Лекарственные взаимодействия. Большинство лекарственных взаимодействий макролидов основывается на угнетении ими
Большинство лекарственных взаимодействий макролидов основывается на угнетении ими цитохрома Р-450 в печени. По выраженности его ингибирования макролиды можно распределить в следующем порядке: кларитроцин>эритромицин>джозамицин=мидекамицин>рокситромицин>азитромицин>спирамицин. Макролиды ингибируют метаболизм и повышают концентрацию в крови непрямых антикоагулянтов, теофиллина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, дизопирамида, препаратов спорыньи, циклоспорина, что повышает риск развития нежелательных реакций, свойственных этим препаратам, и может потребовать коррекции доз. Нельзя сочетать макролиды (кроме спирамицина) с терфенадином, астемизолом и цизапридом ввиду опасности развития тяжелых аритмий, обусловленных удлинением интервала QT.
Макролиды могут увеличивать биодоступность дигоксина при приеме внутрь за счет ослабления его инактивации кишечной микрофлорой. Антациды снижают всасывание макролидов, особенно азитромицина, в ЖКТ. Рифампицин усиливает метаболизм макролидов в печени и снижает их концентрацию в крови.
Не следует сочетать с линкосамидами ввиду сходного механизма действия и возможной конкуренции.
Эритромицин, особенно при в/в введении, способен усиливать всасывание алкоголя в ЖКТ и повышать его концентрацию в крови.
Таблица 7
ЛС группы макролидов
| ЛС | Лекарственная форма | Режим дозирования |
| Эритромицин | Табл.0.1г; 0.2г; 0.25г; 0.5г. Гран. д/сусп. 0.125г/5мл; 0.2г/5мл; 0.4г/5мл Свечи 0.05г; 0.1г (для детей). Сусп.внутрь0.125г/5мл; 0.25г/5мл. Пор.д/ин. 0.05г; 0.1г; 0.2г во флак. | Внутрь (за 1 час до еды): Взрослые: 0.25-0.5г х 4 р/сут; при стрептококковом тонзиллофарингите – 0.25г х 2-3 р/сут; для профилактики ревматизма – 0.25 г х 2 р/сут. Дети старше 1 месяца: 40-50мг/кг /сутки за 3-4 приема (можно применять ректально). Внутривенно: Взрослые: 0.5-1.0г х 4 раза в сутки. Дети: 40-50мг/кг/сутки за 3-4 введения. Перед в/в введением разовую дозу следует разводить в 250 мл физр-ра, вводить в течение 45-60 мин. |
| Клиритромицин | Табл. 0.25г; 0.5г. Пор.д/приг. сусп 0.125г /5мл. Пор. д/ин. 0.5г во флак. | Внутрь: Взрослые: 0.25-0.5г х 2 раза в сутки; для профилактики эндокардита – 0.5г за 1 час до процедуры. Дети > 6 месяцев: 15мг/кг/сутки за 2 приема; для профилактики эндокардита – 15мг/кг за 1 час до процедуры. Внутривенно: Взрослые: 0.5г каждые 12ч. Перед в/в введением разовую дозу следует разводить в 250 мл физр-ра, вводить в течение 45-60 мин. |
| Рокситромицин | Табл. 0.05г; 0.1г; 0.15г; 0.3г. | Внутрь (за 1 час до еды): Взрослые: 0.3г в сутки за 1-2 приема. Дети: 5-8мг/кг/сутки за 2 приема. |
| Азитромицин | Капс.0.25г. Табл. 0.125; 0.5г. Пор.д/сусп. 0.2г/5мл во флак. по 15 и 30 мл; 0.1г/5мл вофлак. по 20мл. Сироп 0.1г/ 5мл; 0.2г/5мл | Внутрь: Взрослые: 0.5г в сутки в течение 3 дней; или 1-ый день – 0.5г, в 2-5-ый дни – по 0.25г за один прием; при остром хламидийном уретрите или цервиците – 1.0г однократно. Дети: 10мг/кг/сутки в течение 3 дней; или 1-ый день – 10мг/кг/сутки, в 2-5-ый дни – по 5 мг/кг/сутки за один прием. |
| Спирамицин | Табл. 1.5млн ЕД; 3 млн ЕД. Гран.д/сусп. 1.5млн ЕД; 375 тыс. ЕД; 750 тыс. ЕД для детей. Пор.лиоф. д/ин 1.5млн ЕД. | Внутрь: Взрослые: 6-9млн ЕД за 2-3 приема. Дети с массой менее 10кг: 2-4 пакетика по 375 тыс.ЕД/сутки за 2 приема. Дети с массой 10-20кг: 2-4 пакетика по 750 тыс.ЕД/сутки за 2 приема. Дети с массой более 20кг: 2-4 пакетика по 1.5млн ЕД/10кг/сутки за 2 приема. Внутривенно: Взрослые: 4.5-9 млнЕД/сутки за 3 введения. Перед в/в введением разовую дозу следует растворить в 4мл воды д/ин., а затем добавить 100мл 5% р-ра глюкозы, вводить в течение 60 мин. |
| Джозамицин | Табл. 0.5г. Сусп.0.15г/5мл;0.3г/5мл во флак. По 100мл. | Внутрь: Взрослые: 0.5г х 3 раза в сутки. Дети: 30-50мг/кг/сутки за 3 приема. |
| Мидекамицин | Табл. 0.4г. | Внутрь: Взрослые и дети старше 12 лет: 0.4г х 3 р/сут. |
| Мидекамицина ацетат | Пор.д/сусп.д/приема внутрь 0.125 г/5мл во флак по 115мл. | Внутрь: Дети до 12 лет: 30-50мг/кг/сутки за 2-3 приема. |
Группа аминогликозидов
Классификация аминогликозидов
I поколение:Стрептомицин, Неомицин, Канамицин
II поколение:Гентамицин, Тобрамицин, Нетилмицин
III поколение:Амикацин
Основное клиническое значение аминагликозиды (АГ) имеют при лечении нозокомиальных (внутрибольничных) инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными возбудителями, а также инфекционного эндокардита. Стрептомицин и канамицин используют при лечении туберкулеза. Неомицин как наиболее токсичный среди аминогликозидов применяется только внутрь и местно. АГ обладают потенциальной нефротоксичностью, ототоксичностью и могут вызывать нервномышечную блокаду. Учет факторов риска, однократное введение всей суточной дозы и короткие курсы терапии могут уменьшить степень проявления нежелательных реакций.
Механизм действия
АГ оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением синтеза белка рибосомами. Степень антибактериальной активности аминогликозидов зависит от их концентрации. При совместном использовании с пенициллинами или цефалоспоринами наблюдается синергизм в отношении грамотрицательных и грамположительных аэробных микробов.
Спектр активности
Чувствительны к АГ II и III поколения: Гр– МО семейства Enterobacteriaceae (E.Coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., и др.), неферментирующие Гр– палочки (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.), стафилококки, кроме метициллинорезистентных штаммов. К стрептомицину и канамицину – М.tuberculosis (к амикацину лучше М.avium и другие микобактерии). К стрептомицину и гентамицину – энтерококки. Стрептомицин активен против возбудителей чумы, туляремии, бруцеллеза.
Устойчивы к АГ: S.pneumonia , S.maltofilia, B.cepatia, анаэробы (Bacteroides spp., Clostridium spp. и др.). Несмотря на то, что АГ in vitro активны в отношении гемофил, шигелл, сальмонелл, легионелл, клиническая эффективность при лечении инфекций, вызванных этими возбудителями, не была установлена.
Фармакокинетика
При приеме внутрь АГ практически не всасываются, поэтому применяются парентерально (кроме неомицина). После в/м введения всасываются быстро и полностью. Максимальные (пиковые) концентрации развиваются через 30 мин после окончания внутривенной инфузии и через 0.5-1.5 часа после в/м введения.
Пиковые концентрации АГ варьируют у различных пациентов, т.к. зависят от объема распределения. Объем распределения, в свою очередь, зависит от массы тела, объема жидкости и жировой ткани, состояния пациента. Например, у пациентов с обширными ожогами, асцитом объем распределения аминогликозидов повышен. Наоборот, при дегидратации или мышечной дистрофии он уменьшается.
АГ распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкости. Способны создавать высокие концентрации в органах с хорошим кровоснабжением: в печени, легких, почках (где они накапливаются в корковом веществе). Низкие концентрации отмечаются в мокроте, бронхиальном секрете, желчи, грудном молоке. АГ плохо проходят через ГЭБ. При менингите проницаемость несколько увеличивается. У новорожденных в спинно-мозговой жидкости достигаются более высокие концентрации чем у взрослых.
АГ не метаболизируются, выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче. Скорость экскреции зависит от возраста, функции почек и сопутствующей патологии пациента. У больных с лихорадкой она может увеличиваться; при снижении функции почек значительно замедляется. У людей пожилого возраста в результате снижения клубочковой фильтрации экскреция также может замедляться. Период полувыведения всех аминогликозидов у взрослых с нормальной функцией почек составляет2-4 ч, у новорожденных – 5-8 ч, у детей – 2.5-4 ч. При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 70 часов и более.
Нежелательные реакции
Почки: повышенная жажда, увеличение или уменьшение количества мочи, снижение клубочковой фильтрации и повышение уровня креатинина в сыворотке крови. Факторы риска: исходные нарушения функции почек, пожилой возраст, высокие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других нефротоксичных препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, ванкомицин, петлевые диуретики, циклоспорин). Контроль: повторные клинические анализы мочи, определение креатинина сыворотки крови и расчет клубочковой фильтрации каждые 3 дня (при снижении этого показателя на 50% аминогликозид следует отменить).
Ототоксичность: снижение слуха, шум, звон или ощущение "заложенности" в ушах. Факторы риска: пожилой возраст, исходное нарушение слуха, высокие дозы, длительные курсы лечения, одновременное назначение других ототоксичных препаратов. Профилактика: контроль слуха (жалобы, аудиометрия).
Вестибулотоксичность: нарушение координации движений, головокружение. Факторы риска: пожилой возраст, исходные вестибулярные расстройства, высокие дозы, длительные курсы лечения. Меры профилактики: контроль функции вестибулярного аппарата, включая проведение специальных проб.
Нервно-мышечная блокада: угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц. Факторы риска: исходные неврологические заболевания (паркинсонизм, миастения), одновременное применение миорелаксантов, нарушение функции почек. Помощь: в/в введение CaCl2 или антихолинэстеразных препаратов.
ЦНС: головная боль, общая слабость, сонливость, подергивание мышц, парестезии, судороги; при использовании стрептомицина возможно появление чувства жжения, онемения или парестезии в области лица и полости рта.
Аллергические реакции (сыпь и др.) встречаются редко.
Местные реакции (флебит при в/в введении) отмечаются редко.
Показания
Эмпирическая терапия (в большинстве случаев назначают в сочетании с β-лактамами, гликопептидами или др. препаратами в зависимости от предполагаемых возбудителей):
сепсис неясной этиологии; инфекционный эндокардит; посттравматические и послеоперационные менингиты; лихорадка у пациентов с нейтропенией; нозокомиальная пневмония (включая гиповентиляционную); пиелонефрит; интраабдоминальные инфекции; инфекции органов малого таза; диабетическая стопа; послеоперационные/посттравматические остеомиелиты; септический артрит.
Специфическая терапия: чума (стрептомицин); туляремия (стрептомицин, гентамицин); бруцеллез (стрептомицин); туберкулез (стрептомицин, канамицин).
Антибиотикопрофилактика: деконтаминация кишечника перед плановыми операциями на толстой кишке (неомицин или канамицин в сочетании с эритромицином).
АГ нельзя использовать для лечения внебольничных пневмоний как в амбулаторных, так и в стационарных условиях. Это связано с отсутствием активности АГ в отношении основного возбудителя – пневмококка. Ошибочным является назначение АГ (внутрь и парентерально) для терапии шигеллезов и сальмонеллезов, поскольку они клинически неэффективны в отношении возбудителей, локализованных внутриклеточно. АГ не рекомендуется использовать для монотерапии стафилококковых инфекций, т.к. существуют другие эффективные, но менее токсичные антистафилококковые препараты. АГ не следует применять для лечения неосложненных инфекций МВП за исключением случаев, когда возбудитель устойчив к другим, менее токсичным антибиотикам.
Таким образом,в настоящее времяна основании особенностей биологического действия АГ, исходя из токсикологических свойств и переносимости, в соответствии со спектром антимикробной активности, уникальным механизмом бактерицидного действия, фармакодинамическими свойствами и накопленным клиническим опытом определены следующие основные показания к применению препаратов этой группы в терапии бактериальных инфекций различной этиологии.
1. Антибактериальная терапия тяжелых госпитальных бактериальных инфекций, вызванных аэробными условно-патогенными бактериями в первую очередь при неэффективности других менее токсичных антибактериальных препаратов (или если эти препараты противопоказаны). В терапии тяжелых госпитальных инфекций различной локализации АГ системного действия используются, как правило, в комбинированной терапии.
2. Лечение некоторых опасных высококонтагиозных моноинфекций в инфекционной клинике(чума, туляремия, бруцеллез) в моно- или комбинированной терапии.
3. Применение в комбинированной терапии туберкулезав качестве препаратов первого (стрептомицин) или второго ряда при лекарственно-устойчивых формах заболевания (амикацин, канамицин); применение в комбинированной терапии некоторых нетуберкулезных микобактериозов (амикацин, канамицин).
Препараты группы АГ не рекомендуется применятьс целью системного действия при легких неосложненных формах бактериальных заболеваний в амбулаторной практике, для начальной терапии неосложненных инфекций мочевыводящих путей (исключение – заболевания, вызванные возбудителями, устойчивыми к другим менее токсичным антибактериальным препаратам), в качестве средств выбора для лечения стафилококковых инфекций, так как есть эффективные и менее токсичные препараты.