Ii. методы, процедуры и протоколы диагностики и лечения

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ У ВЗРОСЛЫХ

I. ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

1.Название протокола:Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых

2. Код протокола:

3. Код (ы) МКБ-10:

К 73.0 – хронический персистирующий гепатит, не классифицированный в других рубриках; К 73.9 – хронический гепатит неуточненный;

К 76.0 – жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках; К 74.6 – другой и неуточненный цирроз печени.

4. Сокращения, используемые в протоколе:

АГ	-	артериальная гипертония;
АД	-	артериальное давление;
АЛТ	-	аланиноваяаминотрансфераза
АО	-	абдоминальное ожирение;
АСТ	-	аспарагиновая аминотрансфераза;
ВОЗ	-	всемирная организация здравоохранения;
ГГТП	-	гамма-глутамилтранспептидаза;
ЖКБ	-	желчнокаменная болезнь;
ГЦК	-	гепатоцеллюлярная карцинома;
ЖК	-	жирные кислоты;
ИМТ	-	индекс массы тела;
ИР	-	инсулинорезистентность;
ИФ	-	индекс фиброза;
ИФА	-	имммуноферментный анализ;
КТ	-	компьютерная томография;
ЛПВП	-	липопротеиды высокой плотности;
ЛПНП	-	липопротеиды низкой плотности;

ЛПОНП	-липопротеины очень низкой плотности;
ЛППП	-	липопротеины промежуточной плотности;
МРТ	-	магнитно-резонансная томография;
МС	-	метаболический синдром;
НАЖБП	-неалкогольная жировая болезнь печени;
НАСГ	-	неалкогольный стеатогепатит;
НПВП	-	нестероидные противовоспалительные препараты;
НТГ	-нарушение толерантности к глюкозе;
ОАК	-	общий анализ крови;
ОБ	-	окружность бедра;
ОЖСС	-общая железосвязывающая способность сыворотки;
ОТ	-	окружность талии;
ПЦР	-	полимеразная цепная реакция;
РКИ	-	рандомизированное контролируемое исследование
РОПИП	-Российское общество по изучению печени
СД	-	сахарный диабет;
СЖК	-	свободные жирные кислоты;
СРОЛ	-	свободнорадикальное окисление липидов
ССЗ	-	сердечно-сосудистые заболевания;
ТГ	-	триглицериды;
УЗИ ОБП	-ультразвуковое исследование органов брюшной полости;
ФП	-	фиброз печени;
ЦП	-	цирроз печени;
ЩФ	-	щелочная фосфатаза;
ЭГДС	-	эзофагогастродуоденоскопия;
ЭФЛ	-	эссенциальные фосфолипиды;
AAA	-	антиактиновые антитела;
AMA	-	антимитохондриальные антитела;
ANA	-	антинуклеарные антитела;
анти -LKM Ab	-	анти-печень-почки микросомальные антитела;
AASLD	-Американская ассоциация по изучению болезней печени;
ASMA	-антитела к гладкой мускулатуре;
CLDA	-Китайская ассоциация по изучению печени;
EASL	-Европейская ассоциация по изучению болезней печени;
HFI	-	ген мутации гемохроматоза;
HOMA-IR	-Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance;
IEF	-	изоэлектрическая фокусировка;
IKK-бета	-	ингибитор каппа-киназы бета;
IRS-1	-	инсулиновый рецептор I-типа;
QUICKI	-количественный индекс контроля чувствительности к
		инсулину;
TNFa	-фактор некроза опухоли альфа;
TGF B1	-опухолевый фактор ростаB1.

5. Дата разработки протокола:2015год.

6. Категория пациентов:взрослые.

7. Пользователи протокола:гастроэнтерологи,врачи общей практики,терапевты,эндокринологи, кардиологи.

II. МЕТОДЫ, ПРОЦЕДУРЫ И ПРОТОКОЛЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Оценка на степень доказательности приводимых рекомендаций представлена в Таблице 1.

Таблица 1. Шкала уровня доказательности

А Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результата

В Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований «случай-контроль» или высококачественное (++) когортное или исследований «случай-контроль» с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+)риском систематической ошибки

С Когортное или исследование «случай-контроль» или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+)

D Описание серии случаев или неконтролируемое исследование, или мнение экспертов

GPP Рекомендация, основанная на положительном клиническом опыте группы разработчиков клинического руководства

Протокол разработан на основе Клинических руководств ведущих международных сообществ (ВОЗ, EASL, AASLD, CLDA, РОПИП) и адаптирован с учетом используемых на территории Казахстана методов диагностики и лечения.

Определение

НАЖБП – заболевание или спектр заболеваний, возникающих в результате избыточного накопления жиров (преимущественно триглицеридов) в печени, определяемых по результатам визуализирующих исследований или гистологии при отсутствии употребления алкоголя в токсических дозах (30 г в день для мужчин и 20 г в день для женщин), использования стеатогенных медикаментов или врожденных нарушений. C количественной точки зрения «жир» должен составлять не менее 5– 10% веса печени, или более 5% гепатоцитов должны содержать липиды (гистологически)[52].

9. Клиническая классификация:

Выделяют следующие клинико-морфологические формы НАЖБП [1]:

1) Неалкогольный стеатоз печени - наличие стеатоза при отсутствии воспалительной инфильтрации, баллонной дегенерации гепатоцитов и фиброза

2) Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) - наличие стеатоза в сочетании с воспалительной инфильтрацией, баллонной дегенерации гепатоцитов с фиброзом печени или без него

3) Цирроз печени в исходе НАСГ

4) Гепатоцеллюлярная карцинома

При постановке диагноза, помимо клинико-морфологической формы, необходимо отражать активность заболевания (по данным гистологического исследования или активности трансаминаз), стадию заболевания (по данным гистологического исследования или непрямой эластометрии), а также фоновое заболевание (фоновые заболевания), включая компоненты метаболического синдрома или иных причин НАЖБП.

В основе первичной НАЖБП лежит инсулинорезистентность и в подавляющем большинстве случаев – связь с метаболическим синдромом, критерии которого представлены в Таблице 2.

Таблица 2. Критерии метаболического синдрома(AHA, NHBLA, 2005)

Факторы	риска	Категории	Пороговое значение
(любые 3 из 5)
Центральноеожирение	Мужчины:
(окружность талии)	•	европейцы:	>94 см
		•	азиаты:	>90 см
		Женщины:	>80 см
Триглицериды				>1,7ммоль/лили
				антигипертрилгицемидемическая
				терапия
ЛПВП		Мужчины	<1,0 ммоль/л
		Женщины	<1,3ммоль/л
АД				≥130/85 мм.рт.ст. или
				агтигипертензивная терапия
Глюкоза натощак				≥5,6 ммоль/л или
				антигипергликемическаятерапия

Причины вторичной жировой болезни печени в зависимости от вида стеатоза представлены в Таблице 3.

Таблица 3. Причины вторичной жаровой болезни печени

Макровезикулярный стеатоз

Микровезикулярный стеатоз

· Потребление алкоголя в токсических	·	Синдром Reye
	дозах	· Медикаменты (вальпроат,
· Гепатит С (3 генотип)		препаратыАРВТ)
·	Болезнь Вильсона-Коновалова	· Острая жировая дистрофия печени
·	Липодистрофия		беременных
·	Голодание	·	HELLP синдром
· Синдром мальабсорбции, в том числе.	·	Врожденные расстройства обмена
	вследствие наложения		жиров
	илеоеюнального анастомоза,
	билиарно–панкреатической стомы,
	гастропластики по поводу ожирения,
	расширенной резекции тонкой кишки
·	Парентеральное питание
·	Абеталипопротеинемия
· Медикаменты (например, амиодарон,
	метотрексат, тамоксифен,
	кортикостероиды и другие)

10. Показания для госпитализации с указанием типа госпитализации: **Показания для плановой госпитализации:

· Верификация диагноза (проведение биопсии);

· Осложненные формы НАЖБП;

· Выраженная активность заболевания;

Показания для экстренной госпитализации:

· Осложнения цирроза печени.

11. Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:

11.1 Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:

· ОАК[1] (УД-А)

· Функциональные пробы печени (АЛТ, АСТ, общий билирубин и его фракции, ГГТП, ЩФ, общий белок и фракции, МНО, креатинин, мочевина)

· Липидный профиль (холестерин, триглицериды, ЛПНП, ЛПВП)

· Показатели углеводного обмена (глюкоза натощак, гликированный гемоглобин

(HbA1c), инсулин)

· Маркеры вирусных гепатитов (HBsAg, анти-НСV)

· Аутоантитела (ANA),IgG(УД-B)

· УЗИ органов брюшной полости

· Непрямая эластография печени (Fibroscan) у пациентов без очевидных признаков цирроза печени

· ЭКГ.

11.2 Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:

· Глюкозотолерантный тест, С-пептид

· Аутоантитела (ASMA, ААА, anti-LKM 1, anti-LC1, AMA, ANCA, anti-ds DNA, anti-ns DNA);

· Церулоплазмин, медь в крови, суточная экскреция меди с мочой (для исключения болезни Вильсона-Коновалова);

· Сывороточное железо, ферритин;

· Коагулограмма (МНО вкл);

· ПЦР: HBV DNA при наличии HBsAg (качественный тест, при положительном результате - количественный)

· ПЦР: HCV RNA при наличии anti-HCV (качественный тест, при положительном результате - генотипирование)

· ПЦР: HDV RNA при наличии anti-HDV (качественный тест, при положительном результате - количественный);

· Acti-Test, Fibro-Test, NASH-Test, Steato-Test (при использовании зарегистрированных наборов)

· Пункционная биопсия печени для оценки критериев диагностики НАСГ

· МРТилиКТорганов брюшной полости для оценки признаков диффузного и локального стеатоза, цирроза печени и его осложнений, а также МРТ или КТ с контрастным усилением для обнаружения и дифференциального диагноза объемных образований печени

· Генетические исследования(С282Y, H63D для исключения патологий, дающих картину стеатоза;мутации в гене АТР7В для исключения болезни Вильсона-Коновалова)

· АФП (маркер ГЦК)

· ЭГДС для выявления варикозно расширенных вен пищевода и желудка[2] (УД-C)

· ЭХО-кардиография

· Суточный мониторинг артериального давления и ЭКГ

· Общий анализ мочи

· Копрограмма.

11.3 Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию,согласно внутреннему регламентустационара с учетом действующего приказа уполномоченного органа в области здравоохранения.

11.4 Основные (обязательные) диагностические исследования, проводимые на стационарном уровне:соответствуют амбулаторному уровню.

11.5 Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:соответствуют амбулаторному уровню.

11.6 Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой неотложной помощи:в зависимости от имеющегося осложнения согласно соответствующимпротоколам.

12. Диагностические критерии постановки диагноза:

· При постановке диагноза необходимо верифицировать НАЖБП как таковую, а также ее формы (стеатоз, стеатогепатит, ЦП и его осложнения, а также ГЦК);

· Критериями постановки диагноза НАЖБП являются обнаружение стеатоза печени с помощью морфологических методов и визуализирующих технологий при исключении вирусных, аутоиммунных, наследственных и других заболеваний печени у пациентов, не употребляющих алкоголь в токсических дозах (в среднем, 20 г этанола в сутки для женщин и 30 г – для мужчин);

· Достоверно отличить НАСГ от стеатоза возможно только на основании морфологического исследования. Суррогатным маркером воспалительного процесса в печени может быть повышение активности трансаминаз;

· Диагностика ЦП и его осложнений, а также ГЦК, осуществляется на основании обнаружения признаков портальной гипертензии, лучевых и морфологических методов согласно соответствующим протоколам.

12.1 Жалобы:

· Часто отсутствуют или соответствуют компонентам метаболического синдрома (артериальной гипертонии, сахарного диабета и т.д.);

· Слабость, повышенная утомляемость;

· Дискомфорт в правом квадранте живота;

· Синдром ночного апноэ;

· Проявления прогрессирующего заболевания печени(кожный зуд, желтуха, симптомы портальной гипертензии).

Анамнез:

· Хронология развития компонентов метаболического синдрома;

· Образ жизни (малоподвижность);

· Пищевые привычки (нерациональное питание, переедание);

· Среднее потребление алкоголя (менее 20 г этанола в сутки для женщин и менее 30 г – для мужчин);

· Резкое похудание (в том числе, при неадекватном проводимом лечении ожирения); наличие синдрома мальабсорбции, в том числе, вследствие наложения илеоеюнального анастомоза, билиарно-панкреатической стомы, гастропластики по поводу ожирения, расширенной резекции тонкой кишки; длительное парентеральное питание.

12.2Физикальное обследование:

· Проявления метаболического синдрома (Таблица 2):

- Избыточный вес (ИМТ от 25 до 30кг/м2) или ожирение (ИМТ 30 кг/м2 и выше);

- Абдоминальное (центральное) ожирение;

- Артериальная гипертония;

- Проявления дислипидемии (ксантомы, ксантелазмы, липоидная дуга роговицы)

- Проявления сахарного диабета (сухость кожи и слизистых, трофические нарушения, ангиопатии, нейропатии и т.д.);

· Гепатомегалия (часто);

· Спленомегалия (не всегда свидетельствует о портальной гипертензии).

12.3Лабораторные исследования:

· ОАК может выявить тромбоцитопению, лейкопению вследствие гиперспленизма

и кровотечений у пациентов с циррозом печени;

· Биохимический профиль может выявить

- У 20% пациентов повышение активности трансаминаз (чаще не выше 5 ВГН; АЛТ/АСТ >1) вследствие активности гепатита;

- повышение активности ферментов холестаза (щелочной фосфатазы и ГГТП) и уровня ферритина при прогрессирующем заболевании печени;

- Дислипидемию в виде гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии с повышением ЛПНП, ЛПОНП и снижением ЛПВП

- Изменения углеводного обмена в виде гипергликемии, нарушения толерантности к глюкозе иинсулинорезистентности, определяемой при повышении индекса HOMA свыше 2,27 (инсулин натощак(мЕд/л) × глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5),чтопрогностически неблагоприятно

- Признаки печеночно-клеточной недостаточности (гипоальбуминемию, увеличение МНО)

· Могут обнаруживаться циркулирующие аутоантитела в низких (не диагностических) титрах

· Биомаркеры активности (Acti-Test), фиброза (Fibro-Test), стеатоза (Steato-Test) и стеатозау больных с избыточной массой тела, резистентностью к инсулину, СД или гиперлипидемией(NASH-Test) имеют вспомогательное значение и при использовании совместно с другими методиками (эластометрия) повышают их точность.

12.4 Инструментальные исследования:

· УЗИ выявляет следующие признаки стеатоза печени [2] (УД-А):

- Повышениеэхогенности печени в сравнении с корковым слоем почки и селезенкой;

- Увеличение размеров печени;

- Феномен затухания эхо-сигнала;

- Затрудненная визуализация диафрагмы, архитектоники печени;

- Участки сниженияэхогенностиотдельных участков (неизмененная паренхима);

- Изменения визуализируются при жировой инфильтрации свыше 30%.

· КТ выявляет следующие признаки стеатоза печени [1] (УД-А):

- Снижение плотности печени менее 40 HU;

- Снижение плотности печени по сравнению с селезенкой более чем на 10

HU;

- Повышение плотности внутрипеченочных сосудов по сравнению с паренхимой.

· МРТ выявляет следующие признаки стеатоза печени [1] (УД-А):

- Снижение интенсивности сигнала печени на Т1-взвешенных изображениях;

- Снижение интенсивности сигнала печени на аут-фазных изображениях по сравнению с ин-фазными

- Очаги снижения интенсивности на Т1-взвешенных изображениях (свидетельствуют о локальном стеатозе).

· Пункционная биопсия / морфологическое исследование ткани печени:

- Может обнаружить наличие таких характерных особенностей как стеатоз (чаще макровезикулярный); баллонная дегенерация; перивенулярная диффузная/лобулярная инфильтрация (в основном, нейтрофилами и мононуклеарными клетками); тельца Маллори; акцентуация 3 зоны ацинуса; перисинусоидальное отложение коллагена; в той или иной мере выраженный фиброз;

- Является «золотым стандартом» диагностики НАЖБП и позволяет верифицировать и оценить активность, стадию заболевания печени, степень стеатоза (УД-А) и классифицировать данные изменения согласно принятым системам оценки (Таблица 3);

- Необходимо в случаях, когда верификация НАЖБП, дифференциальная диагностика, а также исключение интеркуррентных заболеваний печени возможны только морфологически (УД-А);

- Целесообразно у пациентов с метаболическим синдромом и измененными печеночными ферментами, СД 2 типа с измененными печеночными ферментами, во время бариатрических операций и холецистэктомии у данной категории больных, а также при некоторых лабораторных сдвигах, свидетельствующих о прогрессирующем заболевании печени: АСТ>АЛТгипоальбуминемии, снижении количества тромбоцитов (но не ниже 90 000 /мм3, что является противопоказанием к процедуре) (УД-А).

Таблица 4. Гистологическая система оценки НАЖБП по E. Bruntetal. 2010

Суммарная активность
Компоненты	Характеристика	Балл
Стеатоз	<5%
	5-33%
	33-66%
	>66%

Лобулярное воспаление	Нет очагов
			<2 очагов в поле зрения при х200
			2-4 очага в поле зрения при х200
			>4 очагов в поле зрения при х200
Баллонная дегенерация		Нет
			Единичные клетки
			Много клеток
			НАСГ отсутствует при сумме баллов 0-2, возможен /
			неясен при сумме 3-4, и имеется при	сумме >5
			(фиброз не включен в данную систему оценки)
Стадии фиброза
		Перисинусоидальный или перипортальный1А
		Слабовыраженный, в зоне 3, перисинусоидальный1В
		Умеренный, в зоне 3, перисинусоидальный 1С
		Только портальный / перипортальный
		Перисинусоидальный и портальный / перипортальный
		Мостовидный
		Цирроз

· Непрямая эластография:

- Рекомендуется всем пациентам с метаболическим синдромом, сахарным диабетом 2 типа, которые имеют более высокий риск развития фиброза печени (УД А1);

- Может использоваться для определения стадии фиброза (Таблица 4) и

степени стеатоза печени (CAP – Controlledattenuationparameter) (Таблица 5);

- Требует учета ряда факторов, влияющих на показания прибора, таких как повышение ИМТ и/или центральное ожирение, повышение активности трансаминаз (АСТ,АЛТ), холестаз и отек печени (например, при сердечной недостаточности);

- Для повышение достоверности результатов рекомендовано использовать XL-датчик, особенно у пациентов с избыточным весом;

- При стадии F4требует проведения ЭГДС для исключения наличия варикозно расширенных вен пищевода и желудка;

- Не проводится у беременных, пациентов с асцитом.

Таблица 5. Интерпретация результатов непрямой эластографии на аппарате Fibroscan для оценки стадии фиброза печени

Стадия фиброза по METAVIR	Размахзначений, кПа
M-probe	XL-probe
F0	<5,7	<6,0
F1	5,8-7,2	6,0 -7,1
F2	7,3-9,5	7,2-9,3

F3	9,6-11,5	9.4-14,4
F4	>11,5	14,5

Таблица 6. Интерпретация результатов непрямой эластографии на аппарате Fibroscan для оценки степени стеатоза печени

Степень стеатоза	Объем поражения	CAP
Минимальная	0-10%	<238
Слабовыраженная	11-33%	238-259
Умеренная	34-66%	260-291
Тяжелая	>66%	≥292

12.5 Показания для консультации узких специалистов:

· Эндокринолог – по поводу сахарного диабета,инсулинорезистености, ожирения;

· Кардиолог – по поводу артериальной гипертонии и ИБС;

· Офтальмолог – для оценки наличия ангиопатии, кольца Кайзера-Флейшера;

· Хирург – для проведения биопсии и выявления показаний для бариатрических операций и трансплантации печени;

· Невропатолог – по поводу нейропатии, энцефалопатии;

· Другие специалисты – по частным показаниям.

12.6 Дифференциальный диагноз:

Таблица 7. Дифференциальный диагноз НАЖБП

Название нозологии	Отличительные признаки
Алкогольная	Алкогольный анамнез (употребление алкоголя в токсичных
болезнь печени	дозах, позитивные результаты опросников CAGEи AUDIT),
	алкогольные «стигмы» - гиперемия крыльев носа, увеличение
	околоушных желез, контрактура Дюпиитрена, макроцитоз,
	значение коэффициента де Ритиса(АСТ/АЛТ) больше 2 при
	отсутствии тяжелого фиброза / ЦП, повышение ГГТ при
	нормальной активности щелочной фосфатазы, увеличение
	концентрации IgA в сыворотке крови
Болезнь Вильсона-	Возраст больных моложе 45 лет, наличие кольца Кайзера-
Коновалова	Флейшера, снижение сывороточного церулоплазмина,
	повышение суточной экскреции меди с мочой, мутации в гене
	АТР7В
Аутоиммунный	Диагностические титры аутоантител, IgG, гипер-
гепатит	гаммаглобулинемия, характерные гистологические изменения
Вирусный гепатит	наличие факторов риска заражения, выявление маркеров
	вирусных гепатитов (HBsAg, anti-НСV), подтвержденных
	результатами вирусологической диагностики
Недостаточность	Снижение уровня альфа–глобулинов при электрофорезе
альфa-1-	белков сыворотки, сывороточного альфа-1-антитрипсина,
антитрипсина	мутации в гене А1АТ

Наследственный	Повышение уровня железа сыворотки, ферритина, снижение
гемохроматоз	ОЖСС, мутации в гене HFE
Лекарственное	Прием гепатотоксичных препаратовв анамнезе в предыдущие
поражение печени	6 месяцев, наличие сопутствующих заболеваний, требующих
	постоянной терапии

13. Цели лечения:

· остановка прогрессирования стеатоза печени;

· предупреждение развития неалкогольного стеатогепатита;

· предупреждение перехода неалкогольного стеатогепатитав цирроз печени;

· коррекция осложнений цирроза печени;

14. Тактика лечения:

Так как основным фактором развития неалкогольного стеатоза печени является избыточная масса тела (МТ), то ее снижение является основополагающим условием лечения больных НАЖБП, что достигается изменением образа жизни, включающим диету и физическую активность [1] (УД-А). Кроме того, используется гепатотропная терапия, а также таргетная терапия компонентов метаболического синдрома.

14.1 Немедикаментозное лечение: Режим:

Обязательным условием лечения больных НАЖБП является физическая нагрузка, при которой увеличивается поступление СЖК в мышечную ткань, где происходит их окисление, что ведет уменьшается ИР. Степень снижения ИР коррелирует с интенсивностью физических упражнений, которые рекомендуется проводить не менее 3-5 раз в неделю, продолжительностью 30минут. При наличии шагомера, рекомендуется увеличить количество шагов до 10 000 в день[1](УД- А).

Диетотерапия:

Не следует употреблять алкоголь в токсических дозах [2](УД-В)

Снижение массы тела на фоне диеты и физических нагрузок должно составлять около 1 кг в неделю (в целом: потеря веса от 7 % до 10% за 6-12 месяцев).

Диетические принципы:

· Ограничение жиров до 25–30% от общей энергетической ценности пищи;

· Избегать потребления простых углеводов;

· Соотношение полиненасыщенных и насыщенных ЖК в пище более 1 (исключение сливочного масла, животного жира, твердых сортов маргарина, употребление продуктов, богатых полиненасыщенными ЖК, — растительное масло, морепродукты, рыба, птица, маслины, орехи с учетом энергетической потребности);

· Уменьшение потребления продуктов с высоким содержанием холестерина (не более 300 мг в сутки) — исключение субпродуктов (печени, почек), икры, яичного желтка, сырокопченых колбас, жирных сортов мясных и молочных продуктов;

· Уменьшение потребления красного мяса, предпочтение отдавать рыбе

· Исключение газированных подслащенных напитков, а также сладких фруктовых соков

· Исключение продуктов, приготовленных в результате такой обработки пищи как жарка, фритюр и т.д.

14.2 Медикаментозное лечение:

Медикаментозное лечение НАЖБП в зависимости от тяжести заболевания и наличия компонентов ассоциированных компонентов метаболического синдрома представлено в Таблице 8.

Таблица 8. Медикаментозное лечение НАЖБП

Клинические	Препараты	Комментарии
ситуации
Прогрессирующее	Пиоглитазон, 30	• ↓ гепатоцеллюлярные повреждения и фиброз
течение НАЖБП	мг/сутки	• Рекомендован для пациентов с более
		агрессивным НАСГ с неэффективностью
		мероприятий по изменению образа жизни
		• Иметь ввиду риск застойной сердечной
		недостаточности, рак мочевого пузыря и
		снижение плотности костей
	Токоферола ацетат,	• Способствует регрессии стеатогепатита
	800 МЕ/сутки	• Резервная опция для отдельных пациентов
		(женщин без СД) с более продвинутым пре-
		цирротическим НАСГ и неэффективностью
		мероприятий по изменению образа жизни
НАЖБП с ожирением	Орлистат, 360	• ↓ АЛТ и стеатоза
	мг/сутки	• ↓ веса в комбинации с изменением образа
		жизни при ИМТ >30 кг/м2
		• Продолжают только при ↓ веса >5% в
		течение 3 мес.
НАЖБП с сахарным	Инсулиновые	• В соответствии с протоколами диагностики и
диабетом 2 типа	синтетайзеры	лечения СД 2 типа
	(метформин,
	тиазолидиндионы,
	пиоглитазон);
	антагонисты GLP1:
	лираглутид, экзенатид
НАЖБП с	Статины	• Подбор дозы статинов– в зависимости от
гиперхолестринемией	(аторвастатин,	результатов мониторинга уровня
	розувостатин,	холестерина
	эзетиниб)	• Иметь ввиду возможность повышения
		активности трансаминаз на фоне приема
		статинов

НАЖБП с синдромом	Урсодезоксихолевая
внутрипеченочного	кислота, 500-750
холестаза	мг/сутки
НАЖБП с	Блокаторы рецепторов	• В соответствии с протоколами диагностики и
артериальной	ангиотензинаII	лечения артериальной гипертонии
гипертонией	(телмисартан,	• Блокаторы рецепторов ангиотензинаIIмогут
	лозартан, ирбесартан),	способствовать снижению маркеров фиброза
	ингибиторы АПФ	и активности сывороточных трансаминаз

Длительность приема указанных медикаментов определяется индивидуально в зависимости от динамики клинико-лабораторных показателей.

В случаях ангигипергликемической, антигиперлипидемической, антигипертензивной терапии прием препаратов, как правило, пожизненный.

14.2.1 Медикаментозное лечение, оказываемое на амбулаторном уровне:

Соответствует Таблице 8.

14.2.2 Медикаментозное лечение, оказываемое на стационарном уровне:

Соответствует Таблице 8. При тяжелом заболевании печени – в зависимости от осложнений, в соответствии с протоколомдиагностики и лечения цирроза печени.

14.2.3 Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой неотложной помощи:

В зависимости от осложнений – в соответствии с протоколомдиагностики и лечения цирроза печени.

14.3 Другие виды лечения:

14.3.1 Другие виды, оказываемые на амбулаторном уровне:лечебнаяфизкультура, психотерапия

14.3.2 Другие виды лечения, оказываемые на стационарном уровне:нет

14.3.3 Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой медицинской помощи:не проводятся.

14.4Хирургическое вмешательство:

· Бариатрическая хирургия показана при лечении ожирения с ИМТ >40 кг/м² или между 35 и 40 кг/м²в сочетании с другими сопутствующими серьезными заболеваниями; является 1 линией терапии при ИМТ >50 кг/м² (но бариатрические операции не являются основной терапией);

· трансплантация печени является успешной у пациентов, которые отвечают критериям отбора по общепринятым шкалам.

14.5 Профилактические мероприятия:правильное питание,ежедневныефизические нагрузки, исключение неоправданного применения лекарственных препаратов.

14.6 Дальнейшее ведение:

Мониторинг пациентов с НАЖБП представлен в Таблице 9.

Таблица 9. Мониторинг пациентов с НАЖБП

Показатели	Кратность
·	Оценка приверженности к лечению, контроль	Каждые 6 месяцев
	снижения веса, физической активности,
	соблюдения диеты
·	ОАК с подсчетом тромбоцитов	Каждые 6 месяцев
·	Функциональные пробы печени (АЛТ, АСТ,
	билирубин, креатинин, мочевина, щелочная
	фосфатаза, ГГТ, альбумин, МНО)
·	Холестерин, триглицериды
·	Глюкоза, HbA1c	В соответствии с
		протоколами диагностики
		и леченияСД
·	АФП	Каждые 6 месяцев
·	УЗИ печени (скрининг ГЦК)
·	Непрямая эластография печени (Fibroscan)	Ежегодно (у пациентов без
		очевидных признаков ЦП)
·	Другие исследования	По показаниям

15. Индикаторы эффективности лечения:

· Клинический ответ –потеря веса, отсутствие жалоб;

· Биохимический ответ-нормализация показателей функциональных проб печени, углеводного, жирового обмена;

· Морфологический ответ – улучшение гистологической картины, регрессия признаков стеатоза при использовании визуализирующих методов исследования, непрямой эластографии печени.

III. ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ВНЕДРЕНИЯ ПРОТОКОЛА:

16. Список разработчиков:

1. Нерсесов Александр Витальевич – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой гастроэнтерологии и гепатологии, НИИ Кардиологии и внутренних болезней МЗСР РК, Председатель Казахской ассоциации по изучению печени, г. Алматы 2. Жанкалова Зульфия Мейрхановна – доктор медицинских наук, доцент кафедры

интернатуры и резидентуры по терапии №1, Казахский Национальный медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова, г. Алматы

3. Калиаскарова Кульпаш Сагындыковна – доктор медицинских наук, профессор АО «Национальный научный центр онкологии и трансплантологии», главный внештатный гепатолог/гастроэнтеролог МЗСР РК, Заместитель Председателя Казахской ассоциации по изучению печени, г. Астана

4. Раисова Айгуль Муратовна – кандидат медицинских наук, заведующая отделением терапии № 1, НИИ Кардиологии и внутренних болезней МЗСР РК, г. Алматы

5. Джумабаева Алмагуль Еркеновна – магистр медицины, ассистент кафедры гастроэнтерологии и гепатологии, НИИ Кардиологии и внутренних болезней МЗСР РК, Секретарь Казахской ассоциации по изучению печени, г. Алматы

6. Табаров Адлет Берикболович – начальник отдела инновационного менеджмента, клинический фармаколог, РГП на ПХВ «Больница медицинского центра Управление делами Президента Республики Казахстан», г. Астана.

17. Конфликт интересов:отсутствует.

18. Рецензенты:

1. Пальгова Л.К. – доктор медицинских наук, профессор кафедры гастроэнтерологии и диетологии Северо-Западного медицинского университета имени И.И. Мечникова, г. Санкт-Петербург, Россия

2. Изатуллаев Е.А. – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой нутрициологии Казахского медицинского университета непрерывного образования, Алматы

19. Указание условий пересмотра протокола:пересмотр протокола через3годаи/или при появлении новых методов диагностики/лечения с более высоким уровнем доказательности.

20. Списокиспользованнойлитературы:

1.ChalasaniN., YounossiZ., LavineJ. etal. The Diagnosis and Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association // Hepatology, Vol. 55, No. 6, 2012: 2005-2023.

2.Loriaa P., Adinolfib L.E., Bellentanic S. et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease. // Digestive and Liver Disease 42 (2010) 272–282.

3.EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. European Association for the Study of the Liver, Asocia-ciónLatinoamericana para el EstudiodelHígadoJ. Hepatol (2015), http://dx.doi.org/-10.1016/j.jhep.2015.04.006

4. K. teSligte, I. Bourass, J.P. Sels, A. Driessen, R.W. StockbruUgger, G.H. Koek. Nonalcoholic steatohepatitis: review of a growing medical problem. European Journal of Internal Medicine 2004; 10– 21.

5. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Рекомендации по диагностике и лечению НАЖБП,Москва 2012.

6. Диагностика и лечение больных с неалкогольной жировой болезнью печени: обзор рекомендаций СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ | № 3 (77) • 2014, 89-104 (новые диагностические маркеры НАЖБП)

7.Российское общество по изучению печени. Методические рекомендации для врачей. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени под редакцией академика РАН, профессора В.Т. Ивашкина, Москва, 2015, 32С.

8. Барановский А.Ю. Райхельсон К.Л. Марченко Н.В. Применение S-аденозилметио-нина (Гептрала®) в терапии больных неалкогольным стеатогепатитом//Клинические перспективы гастроэнтерологии. –2010. - No1. – С. 3-10.

9.Буеверов А.О., Богомолов П.О., Маевская М. В. Патогенетическое лечение неалкогольногостеатогепатита: обоснование, эффективность, безопасность // Тер.

арх. –2007. –No 8. –С. 88–92.

10. Буеверов А.О., Богомолов П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: обоснование патогенетической терапии // Клинические перспективы гастроэнтерологии. –2009. -No1. –С.3-9.

11.Вьючнова Е.С., Маев И.В., Бабина С.М. Эффективность эссенциальныхфосфоли-пидов в лечении больных с неалкогольным стеатогепатитом //Клинические перспективы гастроэнтерологии. –2010. -No3. –С. 3-11.

12. Галимова С.Ф. Лекарственные поражения печени (часть 1 и часть 2) // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии.-2012-3.-

С.38-48

13. Грацианская А.Н. Гепатопротекторы в клинической практике: Пргепар.//Фарма-

тека. –2010. -No2. –С. 1-4.

14.Ивашкин В.Т., Драпкина О. М., Шульпекова Ю. О. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени (методические рекомендации) /М.,ООО

«Издательский дом «М-Вести», 2009. –20 С.

15. Комова А.Г., Маевская М.В.,Ивашкин В.Т. Принципы эффективной диагностикидиффузных заболеваний печени на амбулаторном этапе. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.–2014. –Т.24.-No5. –с. 36

– 41.

16. Корнеева О.Н. Драпкина О.М. Буеверов А.О. Ивашкин В.Т. Неалкогольная жи-ровая болезнь печени как проявление метаболического синдрома. // Клин. персп. гастроэнтерол. и гепатол. -2005. -No 4. -С. 21-24.

17. Arun J. Sanyal ET Al. Pioglitazone, Vitamin E, or Placebo for Nonalcoholic Steatohe-patitis. N Engl J Med. 2010.-362(18):1675-85

18. Browning J. et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity // Hepatology. –2004 -40: 1387–1395

19. Brunt E.M. Nonalcoholic steatohepatiatis // Semin Liver Dis. –2004. –24, 3–20

20. Chiang J.Y.L. Bile acid metabolism // Joint EASL-AASLD Monothematic Conference

―Nuclear Receptors and Liver Disease‖Vienna, Austria, February 27 –March 1, 2009. -Program and Abstracts. –P.24.

21. Antioxidant and HepatoprotectiveEffects of Silibinin in a Rat Model of Nonalcoholic Steatohepatitis //Evid. Based Complement. Alternat. Med.-2009 -No 1. [Epub ahead of print].-http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez.

22. IkuraYoshihiro.Transitions of histopathologic criteria for diagnosis of nonalcoholic

fatty liver disease during the last three decades // World J Hepatol. -2014; 6(12).

23. Martínez SM, Crespo G, Navasa M, Forns X. Noninvasive assessment of liver fibrosis. Hepatology. 2011 Jan;53(1):325-35

24. Masarone M,Federico A,Abenavoli L,Loguercio C,Persico M.Non AlcoholicFatty Liver. Epidemiology and Natural history. Rev Recent Clin Trials.2014. Dec 15.

25. MoschettaA.Modulation of nuclear bile acid receptor FXR activity in the gut –liver axis // Joint EASL-AASLD Monothematic Conference ―Nuclear Receptors and Liver Di-sease‖Vienna, Austria, Febryary 27 –March 1, 2009. –Program and Abstracts. –P.27.

26. Nestler J.E. Metformin for the Treatment of the Polycystic Ovary Syndrome // N. Engl. J. Med. -2008. –3. –358.-P.47.

27. Ratziu V. A proposal for current and future therapeutic strategies for NASH // EASL

Special Conference ―NAFLD/NASH and Related Metabolic Disease‖ Bologna, Italy,

September 24-26, 2009. -Program and Abstracts. –P.29.

28.Non-alcoholic Fatty Liver Disease: Further Expression of the Metabolic Syndrome. // J GastroenterolHepatol.2007;22(3):293-303.

29.Thoma C. Day C.P. Trenell M.I. Lifestyle Interventions for the Treatment of Non Alcoholic Fatty Liver Disease in Adults: A Systematic Review. // Journal of Hepatology. - 2011-doi: 10.1016/j.jhep.2011.06.010

29. Schmid M. et al. Silybin, a component of sylimarin, exerts anti-inflammatory and anti -fibrogenic effects on human hepatic stellate cells // J.Hepatol.-2009. -50(6). -P.1102 -11.

30. Vidal-Puig A. NAFLD, lipotoxicity and metabolic syndrome. Role of nuclear receptors // Joint EASL-AASLD Monothematic Conference ―Nuclear Receptors and Liver Disease‖Vienna, Austria, February 27 –March 1, 2009. –Program and Abstracts. –P. 17. 31.Wagner L. Rinella M. Insulin-sensitizing Agents in the Treatment of NASH: Metformin. The AdvGastroenterol. 2011;4(4): 249-263.

32.Wiernsperger N, Treatment Strategies ForFattyLiverDiseases // Rev Recent Clin Trials.2014 Dec 15. [Epub ahead of print]

33. World Gastroenterology Organization Global Guideline Obesityhttp://www.world-gastroenterology.org/global-guidelines.html

34.Ford E. Prevalence of the Metabolic Syndrome Defined by the International Diabetes

Federation Among Adults in theU. S. // Diabetes Care November. 2005; 28, № 11: 2745-2749.

35. Bedogni G., Miglioli L., Masutti F., Tiribelli C. Prevalence and risk factors for non-alcoholic fatty liver disease: theDionysos nutrition and liver study // Hepatology. 2005; 42: 44-52.

36. Machado M., Marques-Vidal P., Cortez-Pinto H. Hepatic histology in patients undergoing bariatric surgery // J.Hepatol. 2006; 45: 600-606.

37. Targher G., Bertolini L., Padovani R., Rodella S., Tessari R., Zenari L. et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liverdisease and its association with cardiovascular disease among Type 2 diabetic patients // Diabetes Care. 2007; 30:1212-1218.

38. Корнеева О. Н., Драпкина О. М. Неалкогольная жировая болезнь печени у пациентов с метаболическим синдромом // Рос. журн. гастроэнтерол.,гепатол., колопроктол. (приложение 29). 2007. Т. 1. № 17. С. 65.

39. Драпкина О. М. Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический

синдром // Справочник поликлинического врача. 2008. № 3. С. 71-74.

40. Корнеева О. Н., Драпкина О. М, Павлов Ч. С., Бакулин И. Г., Ивашкин В.Т. Неалкогольный стеатогепатитприметаболическом синдроме // Consiliummedicum (приложение Гастроэнтерология). 2007. № 2. С. 18-21.

41.Ekstedt M., Franzen L. E., Mathiesen U. L., Thorelius L., Holmqvist M., Bodemar G. et al. Long-term follow-up ofpatients with NAFLD and elevated liver enzymes // Hepatology. 2006; 44: 865-873.

42. De Alwis N. M., Day C. P. Non-alcoholic fatty liver disease: the mist gradually clears // J Hepatol. 2008; 48 (suppl 1),104-112.

43. ScorlettiE, Calder PC, Byrne CDNon-alcoholic fatty liver disease and cardiovascular risk: metabolic aspects and novel treatments. Endocrine. 2011 Dec;40(3):332-43.

44. Bhatia LS, Curzen NP, Calder PC, Byrne CD Non-alcoholic fatty liver disease: a new and important cardiovascular risk factor? Eur Heart J. 2012 Mar 8. [Epub ahead of print].

45. Wannamethee SG, Shaper AG, Lennon L, Whincup PH. Hepatic enzymes, the

metabolic syndrome, and the risk of type 2 diabetes in older men. Diabetes Care. 2005;28:2913–2918

46. Moon SS, Lee YS, Kim SW. Association of nonalcoholic fatty liver disease with low bone mass in postmenopausal women. Endocrine. 2012 Mar 11. [Epub ahead of print].

47. Xin Gao, Jian-Gao Fan Diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease and related metabolic disorders: Consensus statement from the Study Group of Liver and Metabolism, Chinese Society of Endocrinology, J Diabetes. 2013 Dec; 5(4): 406–415.

48. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2010;362:1675–1685.

49.Guideines for diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Update 2010. Published in Chinese on Chinese Journal of Hepatology 2010;18:163-166. Chinese association for the study of liver disease.

50. Kuntz E, Kuntz H-D: Hepatology- Textbook and Atlas -, 3rd Edition Springer Press, Heidelberg 2008; chapter 40: p.896

51. Monjur Ahmed, Non-alcoholic fatty liver disease in 2015, World J Hepatol. 2015 Jun 18; 7(11): 1450–1459.

52. Martin Blachier, Henri Leleu at all. The Burden of Liver disease in Europe. EASL. A reviewofavailableepidemiologicaldata, 2013

53. Myers RP, Pomier-Layrargues G, Kirsch R, Pollett A, Duarte-Rojo A, Wong D, Beaton M, Levstik M, Crotty P, Elkashab M. Feasibility and diagnostic performance of the FibroScan XL probe for liver stiffness measurement in overweight and obese patients. Hepatology, 2012;55:199–208

55. MazenNoureddin, Jose´ M Mato, Shelly C Lu. Nonalcoholic fatty liver disease:

Update on pathogenesis, diagnosis, treatment and the role of S-adenosylmethionine. ExpBiol Med (Maywood) OnlineFirst, published on April 13, 2015 as doi:10.1177/1535370215579161.