Фармакокинетикалық полиморфизмнің клиникалық сипаттамасы
ДЗ фармакокинетикасының барлық этаптарын, атап айтқанда, сіңірілуін, таралуын, биотрансформациясын (метаболизімін) шығарылуын белгілі бір гендер бақылайды. Бұл гендер ДЗ биотрансформациясына жауапты ферменттерді және транспортерларды кодтайды.
Генетикалық полиморфизм биотрансформацияның І және ІІ фазаларының ферменттерін кодтайтын гендерге тән. Биотрансформацияның І фазасына жауапты ферменттерге цитохром Р450 изоферменттері, дигидропиримидиндегидрогеназа, бутирилхолин эстераза, параоксоназа жатады (кесте 19). Биотрансформацияның ІІ фазасына жауапты ферменттерге N–ацетилтрансфераза, тиопурин-S-метилтрансфераза, эпоксид гидролаза, уридиндифосфат глюкуронилтрансфераза, глутатион SH-S-трансфераза жатады (кесте 20). Осы аталған ферменттердің синтезіне жауапты гендердің өзгерісі ДЗ биотрансформациясы жылдамдығының өзгерісіне (баяулауына немесе жылдамдауына) әкеліп соғады. Осыған байланысты, биотрансформация ферментінің белсенділігін анықтай отырып, науқастарды төмендегідей топтауға болады:
· экстенсивті метаболизаторлар (extensive metabolism – EM) – белгілі бір ДЗ биотрансформациясы қалыпты жылдамдықпен жүретін науқастар. Бұл топқа тұрғындардың көп бөлігі жатады.
· баяу метаболизаторлар (poor metabolism – PM) – белгілі бір ДЗ биотрансформациясы баяу жүретін науқастар. Бұл науқастарда ДЗ биотрансформациясына жауапты фермент түзілмейді не болмаса фермент ақаулы болады, соның салдарынан ДЗ ағзада жоғары мөлшерде жинақталып, жанама әсерлердің дамуына немесе улануға әкеліп соғады. Сондықтан да баяу метаболизаторлар тобына жататын науқастарда ДЗ мөлшерін төмендеткен жөн.
· белсенді немесе жылдам метаболизаторлар – (ultraextensive metabolism – UM) – белгілі бір ДЗ биотрансформациясы жылдам жүретін науқастар. Бұл науқастарда ДЗ терапевтік концентрациясы төмендеп, қажетті фармакологиялық эффект дамымайды. Сондықтан да жылдам метаболизаторлар тобына жататын науқастарда ДЗ мөлшерін әдеттегіден жоғарылатқан жөн.
Кесте 19. Клиникалық тұрғыдан маңызды болып табылатын, биотрансформацияның І фазасына жауапты ферменттерді кодтайтын гендердің түрлері және жағымсыз фармакологиялық жауап
| Ген | Геннің аллелді түрлері | Фермент белсенділігінің өзгерісі | Дәрілік заттар | Фармакология- лық жауаптың өзгерісі |
| CYP2D6 | Баяу аллелді вариаттары: CYP2D6*3 CYP2D6*4 CYP2D6*5 CYP2D6*6 CYP2D6*7 CYP2D6*8 CYP2D6*9 CYP2D6*10 CYP2D6*41 | Цитохром Р-450 2D6 (CYP2D6) изофермент белсенділігінің төмендеуі | Метопролол | Бронхоспазм, гипотония, брадикардия, атриовентрику- лярлы блокада, асистолия |
| Флекаинид | Қарыншалық тахиаритмия | |||
| Пропафенон | Нейротоксика- лық әсер, бронхоспазм | |||
| Фенформин | Лактат-ацидоз | |||
| Нортриптил-лин | Гипотония, ажитация, ұйқышылдық | |||
| Галоперидол | Экстрапирамидті бұзылыстар | |||
| Симвастатин | Трансаминаза деңгейінің жоғарылауы, миалгия | |||
| Метоклопра-мид | Экстрапирамидті бұзылыстар | |||
| Трамадол | Ауырсынуды басу қасиетінің төмендеуі | |||
| Кодеин | Ауырсынуды басу қасиетінің төмендеуі | |||
| Функциональды аллелдердің көшірмелері CYP2D6*1 CYP2D6*2 | Цитохром Р-450 2D6 (CYP2D6) изофермент белсенділігінің жоғарлауы | Миртазапин | Гипотония | |
| Үшциклды антидепрес- санттар | Антидепрессант- тық әсерінің жойылуы | |||
| Симвастатин | Гиполипидемия- лық әсерінің жойылуы | |||
| Ондансетрон | Құсуға қарсы әсерінің жойылуы | |||
| CYP2С9 | Баяу аллелді вариаттары: CYP2С9*2 CYP2С9*3 | Цитохром Р-450 2С9 (CYP2С9) изофермент белсенділігі-нің төмендеуі | Тікелей емес антикоагу- лянттар | Қан кетулер |
| СЕҚҚДЗ | Асқазан-ішектен қан кету | |||
| Пероральды гипогликемия-лық ДЗ | Гипогликемия | |||
| Лазортан | Гипотензивті әсердің төмендеуі | |||
| Ирбесартан | Гипотензивті әсердің күшеюі | |||
| CYP2С19 | Баяу аллелді вариаттары: CYP2С19*2 CYP2С19*3 | Цитохром Р-450 2С19 (CYP2С19) изофермент белсенділігі - нің төмендеуі | Протонды насостың ингибитор- лары | Антисекретор- лық әсердің күшеюі |
| CYP2В6 | Баяу аллелді вариаттары: CYP2В6*5 CYP2В6*6 | Цитохром Р-450 2B6 (CYP2В6) изофермент белсенділігі - нің төмендеуі | Циклофосфа - мид | Нефротоксика- лық әсер |
| CYP3А4 | Баяу аллелді вариаттары: А290G CYP3А4*4 | Цитохром Р-450 3A4 (CYP3А4) изофермент белсенділігінің төмендеуі | Аторвастатин Симвастатин | Гиполипидемия- лық әсердің күшеюі |
| CYP3А5 | Баяу аллелді вариат: CYP3А5*3 | Цитохром Р-450 3A5 (CYP3А5) изофермент белсенділігінің төмендеуі | Фентанил | Фентанилмен улану |
| DPDG | Asp971Ala, Cys24Arg Arg886His | Дигидропири- мидиндегидро- геназа (DPDG) белсенділігінің төмендеуі | Фторурацил | Нейротоксика- лық әсер, кардиотоксика- лық әсер |
| BCHE | Баяу аллелді вариат: A209G | Бутрилхолин- эстераза (BCHE) белсенділігінің төмендеуі | Суксаметоний | Ұзаққа созылған апноэ |
Кесте 20. Клиникалық тұрғыдан маңызды болып табылатын, биотрансформацияның ІІ фазасына жауапты ферменттерді кодтайтын гендердің түрлері және жағымсыз фармакологиялық жауап
| Ген | Геннің аллелді түрлері | Фермент белсенділігінің өзгерісі | Дәрілік заттар | Фармакологиялық жауаптың өзгерісі |
| UGT1A1 | Баяу аллелді вариаттары: UGT1A1*1B UGT1A1*28 UGT1A1*60 | Глюкуронил трансфераза 1A1 изофермент белсенділігінің төмендеуі (UGT1A1) | Иринотекан | Гипербилирубинемия, диспепсия |
| NAT2 | Баяу аллелді вариаттары: NAT2*5 NAT2*6 NAT2*7 NAT2*14 | N-ацетилтранс-фераза 2 белсенділігінің төмендеуі (NAT2) | Изониазид | Полиневриттер |
| Сульфасала-зин | Диспепсия | |||
| Гидралазин | Жегі тәрізді синдром | |||
| Прокаинамид | Жегі тәрізді синдром | |||
| TPMT | Баяу аллелді вариаттары: TPMT*2 TPMT*3 TPMT*8 | Тиопуринметил трансфераза белсенділігінің төмендеуі (TPMT) | Меркапто- пурин Азатиоприн | Миелотоксикалық әсер |
| GSTT1 | Нолдік аллелдер | GSTT1 глутатион трансфераза белсенділігінің төмендеуі | Троглитазон | Гепатотоксикалық әсер |
| GSTM1 | Нолдік аллелдер | GSTM1 глутатион трансфераза белсенділігінің төмендеуі | Пеницилла- мин | Ревматоидты артрит фармакотерапиясы тиімділігінің жоғарлауы |