Механизмы развития аутоиммунных заболеваний

Заболевание	Аутоантитела1
Системные заболевания
Системная красная волчанка	Антиядерные Анти-ДНK (двойной нити) Анти-ДНК (одинарной нити) Антирибонуклеопротеидные Другие
Смешанные заболевания соединительной ткани	Антиядерные Антирибонуклеопротеидные
Прогрессирующий системный склероз	Антиядерные Антицентромерные
Дерматомиозит	Антиядерные Антимиоглобиновые
Ревматоидный артрит (и синдром Шегрена)	Антииммуноглобулиновые (ревматоидный фактор)
Органоспецифические заболевания
Тяжелая миастения	Против ацетилхолиновых рецепторов
Тиреоидит Хашимото	Против тиреоглобулина
Болезнь Грейвса (токсический зоб)	Стимулирующий щитовидную железу иммуноглобулин
Инсулинорезистентный диабет	Против инсулиновых рецепторов
Ювенильный инсулинозависимый диабет	Антиинсулиновые Против клеток островкового аппарата
Синдром Гудпасчера	Против базальной мембраны легких и почек
Пернициозная анемия	Против париетальных клеток желудка Против внутреннего фактора
Болезнь Аддисона	Антипочечниковые антитела
Буллезный пемфигоид	Против базальной мембраны кожи
Обыкновенная пузырчатка	Против межклеточного вещества кожи
Гипопаратиреоидизм	Против клеток паращитовидных желез
Первичный билиарный цирроз	Антимитохондриальные
Хронический активный гепатит	Антиядерные Антигепатоцитарные Против гладкой мускулатуры
Витилиго	Против меланоцитов
Бесплодие (у мужчин)	Антисперматозоидные
Бесплодие (у женщин)	Антиовариальные (против желтого тела)
Гемолитическая анемия	Антиэритроцитарные
Нейтропения	Антилейкоцитарные
Тромбоцитопения	Антитромбоцитарные

¹ Данные антитела обнаруживаются не у всех больных с этой патологией (например, соответствующие антитела при тиреоидите Хашимото определяются у 90% больных, при микседеме – у 70%, при токсическом зобе – у 40%, при нетоксическом зобе и раке щитовидной железы – у 30%, пернициозной анемии – у 25%). В 5-10% такие антитела определяются у здоровых людей.

Для большого количества аутоиммунных болезней прослеживается семейная предрасположенность (например, для системной красной волчанки, тиреоидита Хашимото, пернициозной анемии); определенные аутоиммунные болезни могут быть связанны со специфическими HLA-антигенами (например, HLA-D3 с системной красной волчанкой). Исследование важной роли молекул MHC I и II класса (HLA-молекул) в стадии распознавания антигена при иммунном ответе позволило понять их значение. Близкое пространственное взаиморасположение различных HLA генов на 6 хромосоме может тогда объяснить связь определенных типов HLA с патологией иммунного ответа.

ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СИНДРОМЫ.

Иммунодефицитные синдромы являются крайним проявлением недостаточности иммунной системы. Могут быть первичными (наследственными или врожденными) и вторичными (приобретенными).

Среди приобретенных иммунодефицитных состояний следует различать вторичную иммунологическую недостаточность и синдром приобретенного иммунного дефицита (СПИД). Вторичная иммунологическая недостаточность развивается под влиянием разнообразных факторов, действующих на первоначально неизмененную иммунную систему. Это может наблюдаться при инфекционных заболеваниях паразитарной, бактериальной и вирусной этиологии, злокачественных образованиях (тимома), опухолях системы крови (лейкозы, лимфомы), при саркоидозе, болезнях почек, болезнях обмена, при ятрогенной патологии (лучевая терапия, применение кортикостероидов, цитостатиков, иммунодеспрессантов).

Первичные иммунодефициты.

Морфологические проявления первичной недостаточности иммунного ответа связаны, как правило, с врожденными аномалиями тимуса, либо сочетанием этих аномалий с недоразвитием селезенки и лимфатических узлов. Аплазия, гипоплазия тимуса сопровождаются дефицитом клеточного звена иммунитета или комбинированным иммунным дефицитом. При аплазии (агенезии) тимус отсутствует полностью, при гипоплазии размеры его уменьшены, деление на кору и мозговое вещество нарушено, число лимфоцитов резко снижено.
В селезенке размеры фолликулов значительно уменьшены, светлые центры и плазматические клетки отсутствуют.
В лимфатических узлах отсутствуют фолликулы и корковый слой (В-зависимые зоны), сохранен лишь околокорковый слой (Т-зависимая зона). Морфологические изменения в селезенке и в лимфатических узлах характерны для наследственных иммунодефицитных синдромов, связанных с дефектом как гуморального, так и клеточного иммунитета. Все типы врожденного иммунодефицита редки. В настоящее время наиболее изученными являются:

· тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИ);

· гипоплазия тимуса (синдром Дай Джоджа);

· синдром Незелофа;

· врожденная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона);

· общий вариабельный (переменный) иммунодефицит;

· изолированный дефицит IgA;

· иммунодефициты, связанные с наследственными заболеваниями (синдром Вискотта-Олдрича, синдром атаксии-телеангиоэктазии, синдром Блюма)

· дефицит комплемента

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИ) – это одна из наиболее тяжелых форм врожденного иммунодефицита. Он характеризуется дефектом стволовых лимфоидных клеток, что приводит к нарушению образования и T-, и B-лимфоцитов. Нарушается процесс опускания тимуса с шеи в средостение. В нем резко снижено количество лимфоцитов. Их также мало в лимфатических узлах, селезенке, лимфоидной ткани кишечника и периферической крови. В сыворотке отсутствуют иммуноглобулины. Недостаточность и клеточного, и гуморального иммунитета является причиной разнообразных тяжелых инфекционных (вирусных, грибковых, бактериальных) заболеваний, возникающих сразу после рождения, что приводит к ранней гибели (обычно на первом году жизни). Тяжелый комбинированный иммунодефицит представляет собой несколько различных врожденных болезней. Все они характеризуются нарушением дифференцировки стволовых клеток. Большинство больных имеют аутосомно-рецессивную форму (швейцарский тип); у некоторых – рецессивная форма, связанная с Х-хромосомой. Более половины пациентов с аутосомно-рецессивной формой имеют недостаток фермента аденозин-дезаминазы (АДА) в клетках. При этом не происходит преобразование аденозина в инозин, что сопровождается накоплением аденозина и его лимфотоксических метаболитов. У некоторых пациентов с тяжелым комбинированным иммунодефицитом обнаруживается недостаток нуклеотидфосфолипазы и инозинфосфолипазы, что также приводит к накоплению лимфотоксических метаболитов. Отсутствие АДА в амниотических клетках позволяет ставить диагноз в пренатальном периоде.
Гипоплазия тимуса(синдром Дай Джоджа) характеризуется недостатком T-лимфоцитов в крови, в тимус-зависимых зонах лимфатических узлов и селезенки. Общее количество лимфоцитов в периферической крови уменьшено. У больных обнаруживаются признаки недостаточности клеточного иммунитета, которые проявляются в виде тяжелых вирусных и грибковых инфекционных заболеваний в детстве. Развитие В-лимфоцитов обычно не нарушено. Активность T-хелперов практически отсутствует, однако концентрация иммуноглобулинов в сыворотке обычно нормальная. При тимусной гипоплазии генетические дефекты не выявлены. Это состояние характеризуется также отсутствием паращитовидных желез, неправильным развитием дуги аорты и лицевого черепа. При отсутствии паращитовидных желез наблюдается выраженная гипокальциемия, приводящая к смерти в раннем возрасте. T-лимфопения при синдроме Незелофасочетается с нарушением их функции. Предполагается, что это происходит в результате нарушения созревания Т-клеток в тимусе. Синдром Незелофа отличается от синдрома Дай Джоджа характерной ассоциацией повреждений других структур, развивающихся из третьего и четвертого глоточных карманов. Паращитовидные железы, при этом синдроме не повреждаются. Тимусная гипоплазия успешно лечится методом трансплантации человеческого эмбрионального тимуса, что восстанавливает T-клеточеный иммунитет.
Врожденная агаммаглобулинемия(болезнь Брутона) – генетически обусловленное рецессивное, связанное с Х хромосомой, заболевание, которое наблюдается главным образом у мальчиков и характеризуется нарушением образования B-лимфоцитов. Пре-В клетки (CD10 позитивные) обнаруживаются, но зрелые B-лимфоциты отсутствуют в периферической крови и в B-зонах лимфатических узлов, миндалин и селезенке. В лимфатических узлах отсутствуют реактивные фолликулы и плазматические клетки. Недостаточность гуморального иммунитета проявляется в заметном уменьшении или отсутствии иммуноглобулинов в сыворотке. Тимус и T-лимфоциты развиваются нормально и клеточный иммунитет не нарушается. Общее количество лимфоцитов в периферической крови находится в пределах нормы, потому что количество T-клеток, которые обычно составляют 80-90% лимфоцитов крови, находится в пределах нормы. Инфекционные заболевания у ребенка развиваются обычно во второй половине первого года жизни после того, как уровень пассивно переданных материнское антитела падает. Лечение таких больных производится путем введения иммуноглобулинов. Общий вариабельный иммунодефицитвключает в себя несколько различных болезней, характеризуемые уменьшением уровня отдельных или всех классов иммуноглобулинов. Количество лимфоцитов в периферической крови, включая количество B-клеток, является обычно нормальным. Количество плазматических клеток обычно уменьшено, возможно, в результате дефекта трансформации B-лимфоцитов. В некоторых случаях наблюдается избыточное увеличение Т-супрессоров, особенно при приобретенной форме болезни, которая развивается у взрослых. В некоторых случаях описано наследственная передача заболевания с различными типами наследования. Недостаток гуморального иммунного ответа ведет к рецидивирующим бактериальным инфекционным болезням и лямблиозу. Профилактическое введение гаммаглобулинов менее эффективно, чем при агаммаглобулинемии Брутона. Изолированный дефицит IgA – наиболее частый иммунодефицит, встречающийся у одного из 1000 людей. Он возникает в результате дефекта конечной дифференцировки плазматических клеток, секретирующих IgA. У некоторых больных этот дефект связан с ненормальной функцией Т-супрессоров. У большинства больных дефицит IgA протекает асимптоматически. Лишь у небольшого количества больных имеется предрасположенность к возникновению легочных и кишечных инфекций, так как у них определяется недостаток секреторного IgA в слизистых оболочках. У больных с выраженным дефицитом IgA в крови определяются анти-IgA антитела. Эти антитела могут реагировать с IgA, которые присутствуют в переливаемой крови, что приводит к развитию гиперчувствительности I типа. Синдром Вискотта-Олдрича– наследственное рецессивное заболевание, связанное с Х-хромосомой, которое характеризуется экземой, тромбоцитопенией и иммунодефицитом. Дефицит T-лимфоцитов может развиваться в ходе болезни, при этом уровень IgM в сыворотке снижен. У больных развиваются рецидивирующие вирусные, грибковые и бактериальные инфекционные болезни, часто возникают лимфомы. Атаксия-телеангиоэктазия– наследственное заболевание, передающееся аутосомно рецессивно, характеризуемое мозжечковой атаксией, телеангиоэктазией кожи и дефицитами T-лимфоцитов, IgA и IgE. Возможно, что данная патология связанна с наличием дефекта в механизмах репарации ДНК, что приводит к появлению многократных разрывов нитей ДНК, особенно в хромосомах 7 и 11 (гены рецепторов T-клеток). Иногда у данных больных развиваются лимфомы. Синдром Блюмапередается аутосомно-рецессивно, проявляется в виде других дефектов в репарации ДНК. В клинике наблюдается дефицит иммуноглобулина и часто возникают лимфомы. Дефицит различных факторов комплемента встречается редко. Наиболее часто наблюдается дефицит фактора C2. Проявления дефицита фактора С3 клинически сходны с симптомами врожденной агаммаглобулинемии и характеризуются рецидивирующими бактериальными инфекционными заболеваниями в детстве. Дефицит ранних факторов комплемента (C1, C4, и C2) связан с возникновением аутоиммунных заболеваний, особенно системной красной волчанки. Дефицит конечных факторов комплемента (C6, C7 и C8) предрасполагает к возникновению рецидивирующих инфекционных болезней, вызванных Neisseria.

Вторичные иммунодефициты.

Иммунодефицит различной степени встречается довольно часто. Он возникает как вторичное явление при различных болезнях, или в результате лекарственной терапии (злокачественные опухоли, аутоиммунные заболевания, недоношенность, старость, травмы, ожоги, лучевая терапия, ГКС и др.).

Морфология синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) не имеет специфической картины и отличается на разных этапах его развития. Изменения наблюдаются как в центральных, так и в периферических органах иммуногенеза (наиболее выражены изменения в лимфоузлах). В тимусе может выявляться акцидентальная инволюция, атрофия. Фолликулярная гиперплазия характеризуется системным увеличением лимфатических узлов до 2-3 см. Множество резко увеличенных фолликулов заполняют практически всю ткань лимфатического узла. Фолликулы очень объемные, с большими зародышевыми центрами. В них выявляются иммунобласты. Митозы многочисленны. Морфометрически можно констатировать нарушение соотношения субпопуляций Т-клеток, но они вариабельны и не имеют диагностической ценности.
Псевдоангиоиммунобластная гиперплазия характеризуется выраженной гиперплазией венул (посткапилляров), структура фолликулов фрагментирована, либо не определяется. Лимфатический узел диффузно инфильтрирован плазмоцитами, лимфоцитами, иммунобластами, гистиоцитами. Происходит значительное уменьшение до 30% Т-лимфоцитов. Наблюдается непропорциональное нарушение соотношения субпопуляций лимфоцитов, что зависит в некоторой степени от причины, вызвавшей иммунодефицит. Так, например, у лиц ВИЧ инфицированных, характерно не только снижение Т-хелперов, но и снижение соотношения СD4/СD8 (хелперно-супрессорное соотношение), которое всегда меньше 1,0. Этот признак является главной особенностью иммунологического дефекта при СПИДе, обусловленного ВИЧ-инфекцией. Для этой стадии иммунодефицита характерно развитие оппортунистических инфекций. Истощение лимфоидной ткани сменяет на заключительном этапе иммунодефицита лимфоидную гиперплазию. Лимфатические узлы в этой стадии маленькие. Структура лимфатического узла на всем протяжении не определяется, сохранены лишь капсула и его форма. Резко выражен склероз и гиалиноз пучков коллагеновых волокон. Популяция Т-лимфоцитов практически не выявляется, сохранены единичные иммунобласты, плазмобласты и макрофаги. Для этой стадии иммунодефицита характерно развитие злокачественных опухолей. Иммуннодефицит всегда сопровождается развитием оппортунистических инфекций и на заключительном этапе развитием злокачественных опухолей, чаще всего саркомы Капоши и злокачественных В-клеточных лимфом. Возникновение инфекционных заболеваний зависит от типа иммунодефицита:

• дефицит T-клеток предрасполагает к инфекционным болезням, вызванных вирусами, микобактериями, грибами и другими внутриклеточными микроорганизмами, типа Pneumocystis carinii и Toxoplasma gondii.
• дефицит B-клеток предрасполагает к гнойным бактериальным инфекционным болезням.

Саркома Капоши и злокачественные B-клеточные лимфомы – наиболее частые злокачественные новообразования, которые развиваются у больных с иммунодефицитами. Они могут возникать у больных с ВИЧ инфекцией, синдромом Вискотта-Олдрича и атаксией-телеангиоэктазией, а также у больных, получающих длительную иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов (наиболее часто – почек). Возникновение злокачественных новообразований может быть связано или с нарушением иммунного ответа, направленного на удаление развивающихся злокачественных клеток, которые возникают в организме (отказ иммунного надзора) или благодаря иммунной стимуляции поврежденной иммунной системы, в которой нормальный механизм контроля клеточной пролиферации нарушен (это приводит к возникновению B-клеточных лимфом). В некоторых случаях, особенно при атаксии-телеангиоэктазии, иммунный дефицит связан с недолговечностью хромосом, что, как полагают, предрасполагает к развитию новообразований.