Лекарственные взаимодействия
Нельзя применять сочетанно с другими β-лактамными АБ (пенициллинами, цефалоспоринами, монобактамами) ввиду антагонизма. Не смешивать карбапенемы в одном растворе с другими препаратами.
Группа тетрациклинов
На сегодняшний день тетрациклины почти полностью утратили свое значение в качестве АБ, применяемых для лечения инфекционных заболеваний в связи с появлением большого количества резистентных к тетрациклинам микроорганизмов и многочисленными нежелательными реакциями, которые свойственны этим препаратам. Клиническое значение тетрациклины сохраняют при хламидийных инфекциях, риккетсиозах, боррелиозах и некоторых особо опасных инфекциях, тяжелой угревой сыпи.
Механизм действия
Тетрациклины обладают бактериостатическим эффектом, нарушая синтез белка в микробной клетке (нарушают взаимосвязь транспортной и информационной РНК, необходимых для синтеза белка в микробной клетке).
Классификация
Природные: тетрациклин, окситетрациклин (террамицин), хлортетрациклин (биомицин, ауреомицин).
Полусинтетические: метациклин (рондомицин), доксициклин (вибрамицин), миноциклин (клиномицин), морфоциклин, ролитетрациклин (велациклин, реверин).
В настоящее время наиболее часто используются 2 препарата: тетрациклин и доксициклин.
Спектр активности
Тетрациклины традиционно считались антибиотиками широкого спектра действия, но в процессе их многолетнего использования многие бактерии приобрели к ним резистентность.
Чувствительны к тетрациклинам: среди Гр+ кокков – пневмококк (за исключением пенициллинорезистентных). Из Гр– кокков – менингококки и М.саtarrhalis. Некоторые Гр+ и Гр– палочки: листерии, Н.influenzae, Н.ducreyi, иерсинии, кампилобактеры (включая Н.pylori), бруцеллы, бартонеллы, вибрионы (включая холерный), возбудители паховой гранулемы, сибирской язвы, чумы, туляремии. Тетрациклины активны в отношении спирохет, лептоспир, боррелий, риккетсий, хламидий, микоплазм, актиномицетов, некоторых простейших. Среди анаэробной флоры к тетрациклинам чувствительны клостридии (кроме С.difficile), фузобактерии, Р.acnes.
Устойчивы к тетрациклинам: более 50% штаммов S.руоgеnеs, более 70% нозокомиальных штаммов стафилококков и подавляющее большинство энтерококков. Многие гонококки. Большинство штаммов E.Coli, сальмонелл, шигелл, клебсиелл, энтеробактера. Большинство штаммов бактероидов.
Фармакокинетика
При приеме внутрь тетрациклины хорошо всасываются, причем доксициклин лучше, чем тетрациклин. Биодоступность тетрациклина составляет примерно 80%, доксициклина – 90%. Биодоступность доксициклина не изменяется, а тетрациклина – снижается в 2 раза под влиянием пищи. Всасывание тетрациклинов происходит медленно, поэтому максимальные концентрации препаратов в сыворотке крови достигаются через 3-4 ч после приема внутрь. При внутривенном введении быстро достигаются значительно более высокие концентрации в крови, чем при приеме внутрь.
Тетрациклины распределяются во многих органах и средах организма, причем доксициклин создает более высокие тканевые концентрации, чем тетрациклин. Концентрации в спинномозговой жидкости незначительны и составляют лишь 10-25% уровня в сыворотке крови, концентрации в желчи в 5-20 (!) выше, чем в крови. В легочной ткани их концентрации могут быть выше, чем в плазме крови, в 10-15 раз, в то время как в плевральной жидкости – всего лишь 25-75% от их содержания в плазме крови, в асцитической и синовиальной жидкостях – соответственно 50-100% и 60-100%. Тетрациклины имеют высокую способность проходить через плаценту и проникать в грудное молоко.
Гидрофильный тетрациклин выделяется преимущественно почками, поэтому при почечной недостаточности его выведение значительно нарушается. Липофильный доксициклин выводится преимущественно ЖКТ (с желчью); у пациентов с нарушением функции почек этот путь основной. Поэтому при нарушении функции почек обычно не требуется коррекции доз доксициклина.
Доксициклин имеет в 2-3 раза более длительный период полувыведения по сравнению с тетрациклином. При гемодиализе тетрациклин удаляется медленно, а доксициклин не удаляется вовсе.
Нежелательные реакции (частота побочных реакций достигает 7-30%; в целом, наилучшая переносимость отмечается у доксициклина).
ЖКТ: боли или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.
ЦНС: головокружение, неустойчивость, тошнота и рвота центрального генеза, повышение внутричерепного давления при длительном приеме (синдром псевдоопухоли мозга).
Печень: гепатотоксичность, вплоть до развития жировой дистрофии или некроза печени (Факторы риска: исходные нарушения функции печени, беременность, быстрое в/в введение, почечная недостаточность).
Аллергические реакции (перекрестные ко всем тетрациклинам): сыпь, крапивница, отек Квинке, анафилактический шок.
Местные реакции: тромбофлебиты (при в/в введении).
Другие: сыпь и дерматит под влиянием солнечного света, причем поражение кожи нередко сочетается с поражением ногтей (фотосенсибилизация); панкреатит; нарушение белкового обмена, нарастание азотемии у пациентов с почечной недостаточностью; глоссит, сопровождающийся гипертрофией сосочков и почернением языка; эзофагит, эрозии пищевода (чаще при приеме капсул); дисбактериоз, суперинфекция: кандидоз полости рта, влагалища, реже псевдомембранозный колит; дисколорация зубов (желтое или серо-коричневое окрашивание), дефекты эмали зубов; нарушение образования костной ткани, замедление линейного роста костей (у детей).
Показания
Хламидийные инфекции (пситтакоз, трахома, уретрит, простатит, цервицит); угревая сыпь; боррелиозы (болезнь Лайма, возвратный тиф); риккетсиозы (Ку-лихорадка, пятнистая лихорадка Скалистых гор, сыпной тиф); гинекологические инфекции: аднексит, сальпингоофорит (при тяжелом течении – в сочетании с b-лактамами, аминогликозидами, метронидазолом); особо опасные инфекции: чума (тетрациклины в сочетании со стрептомицином), холера, сибирская язва; зоонозные инфекции: бруцеллез, сап, туляремия (тетрациклины в сочетании со стрептомицином); обострение ХОБЛ; внебольничная пневмония; микоплазменные инфекции; раневая инфекция после укусов животных; иерсиниоз; сифилис (при аллергии к пенициллину); паховая гранулема; венерическая лимфогранулема; лептоспироз; актиномикоз; бациллярный ангиоматоз; эрадикация Н.pylory при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (только тетрациклин в составе схем второй линии); профилактика тропической малярии.
Противопоказания
Тетрациклины противопоказан детям до 8 лет, беременным, кормящим грудью, пациентам с тяжелой патологией печени, при почечной недостаточности (тетрациклин).
Предостережения
Аллергия. Перекрестная ко всем тетрациклиновым ЛС.
Беременность. Применение тетрациклинов при беременности противопоказано, поскольку они проходят через плаценту и могут вызывать тяжелые нарушения развития костной ткани у плода.
Лактация. Тетрациклины проникают в грудное молоко и могут отрицательно действовать на развитие костей и зубов у новорожденных.
Педиатрия. Нельзя назначать тетрациклины детям до 8 лет (за исключением случаев отсутствия более безопасной альтернативы), так как они могут вызывать замедление роста костей, изменение цвета зубов, гипоплазию эмали. Имеются сообщения о выбухании родничка у маленьких детей, получавших высокие дозы тетрациклинов.
Нарушение функции почек. Тетрациклин противопоказан при почечной недостаточности. Доксициклин может использоваться у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку у них основным путем его экскреции является ЖКТ.
Нарушение функции печени. Тетрациклины противопоказаны при тяжелых нарушениях функции печени в связи с риском гепатотоксичности.
Тетрациклины могут вызвать ложноположительное увеличение содержания катехоламинов в моче. При применении тетерациклинов повышается содержание щелочной фосфатазы, амилазы, билирубина, остаточного азота крови.