Лекарственные взаимодействия. Циклические антидепрессанты имеют множество важных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий с другими препаратами

Циклические антидепрессанты имеют множество важных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий с другими препаратами, которые могут усиливать их токсичность (табл. 3.7 и 3.8).

Таблица 3.7. Лекарственные взаимодействия с циклическими антидепрессантами

Усиление седативного эффекта

Алкоголь

Антигистаминные препараты

Антипсихотические препараты

Барбитураты, хлоралгидрат и прочие седативные средства

Усиление гипотонии

α-метилдопа (Альдомет)

β-адреноблокаторы (например, пропранолол)

Клонидин

Диуретики

Низкопотентные нейролептики

Усиление кардиотоксичности

Хинидин и прочие антиаритмические средства 1-го типа

Тиоридазин, мезоридазин, пимозид

Усиление холинолитического эффекта

Антигистаминные средства (дифенилгидрамин и прочие)

Антипаркинсонические средства (бензтропин и прочие)

Низкопотентные антипсихотики (особенно, тиоридазин)

Снотворные препараты, отпускаемые без рецепта

Гастроинтестинальные спазмолитики и антидиарейные препараты (Ломотил и прочие)

Другие эффекты

ТЦА могут усиливать действие варфарина

ТЦА могут ослаблять действие гуанетидина

Таблица 3.8. Лекарственные средства, которые могут влиять на уровень циклических антидепрессантов в плазме

Повышают уровень

Ацетазоламид

Антипсихотические препараты

Дисульфирам

Флуоксетин* и прочие СИОЗС

Глюкокортикоиды

Метилфенидат и амфетамины

Оральные контрацептивы

Салицилаты

Тиазиды

Тиреоидные гормоны

Понижают уровень

Алкоголь (при хроническом злоупотреблении)

Барбитураты и действующие подобно им гипнотические и седативные средства

Карбамазепин*

Интенсивное курение

Фенобарбитал*

Фенитоин*

Примидон*

Рифампицин*

* — сильное влияние

Ингибиторы моноаминооксидазы.

Ипрониазид, первый ИМАО, был синтезирован как противотуберкулезный препарат в 1950-х годах. При клиническом использовании обнаружилось, что он обладает выраженным стимулирующим эффектом и антидепрессивными свойствами. В дальнейшем было показано, что он является ингибитором моноаминооксидазы (МАО). Хотя гепатотоксичность этого вещества препятствовала его дальнейшему использованию, были разработаны другие ИМАО. На сегодняшний день в США для лечения психических расстройств применяются два препарата из этой группы: фенелзин и транилципромин.[48]

Первой была открыта моноаминооксидаза на наружной мембране митохондрий; этот фермент отвечает, главным образом, за внутриклеточное разрушение биогенных аминов. В пресинаптических нервных окончаниях МАО осуществляет метаболизм катехоламинов, находящихся вне своих везикул. В печени и кишечнике МАО осуществляет метаболизм биоактивных аминов, поступающих с пищей, обеспечивая таким образом важную защитную функцию. Известно, что активность фермента МАО сильно различается у разных людей и увеличивается с возрастом.

Описаны два подтипа МАО (табл. 3.9). Моноаминооксидаза типа А осуществляет преимущественно метаболизм норадреналина и серотонина. МАО типа В действует в основном на фенилэтиламин и бензиламин. Хотя в настоящее время открыты селективные ингибиторы МАО, оба препарата, рекомендованные в США к применению при депрессии, действуют и на МАО типа А, и на МАО типа В.

Таблица 3.9. Сравнение моноаминооксидаз типа А и В

Тип	Локализация	Преимущественные субстраты	Селективные ингибиторы
А	Центральная нервная система, симпатические окончания, печень, кишечник, кожа	Норадреналин, серотонин, дофамин, тирамин, октопамин, триптамин	Клоргилин
В	Центральная нервная система, печень, тромбоциты	Дофамин, тирамин, триптамин, фенилэтиламин, бензиламин, N-метилгистамин	Селегилин*

* — Селективность утрачивается при высоких дозировках (≥10 мг в сутки).

Химический состав.

Фенелзин является дериватом гидразина и необратимым ингибитором МАО, в то время как транилципромин обратимо ингибирует МАО. Изокарбоксазид, также являющийся гидразиновым соединением, недавно был снят с производства, но сейчас вновь присутствует на рынке.

Только транилципромин является негидразиновым антидепрессантом-ингибитором МАО. Он имеет структурные характеристики, сходные с амфетамином, и обладает определенными стимулирующими свойствами (рис. 3.1). Селективный ИМАО типа В— селегилин одобрен для лечения болезни Паркинсона. При болезни Паркинсона он используется в качестве дополнительной терапии в низких дозах (<10 мг в сутки). Учитывая, что в таких дозировках он является селективным ингибитором МАО типа B, диета с исключением продуктов, содержащих тирамин, не требуется. В высоких дозах (например, 30 мг в сутки) он может оказывать антидепрессивный эффект, но становится неселективным ингибитором МАО, поэтому ограничения в диете должны соблюдаться.

Фармакология.

После приема внутрь ИМАО хорошо и быстро всасываются. Лекарственные формы для парентерального введения не выпускаются. Как уже упоминалось, данные препараты ингибируют МАО в ЦНС, периферической симпатической нервной системе и прочих тканях, не относящихся к нервной системе, таких как печень и кишечник. Частично они ингибируют также другие ферменты, но этот эффект не имеет клинического значения. При повторном приеме максимальное подавление МАО происходит в течение нескольких дней. Антидепрессивный эффект при приеме ИМАО начинает развиваться в течение 2-4 недель, примерно так же, как и для других антидепрессантов. Так как фенелзин необратимо ингибирует фермент, после прекращения лечения для восстановления активности необходимо 2 недели (это время требуется для синтеза фермента de novo).Хотя транилципромин связывается с МАО обратимо, ее активность после прекращения лечения может восстанавливаться столь же медленно.

Метаболизм

Метаболизм ИМАО понятен не до конца. Ведется полемика по вопросу о том, действительно ли фенелзин полностью разрушается и ацетилируется в печени. Известно, что способность к ацетилированию у значительного числа людей замедлена (высокий процент лиц азиатского происхождения и примерно 50% белой и черной рас), но существует мало данных о том, что скорость ацетилирования является клинически значимой для данного типа препаратов. Антиконвульсанты не влияют на метаболизм ИМАО.

Уровень в крови

Хотя сывороточные уровни ИМАО исследованы недостаточно, изучена степень угнетения активности фермента, вызываемая этими препаратами. У фенелзина ингибиция более чем 85% от исходного уровня активности тромбоцитарной МАО типа В коррелирует с терапевтической эффективностью. Для достижения такого уровня ингибиции обычно необходимы дозировки более 45 мг в сутки. В отношении транилципромина данный тест неинформативен, так как максимальное угнетение тромбоцитарной МАО наступает уже при субтерапевтических дозах препарата.

Взаимодействие с тирамином и прочими аминами

ИМАО инактивируют интестинальную и печеночную МАО (МАО типа А). Таким образом, когда пациент, принимающий ИМАО, получает пищу, содержащую вазоактивные амины, они не распадаются, а, напротив, попадают в кровоток и воздействуют на симпатические нервные окончания. Это провоцирует выброс эндогенных катехоламинов, что может приводить к гиперадренергическим кризам с выраженной гипертензией, гипертермией и прочими симптомами симпатической гиперактивности, включая тахикардию, потливость, дрожь и нарушения сердечного ритма (клинический синдром описан ниже). Некоторые амины, содержащиеся в пище (особенно тирамин, но также фенилэтиламин, дофамин и др.), могут вызвать симпатоадреналовые кризы у пациентов, принимающих ИМАО. По этой причине больные, проходящие курс лечения ИМАО, не должны употреблять пищу, содержащую тирамин и другие вазоактивные амины. Следует исключить также прием симпатомиметиков.

Взаимодействие между ИМАО и серотонинергическими препаратами, включая некоторые ТЦА (например, кломипрамин), СИОЗС и буспирон, также представляет потенциальную опасность для жизни. Перечисленные препараты в комбинации с ИМАО могут приводить к развитию серотонинового синдрома. В слабой форме этот синдром характеризуется тахикардией, гипертензией, лихорадкой, дрожанием глазных яблок, миоклоническими подергиваниями. Тяжелая форма может проявляться выраженной гипертермией, комой, конвульсиями, вплоть до летального исхода. ИМАО также могут вступать в столь же опасные для жизни взаимодействия с некоторыми опиоидными производными, включая меперидин и декстрометорфан.

Методика применения.

В целом, если отбираются соответствующие пациенты и назначаются адекватные дозы, то ИМАО, по меньшей мере, столь же эффективны при больших депрессиях и панических расстройствах, как и другие препараты. В более ранних исследованиях ИМАО проявляли меньшую эффективность, чем ТЦА. Это было обусловлено некачественным отбором пациентов и, что более важно, ИМАО применялись в дозировках, которые сегодня считаются субтерапевтическими. Недавние исследования (например, с применением фенелзина в дозе 45 мг в сутки) показали большую эффективность ИМАО по сравнению с ТЦА. В клинической практике ИМАО часто оказываются эффективными в ситуациях, когда не действуют все другие препараты. В частности, они являются средствами выбора при терапии атипичных депрессий.

Несмотря на сложность их применения, включая ограничения в диете, ИМАО представляют резерв для тех пациентов, у которых другие препараты не действуют или плохо переносятся. По крайней мере в одном исследовании была обнаружена бОльшая эффективность фенелзина по сравнению с имипрамином при лечении панической тревоги, осложненной полифобическим поведением. ИМАО являются препаратами первого выбора у некоторых пациентов с атипичной депрессией или депрессией с паническими симптомами, хотя сегодня предпочтительнее СИОЗС, более удобные в применении.

Подготовка к лечению ИМАО

Перед назначением ИМАО важно проинформировать пациента о риске взаимодействия с пищевыми продуктами, напитками и медикаментами, содержащими амины. Пациенты должны ясно понимать необходимость диетических ограничений, и врачу рекомендуется полностью разъяснить эти вопросы перед применением препарата. Следует избегать внепланового назначения ИМАО, потому что неизбежный риск при их использовании требует осторожного подхода и сотрудничества с пациентом.

Полезно иметь заранее подготовленный список ограничений (табл. 3.10), который необходимо передать пациенту. Целесообразно заручиться поддержкой семьи в планировании питания, чтобы избежать употребления запрещенных продуктов. Следует обсудить с больным симптомы гипертонического криза и дать четкую инструкцию, что в случае повышения давления необходимо немедленно связаться с лечащим врачом или обратиться в кабинет неотложной помощи. При последующих визитах следует выяснить, соблюдает ли больной предписанные дозировки препарата и диетические ограничения. Нужно серьезно воспринимать и корригировать любые нарушения режима терапии. Если пациент сообщает о незначительном нарушении диеты, нужно разъяснить, что содержание тирамина в разных порциях пищевых продуктов может варьировать. Поэтому нарушение диеты, прошедшее однажды без последствий, не исключает возможность развития гипертонического криза в следующий раз. Угрожающие жизни гипертонические кризы или повторяющиеся нарушения предписанного диетического режима должны побудить врача продумать возможность отмены ИМАО. Пациентам необходимо осознавать свойства назначенных препаратов, и они обязаны информировать других врачей и дантистов, что принимают ИМАО.

Таблица 3.10. Образец инструкции для пациентов, принимающих ингибиторы МАО

1. Следует избегать определенных пищевых продуктов и напитков:

Все сыры, за исключением свежего домашнего сыра (творога)

Мясо

— Говяжья печень

— Куриная печень

— Копченые колбасы

— Салями

— Другие копченые (заготовленные без использования заморозки) мясопродукты

Рыба

— Икра

— Копченая (заготовленная без использования заморозки) рыба

— Сельдь (сушеная или соленая)

— Вяленая рыба, паштет из креветок

Овощи

— Перезрелые авокадо

— Фасоль, бобы

— Квашеная капуста

Фрукты

— Перезрелые фрукты, консервированный инжир

Прочие продукты

— Дрожжевые экстракты (например, Мармит, Боврил)

Напитки

— Красное вино типа кьянти

— Пиво, содержащее дрожжи (неочищенное)

Несколько продуктов и напитков, которые могут употребляться только в умеренном количестве:

— Шоколад

— Кофе

— Пиво

— Вино

2. Если вы посещаете другого врача или дантиста, сообщите ему, что вы принимаете ИМАО. Эта мера предосторожности особенно важна в ситуациях, когда требуется назначение других препаратов или вам предстоят стоматологические процедуры или операция.

3. Не принимайте никаких медикаментов без разрешение врача.

Избегайте всех обезболивающих препаратов, продаваемых без рецепта, кроме чистого аспирина, ацетаминофена (Тайленол) и ибупрофена.

Не принимайте никаких лекарств от простуды и аллергии, кроме чистого хлорфенирамина (Хлор-Триметон) или бромфенирамина (Диметан).

Избегайте всех препаратов и ингаляторов, облегчающих носовое дыхание.

Избегайте всех противокашлевых средств, кроме чистого настоя гуайфенезина (простого Робитуссина).

Избегайте всех стимуляторов и диетических таблеток.

4. Немедленно сообщите врачу о любой сильной головной боли, тошноте, рвоте, боли в груди или других необычных симптомах. Если ваш врач недоступен, обращайтесь в кабинет неотложной помощи.

Кроме введения диетических ограничений, важно информировать пациентов относительно наиболее частых побочных эффектов, особенно ортостатической гипотензии, бессонницы и возможной сексуальной дисфункции, а также о том, что терапевтический эффект развивается постепенно, через 3-4 недели лечения.

Выбор препарата

Несмотря на то что фенелзин был лучше изучен клинически, он вызывает больше побочных эффектов, чем транилципромин. К числу наиболее заметных относятся прибавка веса и сонливость, а также явления, похожие на антихолинергические (такие как сухость во рту). Фенелзин чаще вызывает импотенцию и аноргазмию. Хотя гепатотоксичность при приеме фенелзина встречается редко, он имеет более высокий риск возникновения опасных или смертельных нарушений функции печени, чем транилципромин (считается, что за гепатотоксичность ответственна гидразиновая часть препарата).

Хотя транилципромин вызывает меньше побочных эффектов, он может провоцировать развитие выраженной бессонницы. Безопасным и эффективным лечением бессонницы является назначение на ночь 0,5 мг клоназепама или 50 мг тразодона. Несмотря на то что при применении транилципромина риск гипертонического криза несколько выше, при отмене препарата функция фермента МАО нормализуется быстрее, чем при отмене фенелзина. У пациентов, не переносящих седативные препараты, транилципромин может быть препаратом первого выбора среди ИМАО.

Применение ИМАО

Лечение ИМАО начинают с низких доз. Затем, при переносимости побочных эффектов, дозировку постепенно повышают. Выраженность побочных эффектов, включая ортостатическую гипотензию, с течением времени, как правило, уменьшается. Лечение фенелзином обычно начинают с дозы 15 мг 2-3 раза в сутки (7,5-15,0 мг в сутки у пожилых), изокарбоксазидом с 10 мг 3 раза в сутки и транилципромином с 10 мг 2-3 раза в сутки (5-10 мг в сутки у пожилых). Если позволяют побочные эффекты, то дозировку фенелзина можно увеличивать на 15 мг в неделю до 45-60 мг/сутки (у пожилых 30-60 мг в сутки); дозировку изокарбоксазида и транилципромина — на 10 мг в неделю до 30-40 мг в сутки. Может потребоваться назначение высоких доз данных препаратов (до 90 мг/сутки), хотя это превышает рекомендации производителя. При проведении длительной противорецидивной терапии наиболее эффективно применение полных терапевтических доз, однако для устранения побочных эффектов или коррекции клинического эффекта широко используется варьирование дозы.

Терапевтический эффект часто развивается в течение 2-4 недель. Целью терапии, как и в случае ТЦА, является достижение терапевтического эффекта при возможно меньшей токсичности. Это эмпирический процесс, требующий терпеливой и осторожной регуляции дозировки. Перед отменой фенелзина вследствие отсутствия эффекта некоторые врачи предпочитают определять уровень тромбоцитарной МАО. Если результаты показывают неадекватное угнетение МАО (85% от исходного уровня или же 85% от нормальных величин), то при клинической переносимости препарата следует назначить более высокую дозу.

Отменяют ИМАО осторожно, уменьшая дозировку постепенно в течение недели или больше. При резкой отмене препарата описаны редкие случаи развития делирия. После прекращения приема ИМАО уровень МАО возвращается к норме не сразу. Поэтому отменять диетические и медикаментозные ограничения следует не ранее чем спустя 2 недели после прекращения приема транилципромина и через 14 дней после отмены фенелзина. При замене ИМАО на ТЦА необходимо выдерживать такие же периоды. При добавлении ТЦА к ИМАО отмечались выраженные и даже смертельные взаимодействия. В целом рекомендуется отмена ТЦА за 2 недели, флуоксетина за 5 недель, других препаратов за 2 недели до назначения ИМАО.