Применяемых для лечения АГ

Группы	Средняя доза, мг	Частота приема в сутки
Тиазидные
Гидрохлортиазид	12,5-25
Хлортиазид	125-500
Бендрофлуметазид	2,5-5
Тиазидоподобные
Индапамид (Арифон)	2,5-5
Индапамид - ретард	1,5
Клопамид	10-60
Хлорталидон	12,5-50
Калийсберегающие
Амилорид	5-10	1-2
Триамтерен плюс их сочетания с гипотиазидом 12,5 мг	50-150	1-2

Гипотензивный эффект от приема ЛС в большинстве случаев развивается после 2-4 недель регулярного приема. Так, гипотензивный эффект индапамида более выражен и проявляется после нескольких дней лечения и постепенно нарастает, достигая максимума после 12 недель регулярного приема ЛС. Он оказывает антигипертензивное действие у больных, как с нормальной, так и с нарушенной функцией почек. Наряду с антигипертензивным действием, индапамид вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных с АГ и обладает ренопротективными свойствами. У больных с диабетической нефропатией индапамид значительно уменьшает экскрецию альбуминов с мочой.

Большая часть тяжелых побочных эффектов тиазидных и тиазидоподобных диуретиков связаны с нарушениями электролитного и водного баланса. К этим побочным эффектам относятся:

Электролитные:

§ истощения запасов внеклеточной жидкости, гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия, метаболический алколоз, ипомагниемия, гиперкальциемия, гиперурикемия.

Нарушения ЦНС:

§ головокружения, головная боль, слабость, парестезии.

Желудочно-кишечные:

§ анорексия, тошнота, рвота, колика, диарея, запоры, холецистит, панкреатит.

Сексуальные:

§ снижение либидо, импотенция.

Гематологически:

§ тромбоцитопения.

Дерматологические:

§ кожная сыпь, фотосенсибилизация.

Прочие:

§ гипергликемия, атерогенное действие.

Взаимодействия

Тиазидовые и тиазидоподобные диуретики снижают эффект противоподагрических средств, инсулина. Такие лекарства, как НПВС, снижают эффективность диуретической терапии, а кортикостероиды могут усилить гипокалиемический эффект диуретиков.

Существуют комбинации диуретических средств, которые потенцируют гипотензивный и диуретический эффекты. К таким комбинациям относятся: триампур композитум (триамтерен - 25 мг и гидрохлортиазид – 12,5 мг), спиронолактон 50 плюс (спиронолактон – 50 мг и фуросемид – 20 мг), амилорид композитум, модуретик (амилоридгидрохлорид – 5 мг и гидрохлортиазид – 50 мг).

Калийсберегающие диуретики

Триамтерен, амилорид и спиронолактон традиционно объединяют в группу калийсберегающих диуретиков, т.к. они способны снижать экскрецию калия почками.

Триамтерен и амилорид блокируют мембранные натриевые каналы эпителия, выстилающего конечную часть дистальных канальцев и собирательные трубочки. Они снижают трансмембранный потенциал, который является важной электродвижущей силой в переносе ионов калия, водорода, кальция и магния через мембраны клеток в просвет канальцев. Таким образом, триамтерен и амилорид повышают концентрацию натрия в просвете канальцев и снижают потери калия. Диуретический прием приводит к снижению экскреции мочевой кислоты. Триамтерен и амилорид не оказывают клинически значимого действия на гемодинамику почек.

Фармакокинетика

Всасываемость триамтерена 30-70%. Он метаболизируется в печени, образуя активный метаболит 4-гидрокситриамтерен сульфат, который секретируется в просвет проксимального отдела и почечного канальца. Печеночная и почечная недостаточность снижают клиренс триамтерена и могут повышать его токсичность. Период полувыведения препарата составляет 4,2 часа.

В отличие от триамтерена, амилорид слабо связывается с белками плазмы, всасываемость его из ЖКТ составляет 15-25 %, не метаболизируется в организме и экскретируется в проксимальном отделе канальцев почек в неизменном виде. Период полувыведения амилорида составляет 21 час.

Из-за слабого диуретического действия триамтерен и амилорид практически не применяют как самостоятельные средства для лечения отечного синдрома и АГ. Основной целью их применения является усиление диуретического действия других салуретиков и компенсация гипокалиемии, которую те вызывают.

Побочные эффекты

Наиболее опасным побочным эффектом блокаторов натриевых каналов является гиперкалиемия. Нежелательно их использовать вместе с ингибиторами АПФ, а также с препаратами калия. У больных с циррозом печени триамтерен может повысить вероятность развития мегалобластного типа кроветворения, т.к. он является антагонистом фолиевой кислоты. В редких случаях триамтерен может снижать толерантность к глюкозе, вызывать фотосенсибилизацию и мочекаменную болезнь. Наиболее частыми побочными эффектами амилорида и триамтерена являются тошнота, рвота, головная боль. Оба ЛС в редких случаях могут быть причиной дискразий крови.

Антагонисты альдостероновых рецепторов

Фармакодинамика

К этой группе ЛС относятся спиронолактон и его активный метаболит капренон. Оба вещества имеют стероидную структуру, конкурентно по отношению к альдостерону связываются с рецепторами альдостерона, блокируя, таким образом, биологические эффекты последнего. Действие самого альдостерона развивается в ядре клетки и заключается в регуляции синтеза специфических белков.

Аналогично блокаторам натриевых каналов спиронолактон повышает экскрецию натрия и хлора и снижает экскрецию калия, водорода, кальция и магния. Выраженность клинического эффекта спиронолактона зависит от уровня эндогенного альдостерона. При нормальном уровне альдостерона в крови препарат не эффективен. Мочегонное действие проявляется через 3-5 дней после начала приема и сохраняется в течение 2-3 дней после окончания приема.

Помимо почечных канальцев и надпочечников, альдостероновые рецепторы обнаружены в головном мозге, сердце и стенке артерий. Полагают, что повышенные концентрации альдостерона в плазме крови являются одной из причин развития диффузного интерстициального фиброза миокарда и его гипертрофии, а также утолщения средней оболочки артерий и периваскулярного фиброза, у больных с ХСН. Вследствие развития гипокалиемии и гипомагниемии при увеличении содержания альдостерона может возникать электрическая нестабильность миокарда. Кроме того, он может индуцировать процесс апоптоза кардиомиоцитов. Прямой его эффект может приводить к генерализованной вазоконстрикции. Альдостерон может проявлять острый аритмогенный эффект, совместно с ангиотензином II – стимулировать миокардиальный фиброз, способствовать возникновению злокачественных желудочковых аритмий (рис.1). Увеличение альдостерона плазмы снижает чувствительность барорефлекса. Уже при АГ могут проявляться неблагоприятные эффекты альдостерона (рис. 2)

Рис. 1. Роль альдостерона в прогрессировании заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Рис. 2. Альдостероновая гипотеза развития миокардиального фиброза при АГ.

Назначение альдоктона позволяет прервать этот патологический каскад на начальном этапе, предупредить развитие процессов ремоделирования сердца. Поэтому рекомендуется применение небольших доз альдоктона (25-50 мг) в комплексной терапии АГ.

Как самостоятельный диуретик, спиронолактон может быть полезен с клинически значимой гиперурикемией, гипокалиемией и при снижении толерантности к глюкозе. Спиронолактон особенно показан для лечения первичного и других форм вторичного гиперальдостеронизма (цирроз печени, нефротический синдром).

Основные побочные эффекты спиронолактона:

§ гиперкалиемия;

§ метаболический ацидоз;

§ синдром диспепсии;

§ головокружение, головная боль;

§ гинекомастия, изменение голоса;

§ импотенция, нарушение менструального цикла.

Взаимодействия

Спиронолактон в сочетании с ингибиторами АПФ, индометацином и другими калийсберегающими диуретиками может привести к гиперкалиемии. НПВС, снижая клубочковую фильтрацию и диурез, ослабляют мочегонное действие спиронолактона.

Бета-адреноблокаторы

Блокаторы b-адренергических рецепторов, или b-адреноблокаторы (БАБ) – группа ЛС, основным свойством которых является способность обратимо блокировать b-адренергические рецепторы.

В многочисленных широкомасштабных, рандомизированных клинических исследованиях (Stop Hypertension, 1991; MRK Working Party, 1992; JPPSH, 1987; MARHY, 1998 и др.) было установлено, что В-АБ занимают ведущее место в лечении больных АГ с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений и достоверно снижают общую летальность как у молодых людей, так и у пациентов старших возрастных групп, а также частоту инсультов и инфарктов миокарда.

Несмотря на то, что в последнее время подвергается сомнению возможность назначения b-адреноблокаторов в первую очередь при АГ, в рекомендациях экспертов Европейского общества по гипертонии и Европейского общества кардиологов от 2007 года указывается: «Назначение b-адреноблокаторов, как доказано, полезно у пациентов с ИБС, хронической недостаточностью кровообращения, инфарктом миокарда, которые являются важнейшими осложнениями АГ. Поэтому b-адреноблокаторы могут считаться одним из возможных классов антигипертензивных препаратов для начальной и поддерживающей терапии. Их не рекомендовано использовать в качестве препаратов первой линии у больных с риском развития сахарного диабета, т.е. у больных АГ и множественными метаболическими факторами риска, включая метаболический синдром и его главные компоненты». Тем более не приветствуется сочетание b-адреноблокаторов с тиазидными диуретиками у этой категории больных. На самом деле комбинация b-адреноблокаторов с тиазидными диуретиками успешно использовалась в ряде крупных контролируемых исследований и ограничивать ее использование у всех больных АГ нет серьезных оснований.

Применение БАБ при АГ, прежде всего, определяется их фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами, степенью их селективности к b-адренорецепторам, периодом полувыведения, биодоступностью, отсутствием отрицательного влияния на метаболический профиль.

Особо важна в лечении АГ стабильность гипотензивного эффекта ЛС в утренние часы при однократном приеме в течение суток. Это имеет большое клиническое значение в профилактике тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, ассоциирующихся с АГ, и снижает риск гипертензивных реакций и тахикардии при случайном пропуске приема ЛС.

БАБ представляют собой весьма неоднородную по фармакологическим свойствам группу лекарственных препаратов.

Общепринятой классификации БАБ не существует. Большинство применяющихся в настоящее время в клинической практике препаратов удобно разделить на четыре группы (табл.5) в зависимости от b₁-селективности и внутренней симпатомиметической активности (ВСА).

Таблица 5