Дәрілік заттардың ағзадан шығарылуы

Шығарылу (элиминация) – ДЗ биотрансформация немесе метаболизм салдарынан бейтараптанып, ағзадан шығарылу үрдісі.

Шығарылу (элиминация) көрсеткіштері:

Элиминация жылдамдығының константасы (K_el) – биотрансформация және экскреция жолдарымен препараттың ағзадан шығарылу жылдамдығы.

Жартылай шығарылу периоды (Т_½)– қан плазмасында ДЗ концентрациясының екі есе азаюына қажетті уақыт мөлшері, ол элимимнация жылдамдығының константасына тәуелді (Т_1/2= 0,639/К_el).

Дәрілік заттың жалпы клиренсі (С_lt) – бүйрек, бауыр арқылы, уақыт бірлігінде қан плазмасының препараттан тазару көлемі (мл/мин).

Жалпы клиренс бүйрек және бауыр клиренсінің жалпы қосындысынан тұрады.

Бүйректік клиренс (C_lr) – ДЗ зәрмен шығарылуы.

Бүйрек сыртылық клиренс (C_ler) – ДЗ басқа жолдармен (өтпен) шығарылуы.

Экскреция жылдамдығының константасы (K_ex) – ДЗ зәрмен, нәжіспен, сілекеймен т.б. жолдармен шығарылу жылдамдығы.

Биотрансформация

Биотрансформация(метаболизм) – ДЗ ағзадан шығарылуын қамтамасыз ететін, нәтижесінде суда еритін полярлы заттар (метаболиттер) түзілетін, физико – химиялық, биохимиялық үрдіс. ДЗ биотрансформациясы (метаболизімі) екі жолмен жүреді:

· синтетикалық емес реакцияларға:

микросомальды – эндоплазматикалық ретикулум ферменттері арқылы катализацияланатын реакциялар;

микросомальды емес – арқылы катализацияланатын реакциялар. Синтетикалық емес реакцияларға тотығу, қалпына келу реакциялары және гидролиз жатады.

· синтетикалық реакциялардың негізінде ДЗ эндогенді субстраттармен немесе кейбір химиялық топтармен (глюкоурон қышқылы, сульфаттар, глицин, глутатион, метильды топтар т.б.) конъюгациясы жатады. Конъюгацияға көптеген ферменттер (мысалы: глукоуронилтрансфераза, метилтрансфераза, сульфотрансферазалар) қатысады. Реакция біткен соң ДЗ молекуласы полярлыға айналып, ағзадан оңай шығарылады.

Микросомальды биотрансформация бауырда өтеді. Гепатоциттерде толық ферменттік жүйелер шоғырланған, олар әр түрлі ксенобиотиктерді (грек xenos – басқа, bios - өмір), яғни адам ағзасына түскен бөгде заттарды тотықтырады. Микросомальды өзгеріске, көбінесе, липофильді заттар ұшырайды, өйткені, олар эндоплазмалық ретикулумның мембранасы арқылы жеңіл өтіп, цитохромдар жүйесінің Р446 - Р455 бірімен байланысады (көбінесе цитохром Р450 ферменті). Бұл цитохромдар тотықтырушы ферменттер жүйесінің алғашқы компоненттері болып табылады. Аралас типті оксидаза жүйесімен препараттардың биотрансформациялану жылдамдығы, Р450 концентрациясымен, басқа цитохромдардың санымен және олардың субстратқа ұқсастығымен анықталады.

ДЗ микросомальды ферменттер белсенділігіне әсер ету қасиетіне байланысты төмендегідей бөлінеді (кесте 10):

· метаболизмнің ингибиторлары, олар микросомальды ферменттердің белсенділігін төмендетеді;

· метаболизмнің индукторлары, олар микросомальды ферменттердің белсенділігін жоғарылатады.

Кесте 10. Метаболизмнің индукторлары мен ингибиторлары

Ингибиторлар	Индукторлар
Амиодарон Индометацин Левомицетин Тетрациклин Хлорпромазин Циметидин Эритромицин	Антидепресанттар (үшциклды) Барбитураттар Нейролептиктер Амидопирин Аминобарбитал Апобарбитал Барбитал Бутобарбитал Винбарбитал Бутадион Гептобарбитал Диазепам Димедрол Дифенин Карбамазепин Кофеин Мепробамат Никотин Рифампицин Секобарбитал Фенилбутазон Фенобарбитал Хлоримипирамин Этанол

Индукторлар ДЗ бауырдағы метаболизмін жоғарылатып қана қоймайды, сонымен қоса, олардың өтпен шығарылуын жылдамдатады.

Шығарылу жолдары

Ағзадан ДЗ шығарылуы олардың май мен суда еру қасиетіне байланысты және бірнеше жолмен жүреді:

· бүйректік экскреция – шығарылудың (элиминацияның) негізгі жолы;

· бауырлық экскреция – ДЗ мен олардың метаболиттерінің өтпен шығарылуы;

· басқа жолдар (ДЗ дем шығарғанда ауамен, терлегенде, сілекей және көз жасы арқылы шығарылуы).

Бүйректік экскреция жолымен зәрде жақсы еритін гидрофильді ДЗ өзгермеген күйінде (белсенді күйінде) шығарылады. Липофильды ДЗ бүйрекпен белсенсіз метаболиттер күйінде шығарылады. Бүйректік экскрецияның негізгі механизмдері:

· шумақтық фильтрация;

· түтікшелік секреция;

· түтікшелік реабсорбция.

Шумақтық фильтрация – ДЗ бүйрек арқылы пассивті шығарылуы (экскрециясы). Бүйрекке келген қан шумақтарда фильтрацияланады, оның құрамындағы ДЗ шумақтық фильтр арқылы шеткері түтікшелерге түседі. Шумақтық фильтрация:

· ДЗ молекулярлы массасына байланысты; препараттың плазма белоктарымен байланысы фильтрацияны төмендетеді – оның тек белоктармен байланыспаған бөлігі ғана фильтрацияланады.

· бүйректің функциональды жағдайына байланысты, оның маркері эндогенді креатинин болып табылады.

Кейбір ДЗ бүйректің түтікшелік секрециясы арқылы шығарылады. Проксимальды түтікшелердің жасушалары плазмадағы зарядталған бөлшектерді белсенді түрде түтікшелерге тасымалдайды. Ол тасымалдайтын арнайы қышқыл қосылыстар мен негіздер жүйелері арқылы іске асырылады. Мысалы үшін, фуросемид күшті қышқыл ретінде антибиотиктердің белсенді секрециясын төмендетіп (аминогликозидтердің, карбенициллиннің), олардың қан плазмасындағы концентрациясын жоғарлатып, нефро–ототоксикалық қасиеттерін күшейтеді.