецифических
раздражителей.
Клинические стадии АС
1 стадия.(компенсированная ).Частые тяжелые приступы удушья на фоне постоянно затрудненного дыхания, непродуктивный кашель, резистентность к эронхолитикам, токсические эффекты симпатомиметиков (синдром "рикошета", запирания"), возбуждение, вынужденное положение больного, цианоз, повышенная влажность кожных покровов, тахипноэ до 30 в мин., тахикардия до 120-130 уд. в мин., гипертензия до 150-160/100-110 мм рт.ст., резко ослабленное дыхание в нижних отделах, масса сухих глухих и дискантных хрипов.
П стадия (декомпенсированная) Мучительное постоянное удушье, кашля почти нет, мокрота не отходит, больной ночью не спит, движение около постели усиливает удушье, положение вынужденное, бледно-серый цианоз, кожные покровы влажные, больной заторможен, тахипноэ до 40 в мин., тахикардия до 140 уд. в мин., АД до 180/110 мм рт.ст., синдром "немого легкого", признаки острого легочного сердца.
Ш стадия (гипоксическая кома). Потеря сознания, холодный диффузный цианоз. Этому предшествует урежение частоты дыхания, пульса, снижение АД, :судороги и др. Развивается клиника "немого" легкого, острая дыхательная недостаточность, признаки острого легочного сердца.
ЛЕЧЕНИЕ
Комплексная лечебная программа БА (GINA) включает в себя:
1. Обучение пациентов.
2. Клинический и функциональный мониторинг.
3. Элиминацию причинных факторов.
4. Разработку плана длительной терапии.
5. Профилактику обострений и составление плана их лечения.
6. Динамическое наблюдение.
ЦЕЛЬ ЛЕЧЕНИЯ
Контролируемая астма:
■ минимальные симптомы, в том числе ночные;
■ редкие обострения;
■ отсутствие экстренных визитов к врачу;
■ минимальная потребность в ? -агонистах;
■ нет ограничения физической активности;
■ вариабельность ПСВ менее 20%;
■ значения ПСВ нормальные или близкие к нормальным.
План медикаментозного лечения Б А должен включать препараты: Противовоспалительные (базисные)
♦ кромогликат натрия, недокромил натрия, новые генерации
мембраностабилизирующих препаратов, ингибиторы лейкотриеновых
рецепторов (аколат)
♦ глюкокортикостероиды (ингаляционные, парентеральные, пероральные)
Симптоматические
♦ селективные (β2-агонисты короткого и пролонгированного действия
♦ ксантины короткого и пролонгированного действия
♦ ингаляционные м -холинолитики
ПОЭТАПНЫЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ БЮНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
| ЛЕГКАЯ СТЕПЕНЬ | СРЕДНЯЯ СТЕПЕНЬ | ТЯЖЕЛАЯ СТЕПЕНЬ | |
| шаг 1 | шаг2 | шагЗ | шаг4 |
| -эпизодически β2-агонисты -кромогликат натрия в поддерживающей дозе -СИТ | -регулярный прием Β2 агонистов -увеличение дозы кромогликата натрия, -недокромил натрия -пролонгированные тефиллины | -ингаляционные кортикостероиды -пролонгированные β2-агонисты и теофиллины - госпитализация | -ингаляционные кортикостероиды -пролонгированные р2-агонисты и теофиллины -кортикостероиды внутрь -госпитализация |
При интермиттирующей БА базисная терапия не показана, применяются β2-агонисты быстрого действия ситуационно. При экзогенной астме легкого течения реже средней степени тяжести применяется специфическая иммунотерапия (СИТ). В случае эффективности СИТ охватываются все патогенетические звенья аллергического процесса:
1. Снижается тканевая чувствительность к аллергенной экспозиции.
2. Уменьшается тканевая гиперактивность.
3. Происходит угнетение признаков аллергического воспаления.
Показания к СИТ
Наличие четко доказанной связи между клиникой заболевания и индуктором - аллергеном при невозможности его элиминации.
Противопоказания к СИТ
1 Хронические заболевания в стадии декомпенсации
2 Эндокринные заболевания.
3 Злокачественные и доброкачественные новообразования.
4 Заболевания крови.
5 Психические заболевания.
6 Хронический вирусный гепатит.
7 Туберкулез.
8 Диффузные заболевания соединительной ткани.
Относительные противопоказания
1 Острый период любых заболеваний.
2 Беременность и период лактации.
3 Возраст более 50 лет.
4 Наличие паразитоза.
5 Астматическая триада с клиническими проявлениями бытовой
сенсибилизации.
В случае невозможности проведения СИТ или с целью потенцирования эффекта назначаются противоастматические нестероидные противовоспалительные препараты.
Кромогликат натрия(интал, кропоз, ифирал, кромолин и др.) блокирует мембрану тучных клеток и предотвращает выброс биологически активных веществ этим самым предупреждает развитие бронхоспазма.Назначается интал и ифирал по 1 капсуле (20мг) с использованием спинхалера 4-6 раз в сутки с уменьшением дозы до поддерживающей не ранее чем через 4-6 недель. Кропоз выпускается в аэрозольной упаковке (1 доза-50мкг) и применяется по 2 дозы 4 раза в сутки с постепенным уменьшением.
Недокромил натрия(тайлед) подавляет активацию и высвобождение медиаторов из клеток, участвующих в воспалении (эозинофилов, нейтрофилов, тучных клеток, моноцитов, макрофагов, тромбоцитов и др.). Он подавляет раннюю и позднюю фазы аллергической реакции на введение аллергена, активнее интала в 4-10 раз, обладает противокашлевым действием, применяется ингаляционно по 2 ингаляции (4мг) 2 раза в сутки. Клинический эффект оценивается через 4-6 недель.
Аколат- селективный блокатор лейкотриеновых рецепторов. Лейкотриены С4, D4, Е4 - медиаторы воспаления при бронхиальной астме. Обладает противовоспалительным действием: улучшает функцию легких, уменьшает симптомы аетмьк снижает гиперреактивность бронхов, уменьшает потребность в приеме β2 агонистов. Аколат показан для поддерживающей терапии астмы в суточной дозе 40-80 мг внутрь в два приема натощак. Побочные действия: головная боль, простудный синдром, фарингиты, диспептические нарушения, подъем АЛТ, ACT
В случае отсутствия эффекта при лечении БА средней тяжести противоастматическими нестероидными противовоспалительными препаратами назначаются глюкокортикостероиды (ГКС).
При БА они оказывают противовоспалительный эффект:
■ угнетают активность различных клеток и медиаторов, участвующих в аллергическом воспалении;
■ тормозят синтез антител;
■ уменьшают проницаемость сосудистой стенки, отек слизистой бронхов и продукцию бронхиального секрета;
■ снижают гиперреактивность бронхов.
Системные ГКС, обладая выраженным противоаллергическим действием при длительном применении вызывают ряд осложнений:
■ кушингоидный синдром ■ дисменоррея у женщин
■ гипертония ■ гипокалиемия
■ ожирение ■ остеопороз
■ угнетение функции коры надпочечников ■ асептический некроз костей
■ стероидный диабет ■ подкожные геморрагии
■ эрозивный гастрит, стероидные язвы ■ кожная атрофия и угри
■ отеки ■ снижение иммунитета
При лечении БА имеют преимущества ингаляционные ГКС. Средняя терапевтическая доза 1000 мкг, которая может быть увеличена до 2000 мкг на определенный срок и уменьшена до поддерживающей 400-500 мкг.
Представители ингаляционных ГКС:
■ бекламетазон (бекотид, бекломст, беклокорт, альдецин)
■ флунизолид (ингакорт)
■ флютиказон (фликсотид)
■ будесонид (пульмикорт, бенокорт, будесонид митте, будесонид форте)
Беклометазон применяется 4 раза в сутки, все другие - 2 раза в сутки. Для лучшего проникновения в бронхиальное дерево и уменьшения побочных действий ингаляционных ГКС применяют спейсеры.
Представители системных ГКС:
■ преднизолон
■ гидрокортизон (солюкортеф)
■ триамсиналон (полькартолон. кенокорт, кенолог, берликорт)
■ дексаметазон (дексон)
■ бетаметазон (целестон)
Они применяются как парентерально в экстренных случаях, так и перорально для длительной терапии в поддерживающей дозе.
Бронхолитикиприменяются как быстрого, так и пролонгированного действия. Предпочтение отдается ингаляционным симпатомиметикам. β2-агонисты короткого действия:
Неселективные
■ изопреналин (новодрин, изадрин)
■ орципреналин (астмопент, алупент)
■ гексапреналин (ипрадол)
Селективные
■ фенотерол(беротек)
■ сальбутамол (вентолин, сальбувент)
■ тербуталин (бриканил)
■ кленбутирол (спиропент) \
β2-агонисты пролонгированного действия:
Ингаляционные
■ сальметерол (серевент)
■ формотерол
Таблетированные
■ вольмакс
■ сальтос