Условия, необходимые для исследования
Кинетики растворения лекарственных веществ
Из лекарственных форм
Для оценки растворения необходима совокупность условий (прибор, состав и объем, температура среды растворения, режим перемешивания, время отбора проб, аналитический способ определения содержания вещества в растворяющей среде), позволяющих с достаточной точностью оценить кинетику перехода действующего вещества в раствор. Правильно разработанная методика должна обеспечивать воспроизводимость результатов или незначительную дисперсию результатов отдельных определений. Наличие правильно подобранных методик чрезвычайно важно прежде всего для фармацевтической технологии, т.к. позволяет провести сравнительную оценку лекарственных форм, полученных по различным технологическим схемам и регламентам. Только в случае установления количественной корреляции между растворением in vitro и всасыванием in vivo на основе разработанной методики может быть сформулирован тест «Растворение».
Состав среды растворения должен быть подобран для каждого отдельного случая с учетом природы ЛВ, их минимальной ионизации в пищеварительном тракте, в котором должно проходить растворение.
В качестве среды растворения наиболее часто используются вода, водные растворы кислот или буферные растворы. В таблице 4 представлен состав некоторых сред растворения.
Таблица 4
Среды растворения
| № пп | Состав среды | Источник |
| 1. | 0,1 н раствор НСl | Фармакопеи Европейская и США XX (USP, 1980) |
| 2. | 2 г NaCl +концентрированная HCl (сколько надо до 1000 мл) | Фармакопея США XX (USP, 1980) |
| 3. | 5,85 г NaCl + концентрированная HCl (сколько надо до 1000 мл) | H.P. Koch |
| 4. | 3 г CH3COONa ·3H2O+ 4,9 мл ледяной уксусной кислоты до 1000 мл | Фармакопея США XX (USP, 1980) |
| 5. | 773 мл 0,2 М NaHPO4 +227 мл 0,1 М р-р лимонной кислоты | Фармакопея Европейская |
| 6. | 250 мл 0,2 М р-р KH2PO4+ разное количество 0,2 н р-р NaOH до 1000 мл | Фармакопея США XX (USP, 1980) |
| 7. | 8,9 г Na2НPO4· 2H2O+концентрированная Н2PO4 (до 1000 мл) | H.P. Koch |
| 8. | HCl + изопропанол | Фармакопея США XX (USP, 1980) |
| 9. | Ацетатный буферный раствор (рН 4,0-4,7) | Фармакопея США XX (USP, 1980) |
| 10. | Цитратный буферный раствор (рН 4,0) | Фармакопея США XX (USP, 1980) |
| 11. | Винная кислота | Фармакопея США XX (USP, 1980) |
| 12. | Фосфатный буферный раствор (рН 4,5-8,6) | Фармакопея США XX (USP, 1980) |
| 13. | Фосфатный буферный Раствор + полисорбан | Фармакопея США XX (USP, 1980) |
Желательно использование деаэрированной воды, так как растворенный воздух может ухудшать воспроизводимость результатов из-за сорбции его лекарственной формой, что в свою очередь ухудшает смачивание последней. Доказано, что присутствие ферментов практически не влияет на скорость растворения ЛВ и в то же время иногда затрудняет их количественную оценку. Исключение ферментов рекомендовано ВОЗ. Описаны рекомендации по добавлению в среду растворения небольших количеств поверхностно-активных веществ для увеличения скорости растворения целесообразность таких добавок в каждом случае должна быть установлена экспериментальным путем. Если ЛВ очень мало или практически не растворимо в воде (<0,2%), часть водного раствора может быть замещена неводным растворителем, смешивающимся с водой, например этанолом, метанолом или изопропанолом. Важным вопросом является правильный выбор объема среды растворения, который должен быть в 20 раз больше, чем таковой для получения насыщенного раствора вещества, содержащегося в готовой лекарственной форме. Для большинства случаев объем среды колеблется в пределах 500-1000 мл. В процессе растворения объем среды должен оставаться постоянным, по мере отбора проб он возмещается чистым растворителем. Определение растворения должно проводится при температуре тела человека, т.е. при 37 ± 1оС.
Условия перемешивания среды должны обеспечить в каждом месте равномерную концентрацию ЛВ и воспроизводимость результатов. Кроме того, перемешивание увеличивает диффузию, выравнивает температуру, может изменить не только скорость растворения, но и тип кинетики.
Условия перемешивания определяются конструктивными особенностями используемых приборов или приспособлений-мешалок. Интенсивность перемешивания подбирается таким образом, чтобы скорость растворения испытуемого ЛВ коррелировала с биодоступностью, определяемой в опытах in vivo.
Определение активного ингредиента в среде растворения, иногда в низких концентрациях, может вызвать известные трудности. В этом случае по рекомендациям ВОЗ необходимо использовать другой метод, отличающийся от того, который применялся для количественного определения активного вещества в препарате. Выбранный для этой цели метод не обязательно должен быть одинаков с методом количественного определения ЛВ в лекарственной форме. Чаще всего для этой цели применяется спектрофотометрический метод.
Для получения достоверных показателей необходимо сопоставлять данные, получаемые на разных типах приборах и разными методами.
Методы определения