Кагоцел. подумайте о нашем будущем
Авторы ранее представленного письма, говоря о безопасности препарата Кагоцел, ссылаются на исследование «Экспериментальная оценка влияния препарата «Кагоцел» на генеративную функцию животных»1. Это исследование проведено на взрослых особях белых крыс, и доказывает только то, что для взрослых особей данного вида лабораторных животных препарат не оказывает отрицательного действия на гонады и их плодовитость.
В исследовании, проведенном G. Romualdo с соавторами, введение госсипола половозрелым особям белых крыс не привело к отрицательному влиянию на репродуктивную систему этих животных7, введение госсипола тем же животным в препубертатном и пубертатном периоде приводило к выраженным изменениям в половых железах и могло стать причиной бесплодия7.
Отдаленные последствия применения препарата Кагоцел не изучались, хотя именно они вызывают серьезную обеспокоенность. Это связано с тем, что госсипол, входящий в состав действующего вещества препарата, способен угнетать сперматогенез и изучался в клинических исследованиях в качестве мужского контрацептива4,5,6. При этом примерно в 20% случаев влияние препарата на сперматогенез носило необратимый характер5. По результатам исследований в 1998г эксперты ВОЗ пришли к заключению, что риск от его применения превышает пользу9.
Учитывая, что действующее вещество препарата Кагоцел является производным госсипола (натриевой соли сополимер госсипола и карбоксиметилцеллюлозы), то для того, чтобы с уверенностью говорить о безопасности препарата Кагоцел у животных и их потомства, необходимы дополнительные исследования репродуктивной токсичности на неполовозрелых особях разных видов животных.
Метаболизм препарата в организме человека до конца не изучен. В инструкции по медицинскому применению отсутствуют данные о его метаболизме. Указания на то, что препарат полностью выводится в неизмененном виде, отсутствуют. В литературных источниках нет данных о том, какие преобразования происходят с молекулой Кагоцел в различных органах и тканях. Высокомолекулярные соединения, каковым является Кагоцел, для всасывания в ЖКТ, как правило, нуждаются в расщеплении до более мелких молекул. Следовательно, невозможно исключить и факт высвобождения свободного госсипола в качестве метаболита.
Проведенные эксперименты на одном виде лабораторных животных (грызунах) не могут гарантировать отсутствия непредвиденного воздействия препарата на человеческий организм.
В качестве примера можно рассмотреть историю с препаратом талидомид в 60-х годах в Европе, когда оказалось, что токсический тератогенный эффект обусловлен видовыми особенностями биотрансформации препарата и образованием токсичного метаболита у людей8. Тогда как по результатам экспериментов на крысах не было выявлено никакого токсического действия препарата. Согласно Руководству по экспертизе ЛС МЗ РФ, доклиническое изучение метаболитов, которые требуют дальнейшего исследования (например, свойственный только для человека метаболит), необходимо рассматривать в индивидуальном порядке3. Если лекарственный препарат теоретически может нести какой-то риск, например, существует риск образования токсичных метаболитов, то его доклиническое изучение должно проводиться по индивидуальному плану, с прицельным тщательным изучением «области риска».
Для препарата, являющегося производным вещества, обладающего доказанным негативным влиянием на репродуктивную систему, исследования репродуктивной токсичности должны проводиться в максимально возможном объеме (разные виды лабораторных животных, половозрелые и неполовозрелые особи).
Факт регистрации препарата не является гарантией его полной безопасности и не гарантирует отсутствие непредвиденных нежелательных реакций. И на сегодняшний день научных данных недостаточно для того, чтобы говорить об отсутствии влияния на репродуктивную функцию человека.
Литература:
1 С. П. Рыбалкин, Е. В. Ковалева, Т. А. Гуськова, Т. Б. Савинова. «Экспериментальная оценка влияния препарата «Кагоцел» на генеративную функцию животных». Токсикологический вестник, №2 март-апрель 2013; 33-38
2 Министерство здравоохранения РФ. ФГБУ «Научный центр средств медицинского применения». Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1 (Москва 2013)
3 Министерство здравоохранения РФ. ФГБУ «Научный центр средств медицинского применения». Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том 1 (Москва 2014)
4 Coutinho EM1, Athayde C, Atta G, Gu ZP, Chen ZW, Sang GW, Emuveyan E, Adekunle AO, Mati J, Otubu J, Reidenberg MM, Segal SJ. Gossypol blood levels and inhibition of spermatogenesis in men taking gossypol as a contraceptive. A multicenter, international, dose-finding study. Contraception. 2000 Jan;61(1):61-7.
5 Coutinho EM . Gossypol: a contraceptive for men. Contraception. 2002 Apr;65(4):259-63.
6 Yang ZJ, Ye WS, Cui GH, Guo Y, Xue SP. Combined administration of low-dose gossypol acetic acid with desogestrel/mini-dose ethinylestradiol/testosterone undecanoate as an oral contraceptive for men. Contraception. 2004 Sep;70(3):203-11.
7 Romualdo GS, Klinefelter GR, de K. Postweaning exposure to gossypol results in epididymis-specific effects throughout puberty and adulthood in rats. J Androl. 2002 Mar-Apr;23(2):220-8.
8 Gordon GB, Spielberg SP, Blake DA, Balasubramanian V. Thalidomide teratogenesis: evidence for a toxic arene oxide metabolite. Proc Natl Acad Sci U S A. 1981 Apr;78(4):2545-8.
9 Waites GM1, Wang C, Griffin PD. Gossypol: reasons for its failure to be accepted as a safe, reversible male antifertility drug. Int J Androl. 1998 Feb;21(1):8-12.