Механизм действия и тип действия

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

УЧРЕЖДЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ

«ГОМЕЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

Кафедра общей и клинической фармакологии

С курсом анестезиологии и реаниматологии

Утверждено на заседании кафедры

Протокол №

Зав. кафедрой, д.м.н. Е.И.Михайлова

ТЕМА:«АНТИБИОТИКИ (ОКОНЧАНИЕ)»

Учебно-методические рекомендации для студентов 3 курса

лечебного факультета

Авторы: Новогран Л.И.

Бронская Г.М.

Гомель 2012

Методическая разработка предназначена для самостоятельной работы студентов. В ней представлены:

1. Актуальность темы.

2. Цель занятия (умение и знание).

3. Базисные разделы.

4. Рекомендуемая литература.

5. Вопросы для самоподготовки.

6. Графическая структура темы занятия.

7. Самостоятельная работа студентов.

8. Ситуационные задачи и тестовый контроль.

Актуальность темы

Этой темой продолжается изучение раздела частной фармакологии «Противомикробные, противопаразитарные и противовирусные средства». Изучение препаратов данных групп важно в связи с огромным количеством заболеваний инфекционной природы, с которыми приходится сталкиваться врачам практически всех специальностей.

Цель занятия

Изучить классификации антибиотиков, особенности их фармакокинетики и фармакодинамики.

Научиться обосновывать выбор противомикробных средств для лечения местных и системных инфекций.

Студент должен знать:

- основные принципы химиотерапии инфекционных заболеваний;

- классификации антибиотиков по механизму действия, химической структуре, спектру и конечному результату действия на микробную клетку;

- особенности фармакокинетики и фармакодинамики основных антибиотиков изучаемых групп;

- показания к применению основных антибиотиков;

- побочные эффекты изучаемых противомикробных средств, их профилактику и лечение.

Студент должен уметь:

- определить показания к применению антибиотиков в соответствии со спектром антибактериального действия, особенностями фармакокинетики и фармакодинамики;

- обосновать выбор изучаемых средств с учетом возбудителя инфекционного заболевания;

- выписывать в форме врачебных рецептов лекарственные средства этих групп с указанием показаний к применению выписанных лекарственных форм.

Разделы, изученные ранее и необходимые для данного занятия

Для полного усвоения темы студентам необходимо повторить из курса микробиологии классификацию микроорганизмов, особенности строения и жизнедеятельности различных групп микроорганизмов, обратить внимание на биохимические аспекты метаболизма микробной клетки.

Рекомендуемая литература

Учебники по микробиологии и биохимии для студентов медицинских ВУЗов.

Рекомендуемая литература по теме занятия

Основная литература

1. Материалы лекций.

2. Харкевич, Д.А. Фармакология / Д.А. Харкевич. — М., 2006. — 736 с.

3. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. ─ М., 2010. ─ 1216 с.

4. Курбат, Н.М. Рецептурный справочник врача / Н.М. Курбат, П.Б.Станкевич. ─ Мн., 1996. ─ 400 с.

Дополнительная литература

1. Вдовиченко, В.П. Фармакология и фармакотерапия / В.П. Вдовиченко. ─ Мн., 2011. ─ 811 с.

2. Воронов, Г.Г. Общая фармакология: вопросы, ответы, тесты / Г.Г. Воронов, Д.А. Рождественский. – Мн.: Выш. шк., 2003. – 272 с.

3. Ресурсы Интернет.

Вопросы для самоподготовки

Вопросы по базисным знаниям

1. Классификация микроорганизмов

2. Строение микробной клетки

3. Факторы агрессии патогенных микроорганизмов

4. Значение сапрофитов в жизнедеятельности организмов.

Вопросы по изучаемой теме

Фармакодинамика, спектр антибактериального действия, пути введения, принципы дозирования, побочные и токсические эффекты:

1. Антибиотиков, ингибирующих синтез клеточной стенки: гликопептидов (ванкомицин, тейкопланин).

2. Антибиотиков, нарушающих проницаемость цитоплазматической мембраны: полипептидов (полимиксины В, М); полиенов (нистатин, амфотерицин В).

3. Антибиотиков, ингибирующих синтез нуклеиновых кислот: ансамицинов (рифампицин).

4. Антибиотиков, ингибирующих синтез белков: аминогликозидов (стрептомицин, гентамицин, амикацин); амфениколов (хлорамфеникол); линкозамидов (клиндамицин); антибиотиков стероидной структуры (фузидиевая кислота); оксазолидинонов (линезолид).

Темы УИРС

1. История открытия и применения химиотерапевтических противомикробных средств.

2. Лекарственные растения обладающие противомикробным антисептическим действием.

Дидактические средства для организации самостоятельной работы студентов

1. Компьютерная база данных.

2. Таблицы: «Некоторые показания к применению ряда основных и резервных антибиотиков», «Возможные неблагоприятные влияния ряда антимбиотиков», «Основной механизм и характер противомикробного действия ряда антибиотиков»

3. Схема: «Основные механизмы противомикробного действия ряда антибиотиков»

4. Задачи, тестовый контроль.

5. Задания для самостоятельной работы студентов.

Учебный материал

Антибиотики. Амфениколы.

Основной представитель группы амфениколов – хлорамфеникол (левомицетин) выделен в 1947 году, а спустя два года был налажен его синтез в промышленных масштабах.

Спектр действия широкий: грамположительные и грамотрицательные бактерии, в том числе семейство кишечных бактерий, палочки инфлюэнцы, а также риккетсии, хламидии, возбудители бруцеллеза, туляремии.

К левомицетину мало или совсем нечувствительны кислотоустойчивые микобактерии, синегнойная палочка, протеи, простейшие.

Механизм действия: подавляет активность фермента – пептидилтрансферазы, переносящей пептидную группу очередной аминокислоты к предыдущей, прекращая удлинение полипептидных цепей. В результате возникает дефицит как структурных, так и функциональных белков микробной клетки. Проявляется это в основном бактериостатическим эффектом.

Особенности: Из желудочно-кишечного тракта левомицетин всасывается хорошо (75%-90%), проникает во все ткани, в т.ч. в ЦНС, в ткани глаза; ингибирует микросомальные ферменты печени. Для поддержания бактериостатических концентраций в крови левомицетин назначают с интервалом 6 ч.

Побочные эффекты:

- Гематотоксичность (может вызывать выраженное угнетение кроветворения).

- Неврит зрительного нерва, галлюцинации

- Суперинфекция (например, кандидамикоз, инфекция стафилококками, протеем).

- Новорожденным детям – противопоказан, вызывает «серый синдром» (тяжелая интоксикация с коллапсом, рвотой, гипотермией, диспноэ связанная с медленным выведением антибиотика почками и недостаточностью ферментов печени у детей в этот период).

Применение: Инфекции ЦНС, глазные инфекции, тазово-абдоминальные инфекции, брюшной тиф, пищевые токсикоинфекции (сальмонеллезы) и риккетсиозы. Иногда его используют при заболеваниях, вызванных палочкой инфлюэнцы (например, при менингите, при инфицировании мочевыводяших путей), при бруцеллезе и ряде других инфекций.

Аминогликозиды (аминоциклитолы)

Один из ранних классов антибиотиков. Первый – стрептомицин был получен в 1944 году. В настоящее время выделяют четыре поколения.

I поколение природные	II поколение природные	III поколение полусинтетические	IV поколение полусинтетические
стрептомицин неомицин канамицин	гентамицин	амикацин тобромицин сизомицин	изепамицин
Механизм действия: Взаимодействуют с 30S – субъединицей бактериальной рибосомы, что приводит к выработке ферментов с несвойственными им функциями, обеспечивая бактерицидный эффект.
Спектр действия:
грам+ микроорганизмы (стрептококки); грам- микроорганизмы (кишечная палочка) и др. микобактерии туберкулеза	то же	сходный с гентамицином, но воздействует на микроорганизмы, устойчивые к гентамицину, влияет на синегнойную палочку	в дополнение к ранее перечисленным + Ацинетобактер цитробактер аеромонас морганеллы листерии ноардии
Побочные эффекты: ототоксичность, нефротоксичность, курареподобный эффект.
Применение:
туберкулез, чума (+ тетрациклин); неомицин (санация ки- шечника перед операцией)	в настоящее время используется редко (высокая резистентность)	туберкулез, сепсис, тяжелые госпитальные инфекции

Линкозамиды

Механизм действия: является ингибитором синтеза белка бактерий и обычно действует бактериостатически.

линкомицин (линкоцин)	клиндамицин (далацин «С»)
Спектр действия Г+кокки: стрептококки, пневмококки, стафилококки, анаэробы	Активнее линкомицина в несколько раз (спектр тот же), лучше всасывается при приеме внутрь
Особенности: Хорошо всасываются из кишечника, хорошо проникают в костную ткань (эффективны при остеомиелите), легкие, желчь; плохо проникают – через ГЭБ.

Побочные эффекты:

- псевдомембранозный колит (развиваются диарея со слизистыми и кровянистыми выделениями, боли в области живота, лихорадка). Это одно из проявлений дисбактериоза, связанного с действием токсина Clostridium difficile, которые могут находиться в кишечнике. Лечат это осложнение ванкомицином и метронидазолом.

- тошнота, рвота

- реже отмечаются поражения печени

- аллергические реакции

- лейкопения

Применение: препараты выбора при лечении инфекций, вызванных анаэробными микроорганизмами (инфекция брюшной полости и малого таза, эндометрит, абсцессы легкого). В качестве альтернативных средств применяют при стафилококковой инфекции.

Полипептиды

Полимиксин В и полимиксин М, полимиксин Е (колистиметат натрия)

Спектр действия: Г^- бактерии, включая синегнойную палочку.

Механизм действия: связан с повреждающим влиянием полимиксина на цитоплазматическую мембрану. Нарушая ее проницаемость, полимиксин способствует выведению многих компонентов цитоплазмы в окружающую среду. Происходит лизис микроорганизмов. На­блюдается бактерицидный эффект. Действует полимиксины только на внеклеточно расположенные микроорганизмы.

Побочные эффекты:

- нефротоксичность

- нейротоксичность

- аллергические реакции

- лихорадка

- диарея

Применение: Энтерально используют при энтероколите, вызванном синегнойной палочкой, кишечной палочкой, шигеллами, а также для санации кишечника перед операциями. Местно полимиксин эффективен при лечении гнойных процессов, вызванных чувствительными к нему возбудителями (главным образом грамотрицательными микроорганизмами, включая синегнойную палочку). Парэнтерально – при тяжелых, чаще внутригоспитальных, инфекциях.

Оксазолидиноны

Линезолид (зивокс)

Механизм действия и тип действия

Нарушает синтез белка на рибосомах, специфически связывается с участками на бактериальных рибосомах (23 S подгруппы 50S) и препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S являющимся важным компонентом процесса трансляции, оказывает бактериостатический эффект.

Спектр действия (узкий): Г⁺ кокки (полирезистентные)

Применение (препарат резерва):

Тяжелые инфекции, вызванные полирезистентными стафилококками, энтерококками, стрептококками

Эффективен при энтеральном и парентеральном введении.

Побочные эффекты

- анемия

- тромбоцитопения (редко)

Полиены

Полиеновые антибиотики: амфотерицин В, нистатин.

Амфотерицин В (амфостат, фунгизон): полиеновый антибиотик, продуцируемым Streptomyces nodosum. На бактерии, риккетсии и вирусы не влияет. Обладает фунгицидным действием.

Механизм действия: присоединяется к стеролам клеточной стенки, вызывает нарушение транспорта веществ. Устойчивость к амфотерицину В развивается медленно.

Применение: в/в, в полости, ингаляционно, местно. Через гематоэнцефалический барьер амфотерицин В не проникает, в связи с чем при необходимости его инъецируют под оболочки мозга. Обладает высокой токсичностью. Кумулирует.

Побочные эффекты наблюдаются часто: диспепсия, лихорадка, снижение артериального давления, нефротоксические эффекты, анемия, гипокалиемия, нейротоксические нарушения, тромбофлебиты, аллергические реакции.

Нистатин (фунгистатин, микостатин): продуцируется Streptomyces noursei.

Механизм действия: присоединяется к стеролам клеточной стенки, вызывает нарушение транспорта веществ. Спектр действия: патогенные дрожжевые и плесневые грибы рода Candida, аспергиллы. Оказывает фунгистатическое и фунгицидное действие (дозозависимый эффект). Резистентность при лечении кандидамикозов обычно не развивается. На бактерии действует только в очень высоких концентрациях, что не имеет практического значения.

Применение: местно, внутрь. Переносится хорошо, токсичность низкая.

Побочные эффекты: диспепсия.

Ансамицины

Рифампицин

Механизм действия: Угнетением синтеза РНК (за счет ингибирования ДНК-зависимой РНК-полимеразы). Он оказывает бактериостатическое, а в больших концентрациях бактерицидное действие.

Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Он легко проникает через тканевые барьеры, в том числе через гематоэнцефалический барьер.

Гликопептиды

Основным препаратом этой группы является ванкомицин. Он продуцируется актиномицетами Streptomyces orientalis.

Механизм действия: Нарушает синтез клеточной стенки бактерий и действует бактерицид­но. Обладает высокой активностью в отношении грамположительных кокков, включая стафилококки, устойчивые к метициллину, и штаммы, продуцирующие в-лактамазы; действует на клостридии, в том числе на Clostridium difficile, а также на коринебактерии.

Из пищеварительного тракта всасывается плохо. Если требуется системное действие, препарат вводят внутривенно. Он плохо проходит через гематоэнцефалический банрьер, проицаемость увеличивается при менингите.

Применение: Применяют ванкомицин при инфекциях, вызванных грамположительными кокками, устойчивыми к пенициллину, при энтероколитах, в том числе при псевдомембранозном колите.

Препарат токсичен, что ограничивает его применение. Он обладает ототоксичностью и нефротоксичностью, может вызывать флебиты. Редко возникают ал­лергические реакции, нейтропения, тромбоцитопения.

К этой же группе относится антибиотик тейкопланин. Аналогичен по свойствам ванкомицину. Действует длительно. Вводят один раз в сутки внутримышечно или внутривенно.

Фузидиевая кислота

Это антибиотик с узким спектром действия. Применяется в виде натриевой соли. В основном влияет на грамположительные бактерии.

Механизм действия: Угнетает синтез белка бактерий. Действует бактериостатически. Хорошо всасывается при энтеральном введении. В значительных количествах накапливается в костной ткани. Метаболизируется в печени. Выделяется с желчью.

Применение: Применяется при стафилококковых инфекциях, устойчивых к действию пенициллина, особенно при остеомиелите.

Побочные эффекты: диспепсические явления, кожная сыпь, желтуха.

Весьма важно иметь представление о применении антибиотиков при беременности.

Опасные АБ	Потециально опасные	Неопасные
тетрациклины; хлорамфеникол (левомицетин); полимиксины; ванкомицин	аминогликозиды; имипенем; рифампицин; линкозамиды	азтреонам; пенициллины; макролиды; цефалоспорины; меропенем

Название препарата, его синонимы, условия хранения и порядок отпуска из аптек	Форма выпуска (состав), кол-во препарата в упаковке	Способ назначения, средние терапевтические дозы
Хлорамфеникол (Левомицитин) Laevomycetinum (Б)	Порошок   Табл. (капс.)по 0,25 №.10 Табл. по 0,5 №.10	По 1-2 капли 0,25% р-ра в оба глаза 3 раза в сутки. По 1-3 табл. (капс.) 3-4 раза в сутки ( за 30 мин. до еды) По 1-1,5 табл. 3-4 раза в сутки ( за 30 мин. до еды)
- Аминогликозиды
Стрептомицина сульфат Streptomycini sulfas (Б)	Флаконы по 0,25, 0,5 и 1,0 сухого вещ-ва	Содержимое флакона растворить в 1-5 мл воды для инъекций, 0,9% р-ра натрия хлорида или 0,25-0,5% р-ра новокаина и вводить в мышцу по 0,25-0,5 препарата 2 раза в сутки.
Гентамицина сульфат (гарамицин) Gentamycini sulfas (Б)	Амп.4% р-р по 1и 2 мл №.10 Мазь 0,1% по 10,0 и 15,0 Глазные капли 0,3% р-р по 1,5 и 10 мл	В мышцу по 1 мл 2-3 раза в сутки. На пораженную поверхность 2-3 раза в сутки. По 1-2 капли в полость конюнктивы 3-4 раза в сутки.
Амикацина сульфат Amikacini sulfas (Б)	Амп. 5% р-р по 2 мл №.10 Амп. 25% р-р по 2 мл №.25	В мышцу 3-5 мл 2-3 раза в сутки. В мышцу по 0,6-1 мл 2-3 раза в сутки.
- Линкозамиды
Клиндамицина фосфат (далацин Ц) Clindamycini phosphas (Б)	Капс. по 0,15 и 0,3 №.8,16 Амп.15% р-р по 2-4 мл №.10	По 1-2 капс. 4 раза в сутки.   В мышцу (глубоко) по 2 мл 2 раза в сутки. В вену 2 мл с 50 мл 0,9% р-ра натрия хлорида (капельно) 2 раза в сутки.
- Гликопептиды
Ванкомицина гидрохлорид (ванкоцин) Vancjmycini chloridum (Б)	Амп. по 0,5 и1,0 сух.вещ-ва	Только в вену по 0,5 (1,0) препарата с 250 (500) мл 0,9% р-ра натрия хлорида или 5% р-ра глюкозы 4 (2) раза в сутки капельно.
- Антибиотики разных групп
Рифампицин (рифадин, бенемицин) Rifampicinum (Б)	Капс. по 0,15 и 0,3 №.20,100	По 1-2 капс. 2-3 раза в сутки (за 1 час до еды).
Фузидин-натрий Fusidinum-natrium (Б)	Табл. по 0,125; 0,25 №.20	По 2-4 табл. 3 раза в сутки (с жидкой пищей и молоком)
- Полиеновые антибиотики:
Амфотерицин Б Amphotericinum B (Б)	Флаконы по 50 000 ЕД	Содержимое флакона растворить в 450 мл прилагаемого 5% р-ра глюкозы и вводить в вену капельно в течение 4-6 часов (2-3 раза в неделю)
Нистатин Nystatinum (Б)	Табл. по 250000 и 500000 ЕД N.20   Мазь 1% по 15,0 и 30,0 Свечи по 250000 и 500000 ЕД N.10	По 1-2 табл.3-8 раз в сутки (лучше сосать, можно проглатывать, не разжевывая) На пораженную поверхность 2 раза в сутки В прямую кишку, во влагалище по 1 свече 2 раза в сутки

Самостоятельная работа студентов

Задание № 1

Выписать дома в тетради для практических занятий в форме врачебных рецептов и указать показания к применению выписанных лекарственных форм.

1. Левомицетин, глазные капли

2. Фузидин-натрий

3. Рифампицин в капс.

4. Ванкомицин в капс.

5. Амикацина сульфат в амп.

6. Гентамицина сульфат в амп.

Задание № 2

Выписать в форме врачебных рецептов лекарственные препараты для лечения:

1. Респираторных инфекций.

2. Препарат антибактериальный для эрадикации Н. руlоri.

3. Перитонита.

4. Лечение псевдомембранозного колита.

5. Стафилококковой инфекции, вызванной МRSА.

Ситуационные задачи

1. У молодой женщины в послеродовом периоде возник мастит стафилококковой этиологии. При посеве гнойного выделяемого обнаружена высокая чувствительность стафилококка к левомицетину, который был назначен женщине для лечения мастита. Как может отразиться на здоровье грудного ребенка назначение матери левомицетина?

2. У больного пневмонией была выделена синегнойная палочка. Какие антибиотики могут быть использованы для лечения?

3. Больному с брюшным тифом был назначен антибиотик. После отмены препарата оставалась головная боль, тошнота, периодические боли в эпигастрии. Контрольный анализ крови показал агранулоцитоз, тромбоцитопению, апластическую анемию. Какой антибиотик был назначен больному?

Тестовый контроль: