Патогенез — комплекс взаимосвязанных процессов повреждения и адаптации организма, лежащих в основе возникновения, развития и исходов патологических процессов и болезней. 2 страница
Моносомияхарактеризуется наличием только одной из двух гомологичных хромосом. При моносомии по любой из аутосом нормальное развитие эмбриона невозможно. Единственная совместимая с жизнью моносомия у человека (по хромосоме X) приводит к развитию синдрома Шерешевского–Тернера (45,Х0).
Виды болезней, вызываемых изменениями в геноме
Подходы к дифференцировке видов болезней, вызываемых изменениями в геноме, приведены на рисунке 4-6. Основными критериями дифференцировки считают вид мутантных клеток и, следовательно, вклад наследственных факторов и/или вклад факторов среды.
Ы верстка! вставить рисунок «рис-4-6» Ы
Рис. 4-6. Виды болезней, вызаваемых изменениями в геноме.
В зависимости от вида первично пораженных клеток выделяют следующие группы заболеваний:
Ú вызванные мутациями в половых клетках или «гаметические», т.е. собственно наследственные болезни (например, фенилкетонурия, гемофилии). Эти болезни передаются по наследству;
Ú обусловленные мутациями в соматических клетках или «соматические» (например, опухоли, некоторые болезни иммунной аутоагрессии). Эти заболевания не передаются по наследству от одного организма другому;
Ú вызванные комбинацией мутаций в половых и соматических клетках (например, семейная ретинобластома).
Представления о летальных, сублетальных и гипогенитальных болезнях, вызванных изменениями в геноме
Летальные болезни характеризуются такими изменениями в геноме, которые вызывают гибель индивида во время внутриутробного развития (например, при моносомии по аутосомам, гаплоидии, большинстве полиплоидий).
Сублетальные заболеваниявызываются генетическими отклонениями, привоящими к гибели индивида до периода его полового созревания и возможности иметь потомство (например, наследственные иммунодефициты типа агаммаглобулинемии швейцарского типа, синдром Луи–Бар, некоторые гемофилии).
Гипогенитальные заболевания сочетаются с бесплодием (например, синдромы Шерешевского–Тернера, Клайнфелтера).
В зависимости от роли наследственности и среды в возникновении заболеваний выделяют 4 группы:
Ú собственно наследственные болезни (являются вследствие мутаций);
Ú экогенетические заболевания (развиваются вследствие мутаций под влиянием специфического фактора среды);
Ú болезни генетической предрасположенности (вклад генетических изменений как факторов риска очевиден);
Ú болезни, вызываемые факторами внешней среды (строго говоря, эта группа болезней не относится к наследственным болезням, т.к. вклад генетических факторов в их возникновение, развитие и исход может быть крайне малым, сомнительным или неизвестным).
Собственно наследственные болезни. Их причины — мутации в гаметах (генные, хромосомные, геномные). Эти болезни характеризуются относительно высокой пенетрантностью мутантного гена. Факторы внешней среды существенно не влияют на возникновение, но могут модифицировать их клиническое течение. Примерами таких заболеваний могут быть моногенные (фенилкетонурия, гемофилии A и B, мукополисахаридозы, галактоземия, гемоглобинопатии) и хромосомные формы патологии (синдромы Дауна, Шерешевского-Тернера, Клайнфелтера, трисомии X).
Экогенетические заболевания. Возникают они при действии на организм только определенного (специфического) фактора среды, вызывающего генные мутации. Примеры: анемия у индивидов, гетерозиготных по HbS при снижении pO2 во вдыхаемом воздухе; постанестетическое апноэ под влиянием суксаметония из группы деполяризующих миорелаксантов периферического действия; гемолиз эритроцитов при приеме сульфаниламидов (при дефекте глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы).
Болезни генетической предрасположенности (многофакторные заболевания) развиваются только под действием множества факторов внешней среды на организм, предрасположенный к этим заболеваниям.
Необходимым условием их развития является генетически детерминированная предрасположенность индивида к ним. Степень предрасположенности у различных индивидов может быть разной: слабой, умеренной или высокой. В связи с множеством факторов, вносящих вклад в развитие заболевания, эти болезни называют также многофакторными. Примеры: ИБС, гипертоническая болезнь, СД, псориаз, шизофрения, язвенная болезнь желудка.
Болезни, вызываемые факторами среды. Их причины — воздействия факторов внешней и внутренней среды (инфекционные и неинфекционные; физической, химической и биологической природы). При этом, генетические факторы не влияют на возникновение болезни, но определяют особенности ее течения (возможность осложнений, выраженность адаптивных реакций, степень резистентности организма, эффективность лечения и др.). Примеры: большинство ИБ, многие травмы и посттравматические состояния; болезни, вызванные химическими агентами, в т.ч. ЛС.
Наследственные формы патологии
Наследственные заболевания характеризуются тем, что они передаются от родителей потомкам через половые клетки. Ниже приведена характеристика наследственных форм патологии: генных и хромосомных болезней, заболеваний с наследственным предрасположением, ВПР, методов диагностики наследственных заболеваний, а также принципов их терапии и профилактики.
Генные болезни
В Каталоге наследственных заболеваний человека (OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/>) перечислено более 4200 моногенных болезней, вызываемых мутациями определенного гена. Для значительного числа пораженных генов идентифицированы разные аллели, количество которых для некоторых моногенных болезней достигает десятков и сотен. Важно помнить, что такой полиморфизм пораженного гена может привести (и часто приводит) к разным клиническим фенотипам в рамках одной моногенной болезни.
В зависимости от функционального класса измененного полипептида (белки структурные, ферменты, рецепторы, трансмембранные переносчики и т.д.) делают попытки дифференцировать моногенные болезни на несколько классов. В настоящее время очевидно, что мутантные гены, кодирующие ферменты, приводят к развитию ферментопатий, наиболее часто встречающихся моногенных болезней.
Для любого моногенного заболевания существенной характеристикой является тип наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, сцепленный с хромосомой X (доминантный и рецессивный), голандрический (сцепленный с хромосомой Y) и митохондриальный (рис. 4-7).
Клинические проявления моногенных болезней зависят от пенетрантности и экспрессивности гена.
Пенетрантность оценивается по проценту переносчиков, у которых обнаруживаются фенотипические проявления наследственного заболевания, вызванные экспрессией мутантного гена: если выявляется хотя бы один признак или симптом болезни, то считают, что фенотипические проявления гена имеются. Пенетрантность во многом зависит от воздействия факторов внешней среды. Например, у пациентов-гетерозигот с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы гемолиз эритроцитов происходит только под влиянием оксидантов. Следует помнить также, что при некоторых заболеваниях их симптомы появляются лишь в зрелом возрасте. Поэтому говорить о пенетрантности мутантного гена можно при достижении индивидуумом определенного возраста.
Экспрессивность описывает степень влияния гена на фенотип. Экспрессивность характеризуется видом и тяжестью симптомов и зависит от возраста, при котором возникло заболевание.
Термины «доминантный» и «рецессивный» характеризуют фенотип, которой определяется аллельной парой. При заболеваниях с рецессивным типом наследования фенотип гетерозиготы может не отличаться от нормы (т.е., иметь слабые проявления заболевания или не иметь их вообще). При заболеваниях с доминантным типом наследования пациенты в гетерозиготном состоянии имеют практически ту же картину заболевания, что и больные в гомозиготном состоянии. Важно, что проявления заболевания у гомозигот более выражены, чем у гетерозигот. В связи с этим, появилось понятие о полудоминантном или частично доминантном типе наследования заболеваний.
Ы верстка! вставить рисунок «рис-4-7» Ы
Рис. 4-7. Виды генных болезней.
Аутосомно-доминантный тип наследования
Аутосомно-доминантное наследование патологии имеет ряд особенностей:
Ú один из родителей пациента, как правило, болен (исключением считают врожденные случаи, когда заболевание — результат впервые возникшей мутации);
Ú выраженность и количество проявлений зависят от действия факторов внешней среды;
Ú частота патологии у лиц мужского и женского пола одинаковая;
Ú в каждом поколении есть больные (этот признак обозначают как вертикальный характер распространения болезни);
Ú вероятность рождения больного ребенка составляет 50% (независимо от пола ребенка и количества родов);
Ú непораженные члены семьи, как правило, имеют здоровых потомков (поскольку не имеют мутантного гена).
Примерами заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследованиямогут быть синдром Марфана, гемоглобиноз M, хорея Хантингтона, полипоз толстой кишки, семейная гиперхолестеринемия, нейрофиброматоз, полидактилия. Родословная пациента с аутосомно-доминантным типом патологии (синдрома Марфана) в 5 поколениях представлена на рисунке 4-8.
Ы ВЕРСТКА Рисунки от 04–08 по 04–13 включительно сделать примерно одного небольшого размера. Ы
Ы верстка! вставить рисунок «рис-4-8» Ы
Рис. 4-8. Родословная с аутосомно‑доминантным типом наследования заболевания. Кружок — пол женский, квадрат — пол мужской, темный кружок и/или квадрат — больной.
Аутосомно-рецессивный тип наследования
Особенности аутосомно-рецессивного наследования заболеваний:
Ú родители больного, как правило, здоровы;
Ú это заболевание может обнаруживаться и у других родственников, например у двоюродных или троюродных братьев (сестер) больного;
Ú в гомозиготном состоянии проявления болезни более однотипны, чем в гетерозиготном в связи с высокой пенетрантностью патогенного гена;
Ú симптомы болезни обычно выявляются уже в детском возрасте;
Ú частота патологии у лиц мужского и женского пола равная;
Ú в родословной патология проявляется «по горизонтали», часто у сибсов;
Ú заболевание отсутствует у единокровных (дети одного отца от разных матерей) и единоутробных (дети одной матери от разных отцов) братьев и сестер;
Ú появление аутосомно-рецессивной патологии более вероятно при кровнородственных браках за счет большей вероятности встречи двух супругов, гетерозиготных по одному и тому же патологическому аллелю, полученному от их общего предка. Чем больше степень родства супругов, тем эта вероятность выше.
Типичными примерами заболеваний с аутосомно-рецессивным наследованием являются фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, кожно-глазной альбинизм, галактоземия, гликогенозы, гиперлипопротеинемии, муковисцидоз. Родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования муковисцидоза в 4 поколениях представлена на рисунке 4-9.
Ы верстка! вставить рисунок «рис-4-9» Ы
Рис. 4-9. Родословная с аутосомно‑рецессивным типом наследования заболевания. Кружок — пол женский, квадрат — пол мужской, темный кружок и/или квадрат — больной, наискось перечеркнутый темный кружок и/или квадрат — умерший больной.
Сцепленное с хромосомой X доминантное наследование
К важным особенностям доминантного типа наследования заболеваний, сцепленных с полом относят:
Ú поражение лиц мужского и женского пола, но женщин в 2 раза чаще; при этом у мужчин отмечается более тяжелое течение заболевания;
Ú передача болеющим мужчиной патологического аллеля всем дочерям и только дочерям, но не сыновьям, поскольку сыновья получают от отца хромосому Y;
Ú передача больной женщиной заболевания и сыновьям и дочерям с равной вероятностью.
Примерами заболеванийс доминантным X–сцепленным типом наследования могут служить одна из форм гипофосфатемии с доминантным X-сцепленным типом наследования, витамин D-резистентный рахит, болезнь Шарко–Мари–Тута X-сцепленная доминантная, рото-лице-пальцевой синдром I типа. Родословная с таким типом наследования витамин D-резистентного рахита в 4 поколениях представлена на рисунке 4-10.
Ы верстка! вставить рисунок «рис-4-10» Ы
Рис. 4-10. Родословная с доминантным X-сцепленным типом наследования заболевания. Кружок — пол женский, квадрат — пол мужской, темный кружок и/или квадрат — больной.
Сцепленное с хромосомой X рецессивное наследование
К числу наиболее значимых признаков заболевании с рецессивным наследованием, сцепленным с Х хромосомой относят следующие:
Ú больные дети рождаются в браке фенотипически здоровых родителей;
Ú заболевание наблюдается почти исключительно у лиц мужского пола, а матери больных являются облигатными носительницами патологического гена;
Ú сын никогда не наследует заболевание от отца;
Ú у носительницы мутантного гена вероятность рождения больного ребенка равна 25% (независимо от пола новорожденного), вероятность рождения больного мальчика — 50%.
Примерами заболеванийс рецессивным X-сцепленным типом наследования могут быть: гемофилия A, гемофилия B, X-сцепленная рецессивная болезнь Шарко–Мари–Тута, дальтонизм, мышечная дистрофия Дюшенна–Беккера, синдром Калльмана, болезнь Хантера (мукополисахаридоз типа II), гипогаммаглобулинемия Брутона. Родословная с этим типом наследования (гемофилии А) в 4 поколениях представлена на рисунке 4-11.
Ы верстка! вставить рисунок «рис-4-11» Ы
Рис. 4-11. Родословная с рецессивным X-сцепленным типом наследования заболевания. Кружок — пол женский, квадрат — пол мужской, темный кружок и/или квадрат — больной.
Голандрический, или сцепленный с хромосомой Y тип наследования
Особенностями наследования патологии с Y-сцепленным типом считают:
Ú передача признака от отца всем сыновьям и только сыновьям;
Ú дочери никогда не наследуют признак от отца, т.к. у них нет хромосомы Y;
Ú «вертикальный» характер наследования признака;
Ú 100% вероятность наследования для лиц мужского пола равна;
Ú гены, ответственные за развитие патологического признака, локализованы в хромосоме Y.
Примеры признаков, передающихся по Y-сцепленному типу наследования:гипертрихоз ушных раковин, избыточный рост волос на средних фалангах пальцев кистей, азооспермия. Родословная с Y-сцепленным типом наследования избыточного оволосения ушных раковин в четырех поколениях представлена на рисунке 4-12.
Ы верстка! вставить рисунок «рис-4-12» Ы
Рис. 4-12. Родословная с Y-сцепленным (голандрическим) типом наследования. Кружок — пол женский, квадрат — пол мужской, темный кружок и/или квадрат — больной.
Митохондриальное наследование
Важные особенности митохондриального типа наследования патологии:
Ú наличие патологии у всех детей больной матери;
Ú рождение здоровых детей у больного отца и здоровой матери.
Указанные особенности объясняют тем, что митохондрии наследуются только от матери. Доля отцовского митохондриального генома в зиготе составляет ДНК от 0 до 4 митохондрий, а материнского генома — ДНК примерно от 2500 митохондрий. К тому же, после оплодотворения репликация отцовской ДНК блокируется.
В настоящее время геном митохондрий секвенирован. Он содержит 16 569 пар оснований и кодирует 2 рибосомные РНК (12S и 16S), 22 транспортные РНК и 13 полипептидов — субъединиц ферментативных комплексов окислительного фосфорилирования. Другие 66 субъединиц дыхательной цепи кодируются в ядре.
Примеры заболеваний с митохондриальным типом наследования (митохондриальные болезни): атрофия зрительного нерва Лебера, синдромы Лея (митохондриальная миоэнцефалопатия), MERRF (миоклоническая эпилепсия), кардиомиопатия дилатационная семейная. Родословная пациента с митохондриальным типом наследования патологии (атрофия зрительного нерва Лебера) в 4 поколениях представлена на рисунке 4-13.
Рис. 4-13. Родословная с митохондриальным типом наследования заболевания. Кружок — пол женский, квадрат — пол мужской, темный кружок и/или квадрат — больной.
Примеры моногенных заболеваний, наиболе часто встречающихся в клинической практике
Фенилкетонурия
Все формы фенилкетонурии — результат недостаточности ряда ферментов. Их гены транскрибируются в гепатоцитах и наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Наиболее частая форма фенилкетонурии возникает при мутациях гена фенилаланин 4-монооксигеназы (фенилаланин 4-гидроксилаза, фенилаланиназа). Самый распространенный тип мутаций — однонуклеотидные замены (миссенс-, нонсенс-мутации и мутации в сайтах сплайсинга).
Ведущее патогенетическое звено фенилкетонурии — гиперфенилаланинемия с накоплением в тканях токсических продуктов метаболизма (фенилпировиноградной, фенилуксусной, фенилмолочной и других кетокислот). Это ведет к поражению ЦНС, нарушению функции печени, обмена белков, липо- и гликопротеинов, метаболизма гормонов.
Проявляется фенилкетонурия повышенной возбудимостью и гипертонусом мышц, гиперрефлексией и судорогами, признаками аллергического дерматита, гипопигментацией кожи, волос, радужки; «мышиным» запахом мочи и пота, задержкой психомоторного развития. У нелеченых детей формируется микроцефалия и умственная отсталость. С этим связано другое название заболевания — фенилпируватная олигофрения.
Лечение фенилкетонуриипроводят с помощью диетотерапии (исключением или снижением содержания в пище фенилаланина). Диету необходимо соблюдать с момента установления диагноза (первые сутки после рождения) и контролировать содержание фенилаланина в крови не менее 8–10 лет.
Гемофилия А
См. статью «Гемофилия» в приложении «Справочник терминов».
Синдром Марфана
Частота синдрома Марфана находится в диапазоне 1:10 000–15 000. Наследуется синдром по аутосомно‑доминантному типу.
Причина синдрома— мутация гена фибриллина (FBN1). Идентифицировано около 70 мутаций этого гена (преимущественно миссенс-типа). Мутации различных экзонов гена FBN1 вызывают разные изменения фенотипа, от умеренно выраженных (субклинических) до тяжелых.
Проявляется синдром Марфана генерализованным поражением соединительной ткани (поскольку фибриллин широко представлен в матриксе соединительной ткани кожи, легких, сосудов, почек, мышц, хрящей, сухожилий, связок); поражением скелета, высоким ростом, диспропорционально длинными конечностями, арахнодактилией, поражениями сердечно-сосудистой системы, расслаивающимися аневризмами аорты, пролапсом митрального клапана, поражением глаз: вывихами или подвывихами хрусталика, дрожанием радужки.
Гемоглобинопатия S
Гемоглобинопатия S (аутосомно‑рецессивное наследование) распространена в странах т.н. малярийного пояса Земли. Это объясняется тем, что гетерозиготы по HbS резистентны к тропической малярии. В частности, носители HbS распространены в Закавказье и Средней Азии, в России максимальная частота гетерозиготных носителей HbS отмечена в Дагестане.
Причиной HbS является замещение одного основания в 6-м триплете (миссенс-мутация) одной из цепей глобина. Это приводит к замене глутаминовой кислоты на валин. Такой Hb имеет крайне низкую растворимость. Внутриклеточно из HbS образуются кристаллические тактоиды. Они и придают эритроцитам форму серпа. Отсюда название болезни — «серповидно-клеточная анемия».
Гетерозиготные носители HbS в обычных условиях здоровы, но при пониженном pO2 (кессонные работы, условия высокогорья и т.д.) или при гипоксемии (ВПР сердца, дыхательная недостаточность, длительный наркоз и т.п.) развивается гемолитическая анемия.
Гомозиготы страдают тяжелой гемолитической анемией с 4–6-месячного возраста. В результате тромбоза капилляров или венул серповидными эритроцитами развиваются трофические язвы (часто на голени), боли в животе, поражение сердца, глаз. Характерны поражения костно-суставной системы, гепатоспленомегалия.
Муковисцидоз
Муковисцидоз — множественное поражение экзокринных желез, сопровождающееся накоплением и выделением ими вязких секретов. Среди новорожденных частота муковисцедоза составляет 1:1500–1:2000. Кистозный фиброз является одним из самых распространенных моногенных заболеваний в Европе. Наследуется муковисцидоз по аутосомно-рецессивному типу. Известно более 130 мутантных аллелей; наиболее частая мутация — delF508. Она приводит к отсутствию фенилаланина в 508-м положении трансмембранного регуляторного белка. В зависимости от типа мутаций и их локализации функция гена может быть полностью или частично нарушена. При этом расстраивается регуляция переноса Cl– через мембраны эпителиальных клеток (транспорт Cl– тормозится, а Na+ усиливается).
Болезнь характеризуется закрытием протоков желез вязким секретом, который образуется в связи с повышенной резорбцией Na+ клетками протоков экзокринных желез. Нередко в протоках образуются кисты и развивается воспаление. У новорожденных нередко выявляют непроходимость кишечника (мекониальный илеус). У детей наиболее часто развивается легочная или легочно-кишечная форма заболевания. Оно проявляются повторными бронхитами, пневмониями, эмфиземой легких, а также нарушениями полостного и пристеночного пищеварения, вплоть до развития синдрома мальабсорбции (синдром нарушенного всасывания). При длительном течении развиваются дыхательная недостаточность, цирроз печени, портальная гипертензия, нередко приводящие к смерти.
Хромосомные болезни
Хромосомные болезни выявляются у новорожденных с частотой 6:1000.
Инициальное звено патогенеза—геномная или хромосомная мутация.Хромосомный дисбаланс приводит к остановке либо нарушению эмбрионального развития, в т.ч. ранних этапов органогенеза. В результате формируются множественные ВПР. Тяжесть нарушений обычно коррелирует со степенью хромосомного дисбаланса: чем больше хромосомного материала вовлечено в аберрацию, тем раньше проявляется хромосомный дисбаланс в онтогенезе, тем значительнее нарушения физического и психического развития индивида. Как правило, потеря хромосомы или ее части приводит к более тяжелым клиническим последствиям, чем присоединение хромосомы или ее части.
Хромосомные болезни классифицируют (рис. 4-14) по критериям изменения структуры и числа хромосом, а также в зависимости от типа клеток (половые или соматические).
Ы верстка! вставить рисунок «рис-4-14» Ы
Рис. 4-14. Виды хромосомных болезней.
Большинство геномных мутаций (полиплоидии, трисомии по крупным хромосомам, моносомии по аутосомам) летальны.
Насчитывают сотни болезней, вызванных нарушением структуры хромосом в результате делеции, дупликации, инверсии или транслокации их отдельных участков. Их клиническая картина и тяжесть определяются характером перестройки, величиной вовлеченных фрагментов и их функциональной значимостью.
Мутации в гаметах приводят к развитию т.н. полных форм хромосомных болезней, когда изменения кариотипа выявляют во всех клетках организма.
Мутации в соматических клетках на ранних этапах эмбриогенеза приводят к развитию мозаицизма—часть клеток организма имеет нормальный кариотип, а другая часть—аномальный.Это вызывает т.н. мозаичные формы хромосомных болезней. Варианты мозаичных организмов могут быть самыми разнообразными: не только из двух, но из трех и более клонов клеток с разными их количественными соотношениями. Фенотипические отклонения от нормы зависят от доли клеток различных типов, т.е. от стадии развития, на которой произошла мутация. Для хромосомных болезней характерно нарушение репродуктивной функции.
Трисомии
Синдром Патау, Трисомия 13 выявляется с частотой 1:6000. Летальность высокая: более 96% больных погибают в возрасте до 1–1,5 лет. Проявляется заболевание снижением массы тела, микроцефалией, недоразвитием мозга, аномалиями лица (запавшая переносица, расщелина верхней губы и неба), полидактилией, ВПР внутренних органов (поджелудочной железы, селезенки, сердца).
Синдром Эдвардса, Трисомия 18 выявляется у 1 из 7000 новорожденных. Около 2/3 детей с синдромом Эдвардса умирают в первые 6 мес жизни. Проявляется синдром Эдвардса сниженной массой тела, аномалиями лицевого и мозгового черепа (долихоцефалией, деформациями ушных раковин, гипоплазией нижней челюсти, микростомией), короткой грудиной, узкими межреберными промежутками, короткой и широкой грудной клеткой, ВПР сердца и других внутренних органов, нарушениями психомоторного развития.
Синдром Дауна, Трисомия 21 встречается с частотой 1:750 новорожденных и цитогенетически характеризуется простой трисомией (96% всех случаев болезни), транслокацией акроцентрических хромосом (3%), мозаицизмом (1%). Характерна малая средняя продолжительностью жизни (35 лет). Проявляется заболевание аномалиями лицевого и мозгового черепа (уплощенный затылок; запавшая спинка носа; косой «монголоидный» разрез глаз; толстые губы; утолщенный язык с глубокими бороздами; маленькие, низко расположенные уши; высокое небо), гипотонией мышц, аномалиями развития внутренних органов (сердца, почек, кишечника), короткими пальцами; аномалиями дерматоглифики (поперечная ладонная складка), умственной отсталостью разной степени (от минимальной дебильности до тяжелой идиотии).
Моносомии
Частичные моносомии характеризуются делецией части какой-либо хромосомы и встречаются редко (примерно 1:50 000-1:100 000 родившихся детей). Пример: синдром кошачьего крика (5р-), развивающийся в результате делеции части короткого плеча хромосомы 5. Проявления: плач новорожденного, похожий на мяуканье кошки (причиной являются аномалии гортани в виде ее сужения, отечности слизистой оболочки и уменьшения величины надгортанника), черепно-лицевые аномалии (микроцефалия, антимонголоидный разрез глаз, гипертелоризм, круглое лицо у новорожденных, узкое, вытянутое — у взрослых), отставание умственного и физического развития у детей, идиотия у взрослых (у 1% IQ менее 20), нарушения структуры ребер и позвонков.
Аномалии половых хромосом
Нарушение расхождения половых хромосом приводит к образованию аномальных гамет: у женщин — XX и 0 (в последнем случае гамета не содержит половых хромосом); у мужчин — XY и 0. При слиянии половых клеток в подобных случаях возникают количественные нарушения половых хромосом. При болезнях, вызванных дефицитом или избытком Х хромосом, нередко наблюдается мозаицизм (таблица 4-1).
Таблица 4-1. Возможные наборы половых хромосом при нормальном и аномальном течении первого мейотического деления
| Гаметы | X | ХX | |
| Х | XX норма | X0 синдром Шерешевского–Тернера | XXX полисомия Х |
| Y | XY норма | Y0 леталь | XXY Синдром Клайнфелтера |
| O | X0 Синдром Шерешевского–Тернера | 00 Леталь | XX Норма? |
| XY | XXY Синдром Клайнфелтера | XY Норма? | XXXY Синдром Клайнфелтера |
Синдром Клайнфелтера
Частота синдрома: 2–2,5 на 1000 новорожденных мальчиков. В кариотипе могут быть разнообразные цитогенетические варианты (47,XXY; 48,XXXY; 49,XXXXY и др.). Чаще встречается классический вариант 47,XXY.
Проявляется патология высоким ростом, непропорционально длинными конечностями, отложением жира по женскому типу, евнухоидным телосложением, скудным оволосением, гинекомастией, гипогенитализмом, бесплодием (в результате нарушения сперматогенеза, снижения продукции тестостерона и увеличения продукции женских половых гормонов), снижением интеллекта (чем больше в кариотипе добавочных хромосом, тем более выражено).
Лечение патологии мужскими половыми гормонами направлено на коррекцию вторичных половых признаков. Однако и после терапии больные остаются бесплодными.
Синдромы полисомии Х
Трисомия Х. Наиболее частым синдромом из группы полисомий X является синдром трисомии Х (47,XXX): частота — 1:1000 новорожденных девочек, кариотип 47,XXX; пол — женский, фенотип женский; как правило, физическое и психическое развитие у женщин с этим синдромом не имеет отклонений от нормы.
Синдром Шерешевского–Тернера
Частота синдрома равна в среднем 1:3000 новорожденных девочек; кариотип: 45, Х0. Встречаются и другие варианты (например, изохромосома длинного плеча X — Xqi, делеция короткого плеча — Xp‑, делеция длинного плеча — Xq‑). Проявляется заболевание низким ростом, короткой шеей с избытком кожи или крыловидной складкой, широкой, часто деформированной грудной клеткой, деформацией локтевых суставов, недоразвитием первичных и вторичных половых признаков, бесплодием. У новорожденных почти во всех случаях наблюдается лимфатический отек кистей и стоп. Раннее лечение женскими половыми гормонами может оказаться эффективным.